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Per molti anni la fibromialgia è stata utilizzata come etichetta clinica per descrivere pazienti con dolore cronico diffuso, affaticamento e numerosi sintomi multisistemici, in assenza di alterazioni evidenti agli esami tradizionali. Questa definizione, basata prevalentemente su criteri clinici e sintomatologici, ha inevitabilmente raccolto nel tempo quadri molto eterogenei, probabilmente caratterizzati da meccanismi fisiopatologici diversi.
Negli ultimi anni, tuttavia, la diffusione di strumenti diagnostici più specifici per lo studio delle piccole fibre nervose, in particolare la biopsia cutanea con valutazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD), ha iniziato a mettere in discussione alcune interpretazioni consolidate. Numerosi studi hanno infatti dimostrato che una percentuale significativa di pazienti precedentemente diagnosticati con fibromialgia presenta alterazioni compatibili con NPF, documentabili con test oggettivi.
Queste evidenze hanno aperto un importante dibattito nella comunità scientifica. Se da un lato è possibile che fibromialgia e NPF possano coesistere o sovrapporsi in alcuni pazienti, dall’altro appare sempre più chiaro che una parte dei casi classificati come fibromialgia potrebbe in realtà rappresentare forme di NPF non riconosciute, soprattutto quando i pazienti presentano sintomi tipici di coinvolgimento delle piccole fibre, come dolore urente, parestesie, disautonomia o alterazioni sensoriali.
Alla luce di queste osservazioni, negli ultimi quindici anni la ricerca ha progressivamente iniziato a esplorare il ruolo delle piccole fibre nelle sindromi di dolore diffuso.
Di seguito presentiamo una panoramica cronologica degli studi che hanno documentato la presenza di alterazioni delle piccole fibre nei pazienti con diagnosi di fibromialgia, contribuendo a ridefinire il modo in cui questi quadri clinici vengono interpretati e studiati.
2025 – Comparative Analysis of Small Nerve Fiber Density in Fibromyalgia Syndrome and Small Fiber Neuropathy
Analisi comparativa della densità delle piccole fibre nervose nella sindrome fibromialgica e nella neuropatia delle piccole fibre
Studio retrospettivo che confronta la densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) in 62 pazienti con diagnosi di fibromialgia e riduzione delle piccole fibre e 134 pazienti con neuropatia delle piccole fibre (SFN). L’analisi mostra che la perdita di fibre cutanee risulta mediamente più marcata nel gruppo con SFN, mentre nei pazienti con diagnosi di fibromialgia la riduzione della IENFD appare in media meno severa. Gli autori interpretano questi dati come indicativi di una differenza quantitativa nel grado di perdita assonale tra i gruppi. Tuttavia, la variabilità metodologica della biopsia cutanea e la possibile distribuzione focale o non lunghezza-dipendente della neuropatia delle piccole fibre suggeriscono cautela nell’utilizzare il solo grado di riduzione della IENFD come criterio distintivo tra diverse condizioni cliniche.
2024 – Autonomic Small-Fiber Pathology in Patients With Fibromyalgia
Patologia delle piccole fibre autonomiche nei pazienti con fibromialgia
Studio clinico che ha analizzato 138 partecipanti (58 con diagnosi di fibromialgia, 48 controlli sani e 32 con neuropatia delle piccole fibre). Oltre alla densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD), lo studio ha valutato anche le fibre autonomiche dermiche, ampliando l’analisi al compartimento autonomico delle piccole fibre. Nei pazienti con diagnosi di fibromialgia è stata osservata una riduzione delle piccole fibre che coinvolge anche le fibre autonomiche cutanee, indicando la presenza di un coinvolgimento neuropatico periferico delle piccole fibre autonomiche in una parte dei soggetti studiati. Il grado di perdita delle fibre non ha tuttavia mostrato una correlazione chiara con l’intensità dei sintomi autonomici riferiti dai pazienti, suggerendo una possibile dissociazione tra il danno istologico e la manifestazione clinica.
2024 – Pain and small fiber pathology in men with fibromyalgia syndrome
Dolore e alterazioni delle piccole fibre negli uomini con sindrome fibromialgica
Studio clinico condotto su 42 uomini con diagnosi di fibromialgia, una popolazione raramente analizzata nella letteratura su questa condizione, che ha valutato la densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) mediante biopsia cutanea. Una riduzione della IENFD è stata osservata in almeno un sito bioptico in 35 pazienti su 42 (83%), indicando la presenza di alterazioni delle piccole fibre in una quota significativa dei soggetti studiati. Inoltre, la diminuzione dell’innervazione cutanea risultava associata a valori più elevati del Widespread Pain Index, suggerendo una possibile relazione tra il grado di perdita delle piccole fibre e l’intensità della sintomatologia dolorosa diffusa.
2024 – YAP Ultralate Laser-Evoked Responses in Fibromyalgia: A Pilot Study in Patients with Small Fiber Pathology
Risposte evocate laser ultratardive (YAP) nella fibromialgia: studio pilota in pazienti con alterazioni delle piccole fibre
Studio pilota che ha valutato le risposte laser-evocate ultratardive (YAP), un test neurofisiologico funzionale delle piccole fibre, in pazienti con diagnosi di fibromialgia. I partecipanti sono stati confrontati in base alla densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) documentata alla biopsia cutanea, distinguendo tra soggetti con biopsia nella norma e soggetti con riduzione delle piccole fibre. Lo studio suggerisce una possibile relazione tra alterazioni istologiche delle piccole fibre e modificazioni delle risposte neurofisiologiche evocate, indicando che il coinvolgimento delle piccole fibre può riflettersi non solo sul piano morfologico ma anche funzionale. Trattandosi di uno studio pilota con campione limitato, i risultati richiedono ulteriori conferme in coorti più ampie.
2025 – Small Fibre Pathology in Fibromyalgia: A Review
Patologia delle piccole fibre nella fibromialgia: revisione della letteratura
Review narrativa recente che sintetizza le principali evidenze disponibili sul coinvolgimento delle piccole fibre nei pazienti con diagnosi di fibromialgia. La revisione riassume studi che utilizzano biopsia cutanea con quantificazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) e microscopia confocale corneale, evidenziando come una quota significativa di pazienti presenti alterazioni compatibili con una NPF. Nel complesso, la letteratura analizzata suggerisce che una percentuale rilevante dei soggetti con fibromialgia mostra segni morfologici di coinvolgimento delle piccole fibre, anche se la prevalenza varia tra gli studi in funzione dei criteri diagnostici, delle metodiche utilizzate e delle caratteristiche delle popolazioni esaminate. La review è utile come sintesi dello stato dell’arte e come collegamento tra i diversi studi clinici pubblicati negli ultimi anni.
2024/2025 – Small Fiber Pathology in Fibromyalgia Syndrome
Patologia delle piccole fibre nella sindrome fibromialgica: revisione della letteratura
Review di Sommer e Uçeyler che analizza le evidenze disponibili sul coinvolgimento delle piccole fibre nei pazienti con diagnosi di fibromialgia. Gli studi riassunti mostrano che circa il 50% delle donne con fibromialgia presenta una riduzione dell’innervazione cutanea, documentata tramite biopsia cutanea con valutazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) e, in alcuni lavori, tramite microscopia confocale corneale. Questi risultati indicano la presenza di alterazioni strutturali delle piccole fibre in una quota rilevante di pazienti. Gli autori sottolineano tuttavia che la presenza di patologia delle piccole fibre non equivale automaticamente a una diagnosi formale di NPF, in quanto la definizione clinica di NPF richiede l’integrazione del reperto istologico con il quadro clinico e altri test diagnostici. Resta comunque il fatto che la riduzione delle piccole fibre rappresenta un dato neuropatologico oggettivo, che suggerisce un coinvolgimento periferico delle piccole fibre in una parte sostanziale dei pazienti studiati.
2025 – Small nerve fibre pathology in non-neuropathic chronic pain conditions: a systematic review and meta-analysis
Patologia delle piccole fibre nervose nelle condizioni di dolore cronico non neuropatico: revisione sistematica e meta-analisi
Revisione sistematica con meta-analisi che esamina la presenza di alterazioni delle piccole fibre in diverse condizioni di dolore cronico non neuropatico. L’analisi include 52 studi complessivi, di cui 28 dedicati alla fibromialgia. I risultati aggregati mostrano una riduzione significativa della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) sia al polpaccio distale sia alla coscia prossimale rispetto ai controlli sani. Pur non essendo focalizzata esclusivamente sulla fibromialgia, la meta-analisi fornisce un supporto metodologico solido all’osservazione che una quota rilevante di pazienti con dolore cronico diffuso presenta alterazioni strutturali delle piccole fibre, suggerendo un possibile coinvolgimento neuropatico periferico in parte dei casi studiati.
2025/2026 – Evaluating skin biopsy findings in fibromyalgia: a systematic review
Valutazione dei risultati della biopsia cutanea nella fibromialgia: revisione sistematica
Revisione sistematica recente che analizza gli studi che hanno utilizzato biopsia cutanea con valutazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) nei pazienti con diagnosi di fibromialgia. La review conclude che la biopsia cutanea può rappresentare uno strumento utile nei pazienti con sospetta patologia delle piccole fibre, riportando nei lavori inclusi una prevalenza di riduzione della IENFD molto variabile, compresa approssimativamente tra il 30% e oltre l’85% dei pazienti studiati. L’ampia variabilità tra gli studi viene attribuita principalmente a differenze nei criteri diagnostici, nelle popolazioni analizzate e nelle metodiche utilizzate per l’analisi della biopsia cutanea, rendendo la review particolarmente utile per discutere i limiti metodologici e l’eterogeneità dei risultati nella letteratura su NPF nei pazienti con fibromialgia.
2023 – Outcome of small fibre pathology in fibromyalgia: a real-life longitudinal observational study
Evoluzione della patologia delle piccole fibre nella fibromialgia: studio osservazionale longitudinale nella pratica clinica reale
Studio osservazionale longitudinale che ha seguito 62 pazienti con diagnosi di fibromialgia per circa 18 mesi, con rivalutazione clinica e ripetizione della biopsia cutanea con quantificazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD). Nel periodo di follow-up la IENFD è rimasta sostanzialmente stabile, suggerendo che le alterazioni delle piccole fibre osservate nei pazienti studiati non rappresentano necessariamente un reperto transitorio. Inoltre, una riduzione più marcata della IENFD nelle sedi prossimali e distali risultava associata a maggiore disabilità clinica nel tempo. I risultati supportano l’ipotesi che la patologia delle piccole fibre osservata in una parte dei pazienti con fibromialgia possa avere rilevanza clinica e prognostica, piuttosto che rappresentare un semplice reperto occasionale.
2023- Articolo- NPF e Fibromialgia: I Punti Essenziali – Del Dottor Marco Macucci per AINPF
“La NPF esiste come entità anatomopatologica e clinica, quindi come malattia. La Fibromialgia è una sindrome (costellazione di segni e sintomi) senza nessuna specificità dimostrata sul piano anatomopatologico. La Fibromialgia può comparire come sindrome nei pazienti con NPF.La NPF può avere molte cause, alcune delle quali curabili.Non ha nessun senso insistere sulla “non esistenza” della NPF, che in quanto neuropatia periferica può di per sé essere responsabile di molti segni e sintomi della sindrome fibromialgica.In un paziente con sindrome fibromialgica è corretto sospettare una NPF, in quanto questa può essere conseguenza di malattie curabili, la cui diagnosi consente comunque al paziente di impostare un corretto percorso terapeutico e di ulteriori accertamenti. Concludo dicendo che le affermazioni in merito al problema dovrebbero sempre essere corredate da articoli scientifici seri, su riviste di livello riconosciuto, e non basate su opinioni personali anche se espresse da medici.”
2023 – Fibromialgia e sindrome da affaticamento cronico (ME/CFS) sono NPF?
Articolo divulgativo che riassume e traduce contenuti della letteratura scientifica, in particolare i lavori di Anne Louise Oaklander, sul possibile ruolo della neuropatia delle piccole fibre (NPF) in condizioni frequentemente diagnosticate come fibromialgia o ME/CFS. L’articolo evidenzia come il danno delle piccole fibre, che innervano diffusamente pelle, organi e sistema autonomico, possa teoricamente contribuire a molti sintomi osservati in queste sindromi, tra cui dolore diffuso, disfunzioni gastrointestinali, affaticamento e disturbi autonomici. Viene inoltre richiamata una meta-analisi citata da Oaklander secondo cui circa il 49% dei pazienti etichettati come fibromialgici presenta segni compatibili con NPF, suggerendo che una parte di questi casi possa rappresentare neuropatie delle piccole fibre non riconosciute.
2022 – Implications of nerve fiber density on the diagnosis and treatment of juvenile fibromyalgia
Implicazioni della densità delle fibre nervose nella diagnosi e nel trattamento della fibromialgia giovanile
Review narrativa che analizza il possibile ruolo della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) nella valutazione clinica della fibromialgia giovanile (JFM), una condizione caratterizzata da dolore muscoloscheletrico diffuso che colpisce bambini e adolescenti. La JFM rimane una diagnosi complessa, basata prevalentemente su criteri clinici e con una patogenesi ancora poco definita. La revisione discute il rapporto tra JFM e neuropatia delle piccole fibre (NPF), sottolineando che diversi studi hanno osservato una riduzione della IENFD in una quota significativa di pazienti, talvolta fino a circa la metà dei casi studiati. Questa riduzione dell’innervazione cutanea è stata descritta come patologia delle piccole fibre, con un pattern che può sovrapporsi a quello osservato nella NPF. Gli autori evidenziano tuttavia che il significato clinico di tali risultati rimane oggetto di discussione e che, secondo l’interpretazione prevalente nella letteratura, fibromialgia e NPF sono considerate condizioni distinte. La review conclude che la valutazione della IENFD tramite biopsia cutanea può essere utile nei pazienti con fibromialgia giovanile quando vi sia sospetto clinico di NPF, per migliorare l’inquadramento diagnostico.
2022 – The puzzle of fibromyalgia between central sensitization syndrome and small fiber neuropathy: a narrative review on neurophysiological and morphological evidence
Il puzzle della fibromialgia tra sindrome da sensibilizzazione centrale e neuropatia delle piccole fibre: revisione narrativa delle evidenze neurofisiologiche e morfologiche
Review narrativa che analizza le evidenze neurofisiologiche e morfologiche riguardanti il ruolo del sistema nervoso centrale e periferico nella fibromialgia. Gli autori discutono la tradizionale interpretazione della fibromialgia come sindrome di sensibilizzazione centrale, ma evidenziano anche numerosi dati che indicano un coinvolgimento periferico delle piccole fibre, documentato soprattutto tramite biopsia cutanea. Diversi studi citati nella revisione riportano infatti la presenza di NPF in una quota significativa di pazienti sottoposti a biopsia, suggerendo che le alterazioni delle piccole fibre possano contribuire alla fisiopatologia del dolore diffuso. La review propone quindi un modello in cui meccanismi centrali e periferici possono coesistere, con possibili interazioni tra disfunzione delle piccole fibre e amplificazione centrale del dolore. Resta tuttavia aperta la questione se la NPF rappresenti un evento iniziale che contribuisce allo sviluppo dei sintomi oppure una conseguenza secondaria di alterazioni centrali della modulazione del dolore.
2021 – Correlation Between Corneal Nerve Density and Symptoms of Small Fiber Neuropathy in Patients With Fibromyalgia: The Confounding Role of Severe Anxiety or Depression
Correlazione tra densità del nervo corneale e sintomi di neuropatia delle piccole fibre nei pazienti con fibromialgia: il ruolo confondente di grave ansia o depressione
Studio che ha valutato la densità delle fibre nervose corneali mediante microscopia confocale corneale, confrontandola con i sintomi compatibili con NPF e disautonomia in donne con diagnosi di fibromialgia. I risultati mostrano che una riduzione dell’innervazione corneale è associata alla presenza di sintomi neuropatici e disautonomici, suggerendo una possibile correlazione clinico-patologica tra alterazioni delle piccole fibre e il quadro sintomatologico osservato. Tuttavia, l’associazione risultava meno evidente nei pazienti con ansia o depressione di grado severo, indicando che questi fattori possono agire come variabili confondenti nella valutazione dei sintomi. Lo studio suggerisce quindi che, in assenza di gravi comorbidità psichiatriche, la denervazione corneale possa rappresentare un indicatore strutturale del coinvolgimento delle piccole fibre nei pazienti con fibromialgia.
2021 –The challenge of differentiating fibromyalgia from small-fiber neuropathy in clinical practice
La sfida di differenziare la fibromialgia dalla neuropatia delle piccole fibre nella pratica clinica
Articolo di sintesi che discute le difficoltà diagnostiche nel distinguere fibromialgia e neuropatia delle piccole fibre (NPF) nella pratica clinica. Diversi studi citati mostrano che i sintomi delle due condizioni possono sovrapporsi in modo significativo, ma che alcuni elementi clinici risultano più frequentemente associati alla NPF confermata. Nel più ampio studio disponibile, che ha analizzato 170 donne con diagnosi di fibromialgia sottoposte a biopsia cutanea con valutazione della IENFD, le pazienti con NPF documentata presentavano maggiore intensità del dolore, maggiore disabilità correlata al dolore, più parestesie e un carico di malattia più elevato rispetto alle pazienti con fibromialgia e IENFD normale. Anche i sintomi autonomici risultavano più pronunciati nel gruppo con NPF.
Altri studi hanno individuato diversi segni clinici suggestivi di coinvolgimento delle piccole fibre, tra cui: secchezza oculare o orale, allodinia, alterazioni del pattern di sudorazione, cambiamenti del colore della pelle, ridotta crescita di peli o unghie agli arti inferiori, ipoestesia termica e allodinia termica. In un sondaggio online condotto su 854 pazienti, circa il 46% dei partecipanti riportava almeno tre di questi segni suggestivi di NPF.
Poiché i criteri diagnostici più recenti per la fibromialgia sono basati esclusivamente su parametri clinici e non includono esame obiettivo neurologico o test diagnostici, la distinzione tra fibromialgia e NPF può risultare difficile. Per questo motivo, nei pazienti con sospetto coinvolgimento delle piccole fibre possono essere utilizzati test diagnostici aggiuntivi, tra cui biopsia cutanea, potenziali evocati laser, QST e microscopia confocale corneale. Una corretta identificazione della NPF può avere implicazioni rilevanti per l’inquadramento diagnostico e per la scelta delle strategie terapeutiche.
2021 – Passive transfer of fibromyalgia symptoms from patients to mice
Trasferimento passivo dei sintomi fibromialgici dai pazienti ai topi
Studio sperimentale pubblicato sul Journal of Clinical Investigation che ha valutato la possibilità di un meccanismo autoimmune nella fibromialgia tramite un modello di trasferimento passivo. I ricercatori hanno isolato IgG dal siero di pazienti con fibromialgia e le hanno somministrate a topi. Gli animali trattati con IgG dei pazienti hanno sviluppato ipersensibilità dolorosa meccanica e al freddo, riduzione della forza e minore attività motoria, mentre il trasferimento di IgG da controlli sani o di siero privato di IgG non produceva effetti simili. Inoltre, nei topi esposti alle IgG dei pazienti è stata osservata una riduzione dell’innervazione epidermica, cioè una perdita di fibre cutanee.
Questi risultati suggeriscono che anticorpi circolanti nei pazienti possono indurre ipersensibilità dolorosa attraverso la sensibilizzazione delle fibre nocicettive periferiche, indicando una possibile componente autoimmune nella patogenesi dei sintomi.
Lo studio ha avuto ampia risonanza perché mostra che alcune caratteristiche cliniche della fibromialgia possono essere trasferite sperimentalmente tramite IgG, e che questo processo è associato anche a perdita di innervazione cutanea, un reperto compatibile con alterazioni delle piccole fibre.
2021 –Neuropathic pain and symptoms of potential small-fiber neuropathy in fibromyalgic patients: A national on-line survey
Dolore neuropatico e sintomi suggestivi di neuropatia delle piccole fibre nei pazienti fibromialgici: sondaggio nazionale online
Studio osservazionale che ha analizzato la prevalenza di sintomi neuropatici compatibili con neuropatia delle piccole fibre (NPF) in una coorte di pazienti con diagnosi di fibromialgia. I risultati indicano che sintomi tipici del dolore neuropatico risultano molto frequenti nei pazienti studiati, suggerendo un possibile coinvolgimento delle piccole fibre in una parte significativa dei casi. Gli autori evidenziano inoltre che, nella pratica clinica, i test diagnostici specifici per confermare il coinvolgimento delle piccole fibre (come biopsia cutanea o test neurofisiologici) sono stati riportati raramente nei pazienti con fibromialgia, il che può contribuire a una sottovalutazione della NPF. Lo studio sottolinea quindi l’importanza di riconoscere i sintomi neuropatici nei pazienti fibromialgici, poiché la loro identificazione può aiutare a orientare meglio l’inquadramento diagnostico e le strategie terapeutiche.
2020 – Peripheral and central nervous system correlates in fibromyalgia
Correlazioni tra sistema nervoso periferico e centrale nella fibromialgia
Articolo di sintesi basato su studi che hanno analizzato il possibile coinvolgimento del sistema nervoso periferico e centrale nei pazienti con diagnosi di fibromialgia. In particolare, i dati riportati evidenziano una riduzione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) documentata tramite biopsia cutanea, con riduzione osservata nell’85% dei pazienti a livello della coscia prossimale e nel 12,3% alla gamba distale. Questo pattern suggerisce una possibile distribuzione non lunghezza-dipendente del coinvolgimento delle piccole fibre, caratteristica talvolta osservata nelle NPF non classiche. I risultati indicano quindi la presenza di alterazioni periferiche delle piccole fibre in una parte dei pazienti con fibromialgia, in un contesto in cui meccanismi centrali e periferici possono coesistere nella fisiopatologia del dolore diffuso.
2019 – Scientific Advances in and Clinical Approaches to Small-Fiber Polyneuropathy: A Review
Progressi scientifici e approcci clinici alla NPF: una revisione
Review che sintetizza i principali progressi scientifici e clinici nello studio della neuropatia delle piccole fibre (NPF). Gli autori sottolineano che la NPF è probabilmente sottodiagnosticata, poiché i suoi sintomi possono essere poco riconosciuti o attribuiti ad altre condizioni cliniche, tra cui la sindrome fibromialgica. Le manifestazioni cliniche possono variare da quadri prevalentemente somatici a forme principalmente autonome, anche se nella maggior parte dei pazienti si osserva una combinazione di entrambe. La biopsia cutanea con valutazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) viene indicata come il metodo più consolidato per la conferma oggettiva della diagnosi. Gli autori evidenziano inoltre che, poiché le piccole fibre possiedono una certa capacità di rigenerazione assonale, una diagnosi precoce e un trattamento appropriato possono favorire miglioramenti funzionali e una migliore qualità della vita, soprattutto nei pazienti giovani o con malattia di recente insorgenza.
2019 – Reduction of skin innervation is associated with a severe fibromyalgia phenotype
La riduzione dell’innervazione cutanea è associata a una forma più grave di fibromialgia
Studio che analizza la relazione tra riduzione dell’innervazione cutanea e gravità clinica nei pazienti con fibromialgia. Diversi lavori precedenti avevano già mostrato che alterazioni delle piccole fibre sono presenti nel 30–70% dei pazienti, suggerendo un possibile coinvolgimento periferico nei sintomi della malattia. In questo studio gli autori osservano una diffusa disfunzione e danno delle piccole fibre, evidenziando che i pazienti con denervazione cutanea più estesa presentano un fenotipo clinico più grave.
I risultati indicano inoltre che la riduzione dell’innervazione cutanea può essere associata anche a riduzione dell’innervazione corneale, suggerendo una neurodegenerazione diffusa delle piccole fibre. Gli autori sottolineano che queste alterazioni non sono solo morfologiche ma possono avere un impatto funzionale sui sintomi, rafforzando il ruolo del sistema nervoso periferico nel dolore dei pazienti con fibromialgia.
Viene inoltre ipotizzato che nei pazienti con IENFD nella norma possano comunque essere presenti alterazioni funzionali delle piccole fibre, come una ipereccitabilità neuronale, che potrebbe precedere la degenerazione strutturale osservata nei casi più avanzati.
2018 – Fibromyalgia and small fiber neuropathy: the plot thickens!
Fibromialgia e neuropatia delle piccole fibre: la trama si infittisce!
Articolo di sintesi che discute le evidenze emergenti sul rapporto tra fibromialgia e NPF. Negli ultimi anni diversi studi hanno identificato alterazioni delle piccole fibre in un ampio sottogruppo di pazienti con fibromialgia, rafforzando l’ipotesi che i sintomi possano essere associati a disautonomia e coinvolgimento neuropatico periferico. Queste osservazioni hanno contribuito a modificare l’interpretazione tradizionale della fibromialgia, suggerendo che meccanismi neurologici periferici possano avere un ruolo rilevante nel dolore diffuso e nei sintomi autonomici riportati dai pazienti.
L’articolo evidenzia inoltre il crescente interesse per strumenti diagnostici oggettivi, come biopsia cutanea con valutazione della IENFD e microscopia confocale corneale, che potrebbero aiutare a identificare alterazioni delle piccole fibre in una parte dei pazienti. In questo contesto, approcci terapeutici mirati anche alla regolazione del sistema nervoso autonomo vengono considerati potenzialmente rilevanti nella gestione clinica dei sintomi.
2018 – Fibromyalgia syndrome and small fiber, early or mild sensory polyneuropathy
Sindrome fibromialgica e NPF sensoriale precoce o lieve
Studio che analizza la possibilità che un sottogruppo di pazienti con fibromialgia presenti una NPF sensoriale precoce o di grado lieve. I risultati indicano che i pazienti con fibromialgia associata a NPF possono essere identificati tramite test neurofisiologici sensoriali (come NCS del nervo surale o plantare mediale) e/o biopsia cutanea con valutazione della IENFD. Al contrario, le sole caratteristiche cliniche del dolore e la sua intensità non risultano sufficienti per distinguere i pazienti con NPF da quelli senza NPF. Questo suggerisce che l’identificazione di un coinvolgimento delle piccole fibre nei pazienti con fibromialgia richiede valutazioni diagnostiche specifiche, poiché il quadro clinico da solo può non permettere una distinzione affidabile tra i diversi sottogruppi di pazienti.
2017-Specific symptoms may discriminate between fibromyalgia patients with vs without objective test evidence of small-fiber polyneuropathy
I sintomi specifici possono distinguere i pazienti fibromialgici con e senza NPF
Studio che analizza le differenze cliniche tra pazienti con fibromialgia con e senza evidenza oggettiva di NPF. Diversi lavori citati indicano che circa il 40% dei pazienti con fibromialgia soddisfa i criteri diagnostici per NPF, con conferma tramite test patologici o fisiologici. Nonostante una forte sovrapposizione dei sintomi tra i due gruppi, alcuni elementi clinici risultano più frequentemente associati alla presenza di NPF, in particolare parestesie e sintomi di disautonomia.
Gli autori sottolineano l’importanza di sviluppare strumenti di screening clinico per identificare i pazienti con possibile NPF tra quelli diagnosticati con fibromialgia. Questo è rilevante perché, a differenza della fibromialgia definita solo su base clinica, le cause mediche della NPF possono talvolta essere individuate e trattate, rendendo l’identificazione corretta della condizione clinicamente significativa.
2016- What is the meaning of “small-fiber polyneuropathy” in fibromyalgia? An alternate answer
Qual è il significato di “polineuropatia delle piccole fibre” nella fibromialgia? Una risposta alternativa
Commento scientifico che discute il significato clinico delle evidenze emergenti di NPF in pazienti con fibromialgia, alla luce di diversi studi precedenti, tra cui quelli di Doppler e collaboratori. Gli autori sottolineano che numerosi lavori hanno ormai documentato prove oggettive di NPF in circa la metà dei pazienti con fibromialgia, aprendo il dibattito sul significato fisiopatologico di questa associazione.
Viene inoltre discusso il possibile ruolo della danno assonale delle piccole fibre nella regolazione vascolare, con conseguente disfunzione microvascolare neurogena. Questo meccanismo potrebbe contribuire a spiegare fenomeni osservati sia nella fibromialgia sia nella NPF, come ipoperfusione muscolare, dolore profondo e intolleranza all’esercizio. Gli autori evidenziano inoltre che la disregolazione autonomica associata alla NPF, inclusi quadri come POTS, potrebbe ridurre il flusso ematico cerebrale e contribuire a sintomi cognitivi frequentemente riportati nei pazienti, come la cosiddetta “brain fog”. Queste osservazioni suggeriscono un possibile collegamento biologico tra alterazioni delle piccole fibre e alcune manifestazioni sistemiche osservate nei pazienti con fibromialgia.
2015 – Routine use of punch biopsy to diagnose small fiber neuropathy in fibromyalgia patients
Uso di routine della biopsia di cute per diagnosticare NPF nei pazienti con fibromialgia
Articolo che discute il ruolo della biopsia cutanea con valutazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) nella valutazione dei pazienti con diagnosi di fibromialgia. Poiché la fibromialgia è una sindrome clinica priva di un marker patologico specifico, viene spesso considerata una condizione eterogenea caratterizzata da sintomi simili ma potenzialmente derivanti da meccanismi diversi. Studi recenti citati nell’articolo indicano che circa il 50% dei pazienti con diagnosi di fibromialgia presenta una riduzione della IENFD, compatibile con NPF.
La biopsia cutanea viene descritta come uno strumento diagnostico sensibile e specifico per identificare la perdita di piccole fibre, consentendo una diagnosi oggettiva di NPF. Gli autori sottolineano che, a differenza della fibromialgia definita esclusivamente su base clinica, la NPF può talvolta avere un’eziologia identificabile e trattabile. Per questo motivo, l’identificazione della NPF nei pazienti inizialmente diagnosticati con fibromialgia può migliorare l’inquadramento diagnostico, ampliare le opzioni terapeutiche e facilitare lo sviluppo di strategie di trattamento più mirate. L’articolo evidenzia inoltre che la biopsia cutanea è oggi una procedura consolidata nella pratica neurologica, eseguibile in ambulatorio e riconosciuta da diverse linee guida internazionali come test diagnostico per la NPF.
2015 – The Role and Importance of Small Fiber Neuropathy in Fibromyalgia Pain
Il ruolo e l’importanza della NPF nel dolore fibromialgico
Articolo di revisione che analizza le implicazioni della presenza di NPF nei pazienti con fibromialgia. Gli autori sottolineano che il riscontro di alterazioni delle piccole fibre documentate in più studi e in diversi centri di ricerca rappresenta una delle prime evidenze riproducibili di lesione periferica del tessuto nervoso in pazienti con questa sindrome. Questa osservazione ha stimolato un crescente interesse nel valutare il possibile contributo delle piccole fibre alla fisiopatologia del dolore diffuso associato alla fibromialgia.
L’articolo propone di interpretare queste evidenze nel contesto di una possibile componente neuropatica periferica in un sottogruppo di pazienti, suggerendo che lo studio delle alterazioni delle piccole fibre possa contribuire a comprendere meglio i meccanismi del dolore e orientare lo sviluppo di strategie terapeutiche più mirate. Gli autori evidenziano inoltre la necessità di ulteriori ricerche focalizzate sul ruolo delle patologie neuropatiche nei pazienti con fibromialgia, al fine di chiarire il significato clinico delle alterazioni delle piccole fibre osservate.
2014 – Small-fiber polyneuropathy (SFPN), a common underlying diagnosis in syndromes involving unexplained chronic pain and multi-system symptoms
NPF: una diagnosi di base comune nelle sindromi con dolore cronico inspiegabile e sintomi multisistemici
Articolo che discute il possibile ruolo della NPF come causa sottostante in alcune sindromi caratterizzate da dolore cronico diffuso e sintomi multisistemici, tra cui la fibromialgia. Gli autori evidenziano che una parte dei pazienti con dolore diffuso inspiegabile può presentare NPF documentabile tramite test diagnostici oggettivi, suggerendo che in alcuni casi i sintomi attribuiti a sindromi funzionali possano essere associati a una patologia periferica delle piccole fibre.
Viene inoltre sottolineato che la NPF può manifestarsi anche in soggetti giovani, inclusi bambini e giovani adulti, e non esclusivamente nelle fasce di età più avanzate. Diverse linee di evidenza indicano che le forme di NPF a esordio precoce possono avere cause identificabili e potenzialmente trattabili, rendendo importante considerare questa possibilità diagnostica nei pazienti con dolore cronico e sintomi sistemici non spiegati.
2014 – Evidence of Abnormal Epidermal Nerve Fiber Density in Fibromyalgia: Clinical and Immunologic Implications
Evidenza di densità anomala delle fibre nervose epidermiche nella fibromialgia: implicazioni cliniche e immunologiche
Studio che ha valutato la densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) in pazienti con fibromialgia confrontandola con soggetti di controllo. I risultati mostrano una riduzione significativa della densità delle fibre nervose sia al polpaccio distale sia alla coscia prossimale nei pazienti con fibromialgia.
Questi dati suggeriscono che alterazioni delle piccole fibre compatibili con NPF possano contribuire ai sintomi dolorosi osservati in un sottogruppo di pazienti. Gli autori ipotizzano inoltre che, almeno in parte, il dolore possa essere associato a meccanismi periferici potenzialmente immuno-mediati, e che la valutazione della densità delle fibre cutanee possa rappresentare uno strumento clinico utile per identificare alterazioni neuropatiche nei pazienti con diagnosi di fibromialgia.
Un ulteriore elemento emerso dallo studio riguarda la descrizione qualitativa del dolore: circa il 76% dei pazienti con fibromialgia utilizzava termini tipici del dolore neuropatico (come bruciore, sensazione di spilli e aghi o dolore lancinante), rispetto a circa il 20% dei pazienti con artrite reumatoide senza fibromialgia, suggerendo una possibile componente neuropatica del dolore in una parte dei pazienti.
2014 – Reduction of intraepidermal nerve fiber density in fibromyalgia
Riduzione della densità delle fibre nervose intraepidermiche nella fibromialgia
Studio che ha analizzato la densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) in pazienti con fibromialgia rispetto ai controlli. I risultati hanno evidenziato una riduzione significativa della densità delle piccole fibre cutanee nei pazienti con fibromialgia, suggerendo la presenza di alterazioni periferiche del sistema nervoso in un sottogruppo di pazienti.
Gli autori sottolineano che questi risultati supportano l’ipotesi che in alcuni casi il dolore diffuso attribuito alla fibromialgia possa essere associato a NPF, e che la biopsia cutanea rappresenti uno strumento utile per identificare queste alterazioni e migliorare l’inquadramento diagnostico dei pazienti con dolore cronico.
2014 – Small nerve fiber involvement in patients referred for fibromyalgia
Coinvolgimento delle piccole fibre nervose nei pazienti indirizzati per fibromialgia
Studio che ha analizzato la presenza di alterazioni delle piccole fibre in pazienti inviati alla valutazione clinica con diagnosi o sospetto di fibromialgia. I risultati indicano che un sottogruppo di questi pazienti presenta alterazioni compatibili con NPF, che possono contribuire sia ai sintomi sensoriali (come bruciore, parestesie o dolore neuropatico) sia ai sintomi autonomici frequentemente riportati.
Gli autori sottolineano quindi che, nei pazienti con fibromialgia e sintomi suggestivi di coinvolgimento delle piccole fibre, la biopsia cutanea con valutazione della IENFD dovrebbe essere presa in considerazione come parte del percorso diagnostico, al fine di identificare eventuali casi di NPF sottostante.
2013 – Objective evidence that small-fiber polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia
Evidenza oggettiva che la polineuropatia delle piccole fibre sia alla base di alcune malattie attualmente classificate come fibromialgia
Studio che ha valutato la presenza di NPF in pazienti con diagnosi di fibromialgia attraverso biopsia cutanea e test neurologici clinici. I risultati hanno mostrato che il 41% delle biopsie cutanee nei pazienti con fibromialgia risultava diagnostico per NPF, rispetto a solo il 3% nei soggetti di controllo. Inoltre, i pazienti con fibromialgia presentavano punteggi significativamente più elevati nei test neurologici MNSI (Michigan Neuropathy Screening Instrument) e UENS (Utah Early Neuropathy Scale) rispetto ai controlli.
Anche i test della funzione autonomica (AFT) mostravano alterazioni con frequenza simile tra i gruppi, suggerendo che nei casi identificati la NPF fosse prevalentemente di tipo somatico, pur potendo associarsi a manifestazioni autonomiche. Gli autori concludono che una parte dei pazienti con dolore cronico diagnosticati come fibromialgia potrebbe in realtà presentare una NPF non riconosciuta, evidenziando l’importanza di considerare test diagnostici oggettivi nei pazienti con sintomi compatibili.
2024-Small fiber neuropathy in children, adolescents, and young adults with chronic orthostatic intolerance and postural orthostatic tachycardia syndrome: a retrospective study
Neuropatia delle piccole fibre in bambini, adolescenti e giovani adulti con intolleranza ortostatica cronica e sindrome da tachicardia ortostatica posturale: studio retrospettivo
Studio retrospettivo che ha analizzato giovani pazienti con dolore diffuso cronico ad esordio infantile o adolescenziale, spesso classificato come sindrome dolorosa inspiegabile. Utilizzando biopsia cutanea, test di funzionalità autonomica e, in alcuni casi, biopsia nervosa, gli autori hanno identificato NPF definita nel 59% dei pazienti e NPF probabile nel 17%, tra i 41 soggetti studiati.
I risultati suggeriscono che una parte delle sindromi dolorose diffuse giovanili, tradizionalmente considerate idiopatiche, può essere associata a NPF sottostante, caratterizzata da dolore diffuso e manifestazioni multisistemiche. Lo studio descrive inoltre alcune caratteristiche cliniche e opzioni diagnostiche utili per identificare questi pazienti. In diversi casi la patologia appariva probabilmente immuno-mediata, con risposta documentata a terapie immunomodulatorie, indicando che in alcuni pazienti l’identificazione della NPF può avere implicazioni terapeutiche rilevanti.
2013 – Objective evidence that small-fiber polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled fibromyalgia
Evidenza oggettiva che la polineuropatia delle piccole fibre sia alla base di alcune malattie attualmente classificate come fibromialgia
Studio pionieristico che ha valutato la presenza di NPF in pazienti con diagnosi di fibromialgia attraverso biopsia cutanea e test neurologici standardizzati. I risultati hanno mostrato che il 41% dei pazienti con fibromialgia presentava biopsie diagnostiche per NPF, rispetto a solo il 3% dei soggetti di controllo.
Inoltre i pazienti con fibromialgia mostravano punteggi significativamente più elevati nei test neurologici per neuropatia periferica, suggerendo un coinvolgimento delle piccole fibre. Gli autori concludono che una parte dei pazienti classificati come fibromialgia potrebbe in realtà presentare una NPF non riconosciuta, evidenziando l’importanza di test diagnostici oggettivi nei quadri di dolore cronico diffuso.
2013 – A case of postural orthostatic tachycardia syndrome associated with migraine and fibromyalgia
Un caso di sindrome da tachicardia ortostatica posturale associata a emicrania e fibromialgia
Case report che descrive un paziente con sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS) associata a emicrania e fibromialgia. La POTS è caratterizzata da intolleranza ortostatica con aumento della frequenza cardiaca di almeno 30 battiti al minuto (o ≥120 bpm) in assenza di ipotensione ortostatica.
L’articolo evidenzia che disfunzioni del sistema nervoso autonomo sono state descritte sia nell’emicrania sia nella fibromialgia, suggerendo un possibile meccanismo condiviso legato alla disautonomia. Il paziente descritto nel caso clinico è stato trattato con un approccio multidisciplinare, comprendente terapia farmacologica, educazione terapeutica ed esercizio fisico, con miglioramento dei sintomi.
Il lavoro discute inoltre la letteratura disponibile sull’associazione tra POTS, emicrania e fibromialgia, evidenziando come questi quadri clinici possano coesistere in contesti di disregolazione autonomica, frequentemente osservata anche nei pazienti con NPF.
2008 –Autonomic dysfunction in fibromyalgia syndrome: postural orthostatic tachycardia
Disfunzione autonomica nella sindrome fibromialgica: tachicardia ortostatica posturale (POTS)
Articolo che analizza la presenza di disfunzione del sistema nervoso autonomo (ANS) nei pazienti con fibromialgia. Gli autori evidenziano che le alterazioni autonomiche sono frequenti e diventano spesso più evidenti durante il passaggio dalla posizione supina a quella eretta, con sintomi quali palpitazioni, vertigini e affaticamento, talvolta associati a episodi sincopali.
Il tilt table test viene indicato come uno strumento utile per valutare queste alterazioni autonomiche e viene frequentemente utilizzato nel percorso diagnostico dei pazienti con fibromialgia che presentano sintomi compatibili con disautonomia. Durante questo test, uno dei quadri più frequentemente osservati è la sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS).
Queste osservazioni suggeriscono che, in una parte dei pazienti con fibromialgia, i sintomi sistemici possano essere associati a disregolazione autonomica, una condizione frequentemente riscontrata anche nei pazienti con NPF, in cui il coinvolgimento delle piccole fibre autonomiche può contribuire alle manifestazioni cliniche.
I primi studi pubblicati tra la fine degli anni 2000 e l’inizio degli anni 2010 rappresentano l’inizio di un cambiamento importante nella comprensione dei quadri clinici tradizionalmente classificati come fibromialgia. In precedenza, la fibromialgia era interpretata quasi esclusivamente come un disturbo di sensibilizzazione centrale, privo di alterazioni strutturali documentabili nel sistema nervoso periferico.
A partire dai primi anni 2010, tuttavia, l’introduzione e la diffusione di strumenti diagnostici più specifici per lo studio delle piccole fibre nervose, in particolare la biopsia cutanea con valutazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD), ha permesso di identificare alterazioni periferiche in una quota significativa di pazienti con dolore cronico diffuso. Queste osservazioni hanno progressivamente aperto un nuovo filone di ricerca, suggerendo che una parte dei pazienti precedentemente classificati come affetti da fibromialgia potrebbe in realtà presentare una NPF non riconosciuta, oppure una sovrapposizione tra i due quadri clinici.
Negli anni successivi numerosi studi, revisioni e meta-analisi hanno ulteriormente approfondito questo tema, documentando con crescente frequenza alterazioni delle piccole fibre sensoriali e autonomiche in sottogruppi di pazienti con fibromialgia. Queste evidenze hanno contribuito a spostare progressivamente l’attenzione della ricerca dalla sola interpretazione centrale del dolore verso una visione più complessa e integrata, che include anche il possibile coinvolgimento del sistema nervoso periferico e delle piccole fibre in una parte dei pazienti con dolore cronico diffuso.
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