FONTE ORIGINALE con tabelle: Apparent risks of postural orthostatic tachycardia syndrome diagnoses after COVID-19 vaccination and SARS-Cov-2 Infection https://doi.org/10.1038/s44161-022-00177-8

Rischi apparenti di diagnosi di POTS – Sindrome da tachicardia posturale ortostatica dopo la vaccinazione COVID-19 e l’infezione da SARS-Cov-2

La sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS) è stata precedentemente descritta dopo l’infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave; tuttavia, sono disponibili dati limitati sulla relazione tra POTS e vaccinazione contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19).

Qui mostriamo, in una coorte di 284.592 individui vaccinati con COVID-19, utilizzando un’analisi di simmetria di sequenza, che le probabilità di POTS sono più alte 90 giorni dopo l’esposizione al vaccino rispetto a 90 giorni prima dell’esposizione; mostriamo anche che le probabilità di POTS sono superiori rispetto alle diagnosi di cure primarie convenzionali di riferimento, ma inferiori alle probabilità di una nuova diagnosi di POTS dopo l’infezione da SARS-CoV-2. I nostri risultati identificano una possibile associazione tra vaccinazione COVID-19 e incidenza di POTS. Nonostante la probabile bassa incidenza di POTS dopo la vaccinazione COVID-19, in particolare se confrontata con le probabilità post-infezione da SARS-Cov-2, che erano cinque volte superiori, i nostri risultati suggeriscono che sono necessari ulteriori studi per indagare l’incidenza e l’eziologia del verificarsi di POTS dopo la vaccinazione contro il COVID-19.

La vaccinazione contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) si è dimostrata sicura ed efficace in più studi1–4 . La farmacovigilanza sui vaccini ha rivelato diversi effetti collaterali rari nel contesto della somministrazione a livello di popolazione5,6, inclusi effetti cardiovascolari fuori bersaglio, di cui il più ben caratterizzato è la miocardite7,8. Sono emerse segnalazioni riguardanti casi di sindrome tachicardica ortostatica posturale (POTS) dopo la vaccinazione9. Riconosciuta come una sindrome clinica che si manifesta con intolleranza ortostatica e tachicardia posturale, la POTS viene diagnosticata sulla base di caratteristiche cliniche, come vertigini ortostatiche, palpitazioni e pre-sincope, e un test di 10 minuti o un test del tavolo inclinato che dimostra una frequenza cardiaca elevazione di almeno 30 battiti al minuto dalla posizione supina a quella eretta10-12.

Dato che la POTS può essere associata a neuropatia delle piccole fibre o autonomica, è possibile eseguire un’ulteriore valutazione diagnostica con test di funzionalità autonomica e/o una biopsia cutanea per la valutazione della neuropatia delle piccole fibre. La POTS è ora nota come una delle molte possibili caratteristiche delle sindromi post-acute da COVID-19 che possono svilupparsi dopo l’infezione da SARS-CoV-213-16. Dato che la vaccinazione COVID-19 suscita una risposta immunologica alla proteina spike della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), esiste una plausibilità biologica per una risposta sistemica simile, anche se attenuata, al vaccino rispetto a quella osservata da esposizione virale. Pertanto, in questo studio,abbiamo valutato la relazione tra la vaccinazione COVID-19 e le nuove diagnosi correlate a POTS valutando le probabilità di diagnosi nella linea di base 90 giorni prima della prima esposizione al vaccino rispetto ai successivi 90 giorni dopo l’esposizione al vaccino in un’analisi di sequenza-simmetria17.

Per prima cosa abbiamo confrontato le nuove probabilità di diagnosi correlate alla POTS con quelle per la miocardite e per le diagnosi di cure primarie comuni (CPC) per fornire parametri di riferimento che tengano conto di potenziali fattori di confusione derivanti dai cambiamenti nell’impegno del paziente con il sistema sanitario durante la pandemia, nonché bias di rilevamento dal punto di vista del fornitore . Abbiamo quindi confrontato i rischi di nuove diagnosi di POTS insorte dopo la vaccinazione rispetto alle nuove diagnosi di POTS insorte dopo un’infezione naturale, per fornire un contesto più ampio per l’interpretazione dei risultati.

 

Risultati

Per l’analisi post-vaccinale, abbiamo studiato 284.592 pazienti (età 52±20 anni; 57% femmine; 63% bianchi, 10% asiatici, 8,9% afroamericani e 12% ispanici). I tipi di vaccinazioni ricevute includevano: 62% Pfizer-BioNTech (BNT162b2); 31% Moderna (mRNA-1273); 6,9% Johnson & Johnson/Janssen (Ad26.COV2.S); e <0,1% altri vaccini, tra cui AstraZeneca (ChAdOx1-S), Novavax (NVX-CoV2373) e Sinovac (CoronaVac).

 

Per le nuove diagnosi fatte dopo la vaccinazione, abbiamo scoperto che le cinque condizioni con le più alte probabilità post-vaccinazione di nuove diagnosi erano:

_ miocardite,

_disautonomia,

_POTS,

_sindrome di attivazione dei mastociti e

_infezione del tratto urinario (UTI).

 

Due condizioni associate a POTS avevano probabilità inferiori, con affaticamento che mostrava un rapporto moderato e sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) con il secondo dal rapporto più basso (Fig. 1a e Tabella 1). Complessivamente, le probabilità post-vaccinazione di nuove diagnosi associate a POTS (n =4.526, probabilità =1,33 (1,25-1,41), P<0,001) erano superiori rispetto alle diagnosi CPC (n =33.590, probabilità =1,21 (1,18-1,23) , P<0,001) ma inferiore rispetto alla miocardite (n=25,odds=2,57 (1,02–6,77), P=0,046).

Quando abbiamo ripetuto le analisi intorno al ricevimento della seconda (piuttosto che della prima) dose di vaccinazione, abbiamo osservato risultati complessivamente simili (Tabella Supplementare 1). L’odds ratio (OR) delle diagnosi post-vaccino di condizioni POTS associate rispetto a CPC era 1,10 (1,03-1,17), P=0,003, con risultati simili osservati dalle analisi condotte utilizzando il clustered bootstrap (OR =1,10 (1,02-1,17)) .

I pazienti con diagnosi associate a POTS (n = 1.924) dopo la vaccinazione avevano dati demografici e tipi di vaccino simili rispetto alla popolazione complessiva (età 56 ± 20 anni; 59% femmine; 67% Etnia bianca, 9% asiatica e 11% afroamericana e 12% ispanica; 59% Pfizer-BioNTech, 35% Moderna e 6,0% Johnson & Johnson/Janssen).

Abbiamo condotto analisi stratificate per sesso e trovato risultati simili tra i sessi per le diagnosi associate a POTS, sebbene l’EDS fosse raramente diagnosticata nei maschi ( n = 5) rispetto alle femmine ( n = 35) (Fig. 1b, c). Per le nuove diagnosi effettuate dopo l’infezione da SARS-CoV-2, abbiamo condotto analisi separate su 12.460 pazienti con infezione da SARS-CoV-2 documentata (età 47 ± 23 anni; 50% donne; 54% bianchi, 6% asiatici e 20% afroamericani). e il 29% di etnia ispanica).

Complessivamente, le probabilità post-infezione di nuove diagnosi associate a POTS (n =1.004, probabilità =1.52 (1.33-1.72), P  P<0.001) erano numericamente superiori a quelle per le diagnosi CPC (n =3.325, probabilità =1.4 (1.31 –1.50), P<0.001) (Fig. 2 e Tabella 2); tuttavia, l’OR non era significativamente più alto (1,08 (0,93–1,25), P = 0,29), potenzialmente correlato alla dimensione limitata del campione.

Risultati simili sono stati osservati quando le analisi sono state condotte utilizzando il bootstrap in cluster (OR = 1,08 (0,94–1,26)). I pazienti che hanno ricevuto diagnosi associate alla POTS (n=686) dopo l’infezione avevano dati demografici simili alla popolazione complessiva di COVID-19 ma erano leggermente più anziani (47% donne; 59% bianche, 6,1% asiatiche e 22% afroamericane e 26% ispaniche). età media 60 ± 20 anni).

Simili analisi stratificate per sesso hanno mostrato risultati simili, con il tasso leggermente più alto di miocardite negli uomini non significativo, probabilmente a causa del basso tasso di nuove diagnosi ambulatoriali (tre negli uomini e due nelle donne) (Fig. 2b, c). Per interpretare le probabilità post-esposizione di nuove diagnosi nel contesto della loro frequenza complessiva, abbiamo tracciato sia le probabilità post-esposizione che i tassi assoluti di occorrenza di nuove diagnosi per tutte le condizioni studiate (Fig. 3).

• Per la coorte post-vaccinazione, le probabilità di nuove diagnosi di POTS, disautonomia e miocardite erano elevate ma con tassi di occorrenza variabilmente bassi.
• Per la coorte post-infezione, sia le probabilità di nuove diagnosi che il loro tasso di occorrenza tendevano ad essere elevate, in particolare per condizioni come diabete, POTS e ipertensione.
• Per la maggior parte delle condizioni studiate, i tassi post-infezione erano più alti dei tassi post-vaccinazione.
• Per le diagnosi associate a POTS, in particolare, il rischio post-infezione era 5,35 (5,05–5,68, P P <0,001) volte superiore dopo l’esposizione all’infezione da SARS-Cov-2 rispetto a dopo l’esposizione alla vaccinazione.</li>

 

Discussione

Nella nostra popolazione ampia e diversificata, utilizzando un’analisi di simmetria di sequenza, abbiamo trovato prove evidenti di diagnosi associate a POTS che si verificano più frequentemente dopo la vaccinazione COVID-19 rispetto a prima della vaccinazione. Queste nuove diagnosi POTS si sono verificate a un ritmo più frequente rispetto alle nuove diagnosi CPC dopo la vaccinazione. Tuttavia, il tasso di nuove diagnosi di POTS fatte dopo la vaccinazione era molto meno frequente del tasso di nuove diagnosi di POTS fatte dopo l’infezione da SARS-CoV-2, indicando che i rischi in eccesso rimangono più alti dopo l’infezione che dopo la vaccinazione.

Questa stessa tendenza generale di tassi proporzionalmente più elevati di nuove diagnosi dopo l’infezione rispetto a dopo la vaccinazione è stata costantemente osservata per la miocardite, che abbiamo considerato la condizione di riferimento, così come per altre diagnosi più comuni, che abbiamo considerato le condizioni di riferimento. È stata descritta la POTS che si verifica dopo l’infezione da SARS-CoV-2, ma le segnalazioni di POTS o altre neuropatie dopo la vaccinazione COVID-19 hanno iniziato a emergere solo nei case report9,18. Segnalazioni storicamente simili di POTS post-vaccinazione sono apparse nel contesto della vaccinazione contro il papillomavirus umano19,20, sebbene senza un follow-up sufficiente o dati di convalida per stabilire la causalità21,22. Allo stesso modo, i nostri risultati non devono essere interpretati come definitivi per eventuali collegamenti causali tra vaccinazione COVID-19 e POTS a causa del disegno osservazionale dello studio.

Tuttavia, le osservazioni concordanti di rischi elevati, anche se meno frequenti, per gli stessi tipi di diagnosi fatte dopo la vaccinazione rispetto a quelle fatte dopo l’infezione sono suggestive, con l’esempio prototipico rappresentato dalla miocardite che si è presentata nelle nostre coorti a frequenze corrispondenti a quelle riportate da altri studi7,8,23. Inoltre, abbiamo osservato effetti simili nei pazienti che ricevevano principalmente, ma non esclusivamente, vaccini a mRNA.

Poiché l’eterogeneità si osserva nelle risposte benefiche alla vaccinazione COVID-19, così come nelle risposte cliniche all’esposizione virale naturale, non sorprende che l’eterogeneità sia osservata per gli effetti fuori bersaglio della vaccinazione24. Esiste una plausibilità biologica per l’associazione tra POTS e vaccinazione COVID-19 in particolare. Prima della pandemia, la vaccinazione mRNA era stata somministrata in piccoli studi che coinvolgevano principalmente la terapia del cancro, dimostrando rari effetti neurologici fuori bersaglio come la paralisi di Bell, che è stata osservata anche con la vaccinazione COVID-1925,26. Nell’infezione da SARS-CoV-2, più segnalazioni di POTS post-infezione invocano la possibilità di un meccanismo immuno-mediato innescato da un componente antigenico del picco proteine ​​condivise con la vaccinazione13,24,27.

Data l’ampia espressione dei precettori ACE2, l’attivazione dell’inflammasoma da parte della proteina spike sintetica potrebbe provocare effetti multisistemici, inclusi obiettivi neurocardiogenici e potenziale induzione di tipi variabili di autoimmunità28-30. Inoltre, il rivestimento di nanoparticelle lipidiche nelle formulazioni di vaccini a mRNA è noto per essere altamente infiammatorio, sebbene gli effetti correlati al rivestimento lipidico sembrino contribuire meno probabilmente rispetto agli effetti mediati dalla proteina spike31. Sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire i potenziali meccanismi correlati alla formulazione del vaccino o al bersaglio del vaccino.

Fortunatamente, nel nostro studio, le diagnosi correlate alla POTS sono state osservate a un tasso sostanzialmente inferiore negli scenari post-vaccinazione rispetto agli scenari post-infezione. Abbiamo osservato che i POTS in entrambi gli scenari possono rispondere alle terapie convenzionali. Nella nostra esperienza, i pazienti sono gestiti secondo le linee guida standard di cura11,12 per il trattamento della POTS, che inizialmente prevede terapie conservative, come pastiglie di sale e idratazione, programmi di esercizi strutturati e calze compressive.

Quando clinicamente indicato, di solito per sintomi sostanziali o persistenti, la terapia farmacologica, come i beta-bloccanti o l’ivabradina, è stata prescritta come tollerata per la risposta tachicardica e la midodrina per l’intolleranza ortostatica. Nei pazienti con varianti iperadrenergiche, è stata somministrata o presa in considerazione la clonidina. Di conseguenza, i pazienti studiati hanno ricevuto cure cliniche che sono state riviste per essere coerenti con le raccomandazioni delle linee guida e il rinvio a esperti locali nella gestione della POTS è stato spesso perseguito in casi che richiedevano una valutazione e terapie più specializzate11,12.

In sintesi, le diagnosi correlate alla POTS sembrano essere acquisite con maggiore frequenza dopo, rispetto a prima, la vaccinazione COVID-19, in particolare rispetto alle condizioni più comunemente diagnosticate, ma a un tasso circa cinque volte inferiore rispetto a dopo l’infezione da SARSCoV-2 . Sono necessarie ulteriori ricerche sulla relazione tra vaccinazione COVID-19 e POTS. Sviluppando ulteriormente la base di prove e aumentando la comprensione degli effetti collaterali dei vaccini emergenti, i ricercatori clinici possono lavorare per aumentare la fiducia medica e migliorare la qualità delle cure, nonché le comunicazioni sui vaccini, con l’obiettivo finale di ottimizzare l’assorbimento del vaccino.

Limitazioni dello studio Il nostro studio ha diverse limitazioni. Ci siamo concentrati sulla raccolta di dati da incontri ambulatoriali e dati esclusi da incontri ricoverati in un singolo centro medico, che riduce al minimo la confusione ma limita la validità esterna. Poiché i pazienti possono anche ricevere cure al di fuori del nostro sistema sanitario, esiste la possibilità che alcune esposizioni non registrate possano aver portato a una classificazione errata. Tuttavia, dato il periodo di tempo dello studio, durante il quale le vaccinazioni tendevano a essere ritardate di 90 giorni dopo l’infezione e durante il quale l’anamnesi vaccinale tendeva a essere diligentemente documentata, gli effetti di eventuali esposizioni non registrate dovrebbero essere minimi.

Inoltre, le nostre popolazioni separate di pazienti vaccinati e infetti si escludevano a vicenda; riconoscendo che queste popolazioni possono avere differenze intrinseche, i confronti tra le popolazioni dovrebbero essere interpretati con maggiore cautela rispetto ai confronti all’interno delle popolazioni. Non abbiamo giudicato formalmente tutte le diagnosi a causa dell’elevato numero di eventi e un sottocampione aggiudicato ha mostrato che un grado significativo di diagnosi non POTS è stato catturato all’interno dei nostri codici di classificazione internazionale delle malattie (ICD); tuttavia, dato che ciò comporterebbe probabilmente un’errata classificazione non differenziale che tende verso il nulla, riteniamo che i nostri confronti relativi rimangano validi.

Le nostre analisi, basate sui dati delle cartelle cliniche, potrebbero aver catturato le vaccinazioni in modo più efficace rispetto alle infezioni da SARS-CoV-2, limitando così la dimensione del campione per le analisi relative all’infezione. I nostri criteri di esclusione limitano la generalizzabilità dei nostri risultati nei pazienti che hanno avuto sia la vaccinazione che l’infezione, in entrambi gli ordini. Non abbiamo valutato specificamente le interazioni tra infezione e vaccinazione o effetti temporali potenzialmente derivanti da variazioni stagionali o fattori dinamici che si sono evoluti nel corso della pandemia (ad esempio, infezioni causate da varianti Delta rispetto a Omicron).

Dato che la POTS è riconosciuta come una condizione comunemente sottodiagnosticata e mal diagnosticata32,33, la nostra ricerca basata sui record potrebbe aver sottovalutato la vera prevalenza. Al contrario, la mancanza di un unico codice ICD standard per l’acquisizione di una diagnosi formale di POTS può portare a sovrapposizioni con altre condizioni mediche e variazioni nell’applicazione dei codici ICD disponibili, inclusa la scelta di quali codici associati a POTS vengono utilizzati. Pertanto, sono necessari studi prospettici che utilizzino metodi più specifici per identificare POTS e condizioni associate per chiarire i tassi assoluti di diagnosi post-esposizione, in contrasto con i confronti relativi principalmente presenti nel presente studio.

Infine, poiché ci siamo concentrati sui dati derivati ​​da incontri ambulatoriali che si verificano in un singolo centro medico, sono necessari ulteriori studi in coorti esterne idealmente più ampie e diversificate per valutare la generalizzabilità dei nostri risultati.

 

Metodi

Questo studio è conforme a tutte le normative etiche pertinenti. Il comitato di revisione istituzionale di Cedars Sinai ha approvato lo studio e ha rinunciato al consenso informato per questo studio retrospettivo. Nessun compenso è stato dato ai partecipanti.

Coorti di studio Le nostre coorti di studio sono state derivate dalla diversa popolazione di pazienti del Cedars-Sinai Health System nella contea di Los Angeles, California, dal 2020 al 2022. 19 vaccinazione e pazienti con infezione da SARS-CoV-2 Coorte post-vaccino. Nella nostra coorte primaria che ha indagato sulla relazione tra la vaccinazione COVID-19 e le diagnosi POTS, l’esposizione primaria è stata la prima vaccinazione COVID-19, come documentato nella cartella clinica elettronica (EHR). Di tutti i pazienti che avevano documentato almeno una dose di vaccinazione COVID-19 (n=289.662), abbiamo escluso quelli con infezione da SARS-CoV-2 prima ed entro 90 giorni dalla prima dose di vaccinazione (n=5.070). Abbiamo identificato nuove diagnosi che si verificano entro 90 giorni dall’esposizione, associate a un incontro ambulatoriale e definite dai codici ICD-9 e ICD-10 o raggruppate per phecode (Tabella Supplementare 2)34.

Abbiamo considerato tre gruppi di diagnosi: diagnosi associate a POTS, miocardite e diagnosi CPC. Data la mancanza di un unico codice ICD per POTS, abbiamo raccolto l’opinione di esperti da specialisti clinici per definire un gruppo di diagnosi associate a POTS che include disautonomia, altre aritmie cardiache specificate (il codice ICD primario, qui indicato come POTS), mast sindrome da attivazione cellulare e disturbi correlati, EDS e affaticamento. Le diagnosi CPC sono state selezionate in modo proattivo dai codici ICD frequentemente documentati nelle cure primarie35, escludendo le diagnosi con una forte plausibilità biologica per essere direttamente correlate a COVID-19 (ad esempio, infezione delle vie respiratorie superiori, tosse e febbre).

Per valutare la validità del nostro approccio all’identificazione di possibili diagnosi di POTS, abbiamo condotto un giudizio clinico su 50 pazienti incontrati in sequenza identificati con entrambi i codici I49.8 e G90.9. Da questo processo di aggiudicazione, abbiamo osservato che 40 (80%) sono stati formalmente confermati POTS attraverso test diagnostici completi o con segni e sintomi coerenti con le definizioni delle linee guida di POTS ma ancora in attesa di test diagnostici completi per la conferma.&lt;/p>

Abbiamo utilizzato codici ICD limitati ma disponibili nel tentativo di identificare le diagnosi POTS con sensibilità e specificità ottimali, pur riconoscendo che l’errata classificazione può derivare sia da modelli di codifica ICD variabili sia dalla precedente assenza di un codice ICD univoco per

POTS. Nonostante i risultati accettabili di aver giudicato clinicamente un sottoinsieme dei nostri casi identificati, riconosciamo che le nostre analisi dei dati EHR sono intrinsecamente soggette a classificazione errata non differenziale che generalmente tende a distorcere i risultati verso il nulla.

Coorte post-infezione. La coorte secondaria ha studiato la relazione dell’infezione da SARS-CoV-2 con le diagnosi di POTS per il confronto contestuale. Sono stati inclusi tutti i pazienti con infezione da SARS-CoV-2 documentata (n=20.390) ed esclusi quelli con vaccinazione prima o entro 90 giorni dall’infezione (n=7.930). L’esposizione primaria per la coorte secondaria è stata la prima infezione da SARS-CoV-2. Abbiamo analizzato il

stesse diagnosi e gruppi di diagnosi che si verificano entro 90 giorni dalla prima infezione da SARS-CoV-2. Nel progettare il nostro studio, abbiamo osservato aumenti delle probabilità multiple di diagnosi CPC post-COVID-19, in particolare per diabete e ipertensione (non aggiustate per altre diagnosi CPC). L’aumento del diabete e del rischio cardiometabolico è stato precedentemente riportato da coorti separate36-40. Pertanto, abbiamo riconosciuto l’importanza di includere queste diagnosi all’interno del gruppo CPC, dato che rappresentano condizioni comunemente diagnosticate in contesti di assistenza primaria anche se elevate nel contesto post-esposizione per motivi non ancora del tutto chiari. Abbiamo anche riconosciuto che l’aumento del rapporto di rischio per queste diagnosi avrebbe orientato in modo conservativo i nostri risultati comparativi primari verso lo zero.

 

Analisi statistiche

Questo studio è stato progettato per affrontare molteplici potenziali fattori di confusione all’inizio. Data l’origine dati basata su cartelle cliniche con determinati limiti intrinseci ai dati interrogabili a livello di paziente, abbiamo riconosciuto che un progetto autocontrollato consentirebbe almeno una certa capacità di controllo per fattori confondenti invarianti nel tempo, come età e sesso, o fattori confondenti latenti ma invarianti nel tempo che potrebbero riflettere differenze nell’interazione sanitaria tra i pazienti vaccinati e quelli non vaccinati al momento dell’infezione. Abbiamo anche riconosciuto che l’esposizione stessa potrebbe influenzare il comportamento sanitario.</p>

A tal fine, abbiamo confrontato gli eventi di nuove diagnosi di POTS con nuove diagnosi di miocardite (l’evento di riferimento) e con nuove diagnosi di altre condizioni comunemente effettuate durante le visite di assistenza primaria (eventi di riferim

ento). I confronti tra le popolazioni con due esposizioni distinte ma distinguibili (vaccinazione e infezione da SARS-CoV-2) potrebbero consentire il controllo dei bias di rilevamento dopo l’esposizione. Poiché il nostro set di dati di origine include pazienti che potrebbero aver avuto eventi di infezione o vaccinazione SARS-CoV-2 che si sono verificati al di fuori del nostro sistema sanitario, influenzando potenzialmente gli esiti di interesse, siamo stati attenti a limitare le nostre analisi ai dati raccolti entro un periodo di tempo specifico e limitato prima e dopo l'”evento” di esposizione (ovvero infezione o vaccinazione) dato che le esposizioni non registrate (ovvero non misurate) potrebbero altrimenti avere maggiori opportunità di esercitare effetti confondenti.</p>

Per questo motivo, abbiamo utilizzato un’analisi di sequenza-simmetria insieme a intervalli di tempo ristretti pre-specificati intorno alle esposizioni documentate, per ridurre al minimo la possibilità che durante lo stesso periodo di tempo ristretto si siano verificate esposizioni aggiuntive non registrate e potenzialmente confondenti o interage

nti17. Notiamo che, poiché le nostre popolazioni separate pre-specificate di pazienti vaccinati e infetti si escludevano a vicenda, i risultati delle analisi di confronto condotte tra le popolazioni dovrebbero essere interpretati con maggiore cautela rispetto ai risultati delle analisi di confronto condotte all’interno delle popolazioni.

Abbiamo espresso nuovi eventi di diagnosi come tasso per 100.000 periodi di esposizione, piuttosto che come tasso per numero di periodi di esposizione sequenza-simmetria (ad esempio, due per esposizione), dato che il tasso per esposizione è più facilmente interpretabile clinica

mente. Abbiamo utilizzato questi tassi per calcolare due serie di esiti primari. Il primo era la probabilità specifica della diagnosi che la nuova diagnosi si verificasse dopo l’esposizione rispetto a prima dell’esposizione. Il secondo era l’OR dell’acquisizione di una nuova diagnosi di gruppo POTS post-esposizione rispetto a una nuova diagnosi CPC.

Le probabilità di diagnosi post esposizione sono state stimate utilizzando il test delle proporzioni di un campione con correzione della continuità; Gli OR sono stati stimati con regressione logistica con errori standard cluster-robust per tenere conto di possibili misure ripetute (ad esempio, diagnosi multiple) tra i pazienti.<p>Con questi confronti, abbiamo cercato di valutare non solo le probabilità relative di sviluppare una nuova diagnosi dopo, rispetto a prima di una data esposizione, ma anche se qualsiasi nuova post-esposizione correlata alla POTS possa essere sproporzionatamente più comune rispetto ad altre nuove diagnosi, dato il potenziale per la frequenza di nuovi diag nasi per variare temporalmente durante la pandemia.

Nelle analisi secondarie, abbiamo ripetuto le analisi principali dopo aver scambiato la prima dose di vaccino con la seconda dose di vaccino come esposizione indice. Abbiamo anche ripetuto le analisi OR primarie utilizzando il bootstrap in cluster (2.000 repliche con il normale bootstrap non parametrico). Inoltre, abbiamo eseguito l’aggiudicazione manuale di un sottoinsieme di 50 eventi.

 

 

 

Articolo di SCIENCE Luglio2023 – Gli studi sondano il collegamento delle iniezioni di COVID-19 a sintomi rari

Il raro legame tra i vaccini contro il coronavirus e la malattia simile a Long Covid inizia a ottenere l’accettazione. Gli studi indagano casi insoliti di complicanze neurologiche, sbalzi di pressione sanguigna e altri effetti collaterali.

 

Fonte: Science – Volume 381, Issue 6653Jul 2023 https://doi.org/10.1126/science.adj5607

 

I vaccini COVID-19 hanno salvato milioni di vite e il mondo si sta preparando per un nuovo ciclo di richiami. Ma come tutti i vaccini, quelli mirati al coronavirus possono causare effetti collaterali in alcune persone, inclusi rari casi di coagulazione del sangue anormale e infiammazione cardiaca.

Un’altra apparente complicazione, una serie debilitante di sintomi che assomiglia a Long Covid, è stata più sfuggente, il suo legame con la vaccinazione poco chiaro e le sue caratteristiche diagnostiche mal definite. Ma negli ultimi mesi, quello che alcuni chiamano Long Vax ha guadagnato una più ampia accettazione tra medici e scienziati, e alcuni ora stanno lavorando per comprendere e trattare meglio i suoi sintomi.

“Vedi uno o due pazienti e ti chiedi se sia una coincidenza”, afferma Anne Louise Oaklander, neurologa e ricercatrice presso la Harvard Medical School. “Ma quando ne hai visti 10, 20”, continua, interrompendosi. “Dove c’è fumo, c’è fuoco.”

I casi sembrano molto rari, molto meno comuni di Long Covid dopo l’infezione. I sintomi possono includere mal di testa persistente, grave affaticamento e frequenza cardiaca e pressione sanguigna anormali. Compaiono ore, giorni o settimane dopo la vaccinazione e sono difficili da studiare. Ma i ricercatori e i medici stanno trovando sempre più un certo allineamento con le condizioni mediche note.

 

Uno è la neuropatia delle piccole fibre, una condizione studiata da Oaklander, in cui il danno ai nervi può causare sensazioni di formicolio o scosse elettriche, dolore bruciante e problemi di circolazione sanguigna.

La seconda è una sindrome più nebulosa, con sintomi a volte innescati dalla neuropatia delle piccole fibre, chiamata sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS). Può comportare debolezza muscolare, oscillazioni della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna, affaticamento e annebbiamento del cervello.

I pazienti con sintomi post-vaccinazione possono avere caratteristiche di una o entrambe le condizioni, anche se non soddisfano i criteri per una diagnosi. Entrambi sono comuni anche nei pazienti con Long Covid, dove sono spesso attribuiti a una reazione eccessiva immunitaria.

Sebbene più ricercatori stiano ora prendendo sul serio Long Vax, i regolatori negli Stati Uniti e in Europa affermano di aver cercato, ma non hanno trovato, una connessione tra i vaccini COVID-19 e la neuropatia delle piccole fibre o POTS. “Non possiamo escludere casi rari”, afferma Peter Marks, direttore del Centro per la valutazione e la ricerca biologica della Food and Drug Administration degli Stati Uniti, che sovrintende ai vaccini. “Se un fornitore ha qualcuno di fronte a sé, potrebbe voler prendere sul serio il concetto [di] un effetto collaterale del vaccino”, afferma. Ma Marks si preoccupa anche del “titolo sensazionale” che potrebbe fuorviare il pubblico, e sottolinea che i benefici del vaccino superano di gran lunga qualsiasi rischio.

Nonostante le incertezze, il ministro della Salute tedesco Karl Lauterbach ha riconosciuto a marzo che, sebbene rari, i sintomi simili a Long Covid dopo la vaccinazione sono un fenomeno reale. Ha detto che il suo ministero sta lavorando per organizzare finanziamenti per gli studi, anche se nessuno è stato annunciato finora.

I ricercatori che studiano queste complicazioni si preoccupano anche di minare la fiducia nei vaccini COVID-19. Harlan Krumholz, un cardiologo dell’Università di Yale, afferma che la preoccupazione che il movimento antivaccino si sarebbe impadronito di qualsiasi risultato della ricerca lo ha inizialmente esitato a tuffarsi. Ma circa un anno fa lui e l’immunologo di Yale Akiko Iwasaki hanno iniziato ad accogliere i pazienti post-vaccinazione in un nuovo studio chiamato ASCOLTA che comprende anche i pazienti Long Covid.

Tra le altre cose, mira a correlare i sintomi con i pattern delle cellule immunitarie nei campioni di sangue.

“Sono convinto che stia succedendo qualcosa” con questi effetti collaterali, dice Krumholz. “È mio obbligo, se sono veramente uno scienziato, avere una mente aperta e imparare se c’è qualcosa che può essere fatto.”

SCIENCE FIRST ha scritto di questi problemi di salute nel gennaio 2022, descrivendo gli sforzi degli scienziati del National Institutes of Health per studiare e curare le persone affette. Uno studio che includeva 23 persone è stato pubblicato come prestampa nel maggio 2022 ma mai pubblicato. Dopo la storia di Science, quasi 200 persone hanno contattato la rivista condividendo i loro sintomi post-vaccinazione.

Da allora la ricerca è andata avanti lentamente. Questo è “un risultato difficile da monitorare”, ha detto Tom Shimabukuro dei Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie a un comitato consultivo del governo a gennaio. Tuttavia, si sono accumulati più di due dozzine di casi di studio che descrivono POTS o neuropatia delle piccole fibre a seguito di un’iniezione di COVID-19, indipendentemente dal produttore del vaccino.

Nel 2021, Sujana Reddy, ora medico residente di medicina interna presso l’East Alabama Health, ha pubblicato un caso di studio di POTS postvaccino in un uomo di 42 anni. Ha poi ascoltato più di 250 persone che descrivono problemi di salute simili. Reddy ha avviato uno studio che documenta i casi di POTS, non ancora pubblicato, che ora include 55 persone che hanno sviluppato sintomi da 1 a 2 settimane dopo la vaccinazione.

Un altro team ha scansionato gli acro POTS post-vaccino è una popolazione specifica. I ricercatori guidati dai cardiologi Alan Kwan e Susan Cheng del Cedars-Sinai Medical Center hanno analizzato un database sanitario di quasi 285.000 persone nell’area di Los Angeles; tutti avevano ricevuto almeno un’iniezione di COVID-19. Hanno scoperto che entro 90 giorni dall’iniezione, il tasso di sintomi correlati alla POTS era superiore di circa il 33% rispetto ai 3 mesi precedenti; A 2581 persone sono stati diagnosticati sintomi correlati alla POTS dopo la vaccinazione, rispetto al 1945 precedente. Tuttavia, lo studio ha riscontrato un effetto maggiore del COVID-19 stesso: il tasso di sintomi POTS in circa 12.000 persone non vaccinate dopo l’infezione era del 52% superiore rispetto a prima. Anche se Kwan mette in guardia contro l’estrapolazione di questi numeri a una popolazione più ampia, afferma che lo schema è intrigante. “I nostri dati mostrano un segnale relativamente chiaro che probabilmente c’è un aumento della POTS dopo la vaccinazione e dopo l’infezione”, dice.

Altri trovano lo studio avvincente. “Anche l’anno scorso ero un po’ cauto” riguardo al legame tra POTS e vaccinazione, dice Tae Chung, un fisiatra neuromuscolare che gestisce la clinica POTS alla Johns Hopkins University. “Non avevo dati quantitativi per sostenerlo, ma ora mi sento come se lI avessi.” Tuttavia, Chung sottolinea che questo documento e altri dati suggeriscono anche che i vaccini COVID-19 proteggono dalla POTS e da altri sintomi di Long Covid, e rimane un forte sostenitore della vaccinazione.

UNA REAZIONE IMMUNITARIA alla proteina spike SARS-CoV-2, che i vaccini COVID-19 utilizzano per indurre anticorpi protettivi, è una possibile causa di questi sintomi. Una teoria è che dopo la vaccinazione alcune persone generino un altro ciclo di anticorpi che prendono di mira il primo. Quegli anticorpi potrebbero funzionare in qualche modo come lo spike stesso: Spike prende di mira una proteina della superficie cellulare chiamata recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), consentendo al virus di entrare nelle cellule. Gli anticorpi canaglia potrebbero anche legarsi all’ACE2, che aiuta a regolare la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, afferma Bernhard Schieffer, cardiologo dell’Università di Marburg. Se quegli anticorpi interrompono la segnalazione ACE2, ciò potrebbe causare la frequenza cardiaca accelerata e le oscillazioni della pressione sanguigna osservate nei POTS.

I neuroni delle piccole fibre hanno anche il recettore ACE2 sulla loro superficie, quindi in teoria gli anticorpi canaglia potrebbero contribuire alla neuropatia. Ma Matthew Schelke, un neurologo della Columbia University che ha curato la neuropatia delle piccole fibre sia nei pazienti Long Covid che postvaccino, afferma che stabilire una connessione non sarà facile. Anche quando anticorpi insoliti si presentano nel sangue di qualcuno, “è estremamente difficile sapere se qualcuno di questi è patogeno o se sono solo astanti”, dice. Altri componenti del sistema immunitario che alimentano l’infiammazione possono anche danneggiare i nervi, osserva.

Alcune persone sembrano suscettibili a complicazioni sia dopo l’infezione che dopo la vaccinazione, una doppia vulnerabilità che può metterle in una situazione angosciante: evitare più dosi di vaccino, spesso su consiglio dei loro medici, ma anche temendo i pericoli del Long Covid. Reddy rientra in questa categoria. Ha contratto il virus all’inizio del 2020 mentre si prendeva cura di un paziente infetto e ha sviluppato Long Covid, inclusa POTS. I suoi sintomi sono drammaticamente peggiorati dopo la sua prima dose di vaccino.

Un medico di medicina d’urgenza a New York City, Saleena Subaiya, ha sperimentato lo stesso fenomeno al contrario. Entro 24 ore dalla seconda dose del vaccino COVID-19 nel gennaio 2021, hanno sviluppato un grave deterioramento cognitivo, affaticamento e perdita di equilibrio. Subaiya migliorò leggermente nel corso dell’anno successivo, ma fu costretta a passare a un lavoro di ricerca part-time. Poi, nel dicembre 2021, sono stati colpiti da Omicron e hanno avuto una ricaduta.

La malattia post-vaccinazione è “una malattia lunga e implacabile”, afferma Lawrence Purpura, uno specialista in malattie infettive della Columbia University, che è anche partner di Subaiya, e che cura sia i pazienti con Covid lungo che quelli con sintomi cronici dopo la vaccinazione.

Una DIAGNOSI DI POTS o neuropatia delle piccole fibre dopo la vaccinazione può guidare il trattamento.

In POTS, i medici si concentrano sull’aumento dell’assunzione di sale e liquidi per aumentare il volume del sangue e mantenere la pressione sanguigna. Anche i beta-bloccanti, che rallentano i battiti cardiaci, possono aiutare.

La neuropatia delle piccole fibre viene trattata con vari farmaci per gestire i sintomi e, per i casi più gravi, a volte l’immunoglobulina endovenosa (IVIG), una miscela di anticorpi costosa e di difficile accesso che può reprimere le reazioni immunitarie eccessive. Alcuni studi di casi riportano che l’IVIG ha aiutato le persone con neuropatia delle piccole fibre dopo il vaccino, almeno temporaneamente.

Un approccio più radicale è lo scambio plasmatico, che a volte viene utilizzato per le malattie autoimmuni. Qui il plasma del paziente, la parte liquida del sangue contenente anticorpi e proteine, viene separato dalle cellule del sangue e scartato. Le cellule del sangue vengono quindi restituite al paziente insieme a un liquido sostitutivo.

Lo scambio di plasma ha aiutato un uomo che ha sviluppato la neuropatia delle piccole fibre dopo la sua seconda dose di un vaccino COVID-19, Schelke e colleghi hanno riferito nell’ottobre 2022 in Muscle & Nerve. “Ha risposto molto bene”, con mesi di miglioramento, Sdice chelke, ma recentemente è tornato con un peggioramento dei sintomi.

Schieffer, nel frattempo, ha sviluppato un regime di trattamento sperimentale che, secondo lui, ha mostrato risultati promettenti in uno studio non pubblicato su otto Long Covid e otto pazienti post-vaccini. Include le statine, che possono attenuare l’infiammazione nel sistema circolatorio; e bloccanti del recettore di tipo 1 dell’angiotensina II, che possono aiutare a bloccare l’attivazione della via ACE2 che può essere disregolata nei pazienti. Schieffer e colleghi sperano di avviare una sperimentazione clinica delle terapie con 500 persone che presentano sintomi di Long Covid o postvaccino.

I sostenitori dei pazienti stanno cercando di stimolare nuovi studi. Nei prossimi mesi, l’organizzazione no profit REACT19 prevede di distribuire piccole sovvenzioni, dell’ordine di decine di migliaia di dollari, a team che studiano immunologia, biomarcatori e altre caratteristiche della malattia post-vaccino.

Anche un supporto modesto è importante, afferma Krumholz, perché “spetta a noi produrre dati preliminari” per conquistare i finanziatori con tasche profonde. Il progetto LISTEN suo e di Iwasaki ha ora circa 2000 partecipanti, circa 1000 con Long Covid e 750 con sintomi post-vaccinazione, dice. (LISTEN include anche controlli sani.) Spera di iniziare a pubblicare i risultati entro la fine dell’estate.

Mentre i paesi elaborano piani per un ciclo di vaccini aggiornati, alcuni scienziati teorizzano, in modo rassicurante, che le persone il cui sistema immunitario ha accettato un’iniezione precedente senza incidenti sarebbe altamente improbabile che sperimentino disfunzioni immunitarie a seguito di un richiamo. Ma questo non cambia l’urgente necessità di aiutare coloro che soffrono ora, dice Reddy. “Dobbiamo capire perché sta accadendo a questo sottogruppo di persone. Perché sta succedendo a loro e non a tutti gli altri?

 

Resa dello screening genico dei canali del sodio periferici nella neuropatia delle piccole fibre pura

Abstract

Il dolore neuropatico rappresenta una manifestazione frequente nella NPF. Negli ultimi anni, studi genetici hanno evidenziato un’associazione tra varianti patogene dei geni che codificano per i canali del sodio voltaggio-dipendenti (Voltage-Gated Sodium Channels, VGSC) e disturbi del dolore nell’uomo.

Obiettivo dello studio è stato determinare la frequenza delle varianti nei geni SCN9A, SCN10A e SCN11A in una ampia coorte di pazienti con NPF pura, analizzarne le caratteristiche cliniche e valutare la rilevanza dello screening genetico in questo sottogruppo.

Metodi

Tra settembre 2009 e gennaio 2017, 1139 pazienti con diagnosi di NPF pura afferenti a un centro di riferimento sono stati sottoposti a screening genetico per le varianti nei geni SCN9A, SCN10A e SCN11A.

La classificazione della patogenicità delle varianti è stata effettuata secondo le linee guida dell’Association for Clinical Genetic Science. Sono state calcolate le frequenze delle varianti (potenzialmente) patogene e i pazienti sono stati stratificati in base alla presenza o meno di varianti dei VGSC, confrontandone le caratteristiche cliniche.

Risultati

Dei 1139 pazienti con NPF pura:

• 132 pazienti (11,6%) presentavano 73 diverse varianti (potenzialmente) patogene nei geni dei canali del sodio.

• 50 varianti erano precedentemente non descritte.

• 22 varianti sono state riscontrate in più di un paziente.

La distribuzione per gene è risultata:

• SCN9A: 5,1% (58/1139)

• SCN10A: 3,7% (42/1139)

• SCN11A: 2,9% (33/1139)

Dal punto di vista clinico, solo i sintomi simil-eritromelalgici e il dolore evocato dal calore sono risultati significativamente più frequenti nei portatori di varianti dei VGSC. Non sono emerse altre differenze cliniche rilevanti rispetto ai pazienti senza varianti.

Conclusione

Le varianti (potenzialmente) patogene nei geni dei canali del sodio periferici sono presenti nell’11,6% dei pazienti con NPF pura.

I risultati suggeriscono che lo screening genetico di SCN9A, SCN10A e SCN11A dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti con NPF pura, indipendentemente dalle caratteristiche cliniche specifiche o dalla presenza di condizioni sottostanti.

Fonte:
Eijkenboom I, et al. Yield of peripheral sodium channels gene screening in pure small fibre neuropathy. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2019;90:342–352. doi:10.1136/jnnp-2018-319042

NPF – Nuovo articolo di PubMed

Fonte: Small Fiber Neuropathy – Authors Matthew A. Cascio; Taif Mukhdomi.

 

Attività di formazione continua

La neuropatia delle piccole fibre si presenta con dolore urente, che spesso inizia alle estremità, in particolare ai piedi. È dovuta al coinvolgimento delle fibre nervose A-delta e C. Può verificarsi idiopaticamente o a causa di eziologie metaboliche, ereditarie, infettive, immuno-mediate o tossiche. Deve essere prontamente diagnosticata e trattata per evitare dolore, debolezza o possibile coinvolgimento di grandi fibre nervose. Questa attività esamina la valutazione e il trattamento della neuropatia delle piccole fibre ed evidenzia il ruolo del team interprofessionale nella valutazione e nel trattamento dei pazienti con questa condizione.

 

Obiettivi:

_Identificare le diverse eziologie della neuropatia delle piccole fibre.

_Rivedere la corretta valutazione della neuropatia delle piccole fibre, compresa la storia del paziente e i risultati dell’esame.

_Delineare le opzioni di gestione disponibili per la neuropatia delle piccole fibre.

_Descrivere le strategie del team interprofessionale utili per migliorare il coordinamento e la comunicazione dell’assistenza per migliorare i risultati nella neuropatia delle piccole fibre.

 

introduzione

La neuropatia periferica è un problema diffuso, che colpisce circa 15-20 milioni di persone negli Stati Uniti di età superiore ai 40 anni.[1] È la causa più comune di appuntamenti neurologici ambulatoriali negli Stati Uniti e rappresenta la spesa sanitaria di oltre 10 miliardi di dollari ogni anno.[2]

 

In molti individui affetti, tali neuropatie coinvolgono le piccole fibre nervose, comprese le fibre periferiche Aδ a mielinizzazione sottile e le fibre nervose C non mielinizzate.[3] Il coinvolgimento di queste piccole fibre nervose, denominato neuropatia delle piccole fibre (SFN in inglese, NPF in italiano), si presenta tipicamente con dolore, bruciore, intorpidimento e formicolio, spesso con distribuzione a guanto, con sintomi che tipicamente iniziano nei piedi e salgono superiormente.

 

Eziologia

La neuropatia delle piccole fibre colpisce le piccole fibre Aδ mielinizzate così come le fibre C non mielinizzate.[4] SFN può influenzare sia le fibre sensoriali che quelle autonomiche, portando a cambiamenti sensoriali, disfunzione autonomica o una combinazione di sintomi.[5]

Le piccole fibre nervose autonome trasmettono segnali termoregolatori, cardiovascolari, gastrointestinali, sudomotori, urogenitali e altri segnali autonomici, mentre le piccole fibre nervose somatiche trasmettono informazioni relative a dolore, temperatura e prurito.[6]

I sintomi generali di SFN includono affaticamento, disturbi cognitivi, mal di testa e dolore muscoloscheletrico diffuso e quindi possono avere un impatto negativo sulla qualità della vita.

SFN è associata a una moltitudine di malattie; tuttavia, può anche presentarsi idiopatica. Le eziologie della SFN possono essere suddivise in sei categorie.[7]

 

Ereditarie

Malattia di Fabry

Mutazione nei canali del sodio

Malattia di Wilson

Amiloidosi familiare

 

Infettive

HIV

Lyme

Epatite C

 

Tossiche

Alcol

Chemioterapia

Farmaci neurotossici

Associata a vaccino

 

Immunomediate

Ehlers-Danlos (evidentemente c’è un errore dell’ autore,viasto che la Ehlers-Danlos è malattia ereditaria)

fibromialgia

Gammapatia monoclonale

Neuropatia infiammatoria acuta delle piccole fibre

Lupus

Malattie del tessuto connettivo

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica

Sarcoidosi

Malattie reumatiche (malattie indifferenziate del tessuto connettivo, artrite reumatoide, artropatia psoriasica)

Sindrome di Sjögren,

Amiloidosi sistemica primaria

 

Metaboliche

Diabete mellito

Alterata tolleranza al glucosio

Carenza di vitamina B12

Carenza di rame

Funzionalità tiroidea anomala

Idiopatica

 

Epidemiologia

Uno studio retrospettivo epidemiologico trasversale della SFN condotto nei Paesi Bassi ha rilevato un’incidenza di 12 casi per 100.000/anno, con una prevalenza di 53 casi per 100.000. Questo studio ha rilevato che la SFN è più comunemente osservata negli uomini e più frequentemente diagnosticata nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

 

Questi tassi di malattia sono probabilmente sottostimati a causa della mancanza di consapevolezza e della mancanza di criteri diagnostici standardizzati, con tassi che dovrebbero aumentare nei prossimi anni con una maggiore consapevolezza della SFN.[8]

 

Fisiopatologia

I nervi del sistema nervoso periferico sono classificati in diversi tipi in base a una moltitudine di fattori, tra cui diametro, mielinizzazione e velocità di conduzione, vedere la Tabella 1.

Le fibre Aα e Aβ sono considerate grandi fibre nervose, mentre Aδ- e C- sono considerate piccole fibre nervose. Tra le fibre piccole, le fibre Aδ mielinizzate mostrano velocità di conduzione più elevate (da 4 a 36 m/s) rispetto alle fibre C non mielinizzate (da 0,4 a 2,8 m/s).[9] Questa differenza è dovuta al diametro maggiore e alla presenza di mielina.[10]

 

SFN è definita come una disfunzione di queste piccole fibre Aδ e C, che si verifica con un meccanismo poco chiaro. È improbabile che i processi demielinizzanti siano la patogenesi sottostante poiché i processi demielinizzanti non interessano esclusivamente le piccole fibre. Pertanto si ritiene che la perdita assonale distale o la degenerazione neuronale sia l’eziologia sottostante più probabile per SFN.[5]

 

 

Storia e materiale

Una storia completa e un esame fisico sono cruciali nella valutazione della SFN. I pazienti con SFN spesso presentano inizialmente sintomi sensoriali, tra cui dolore, bruciore, intorpidimento e formicolio. Mentre la maggior parte dei casi di SFN presenta un pattern dipendente dalla lunghezza (sintomi che iniziano nei piedi e avanzano prossimalmente), alcuni casi hanno seguito una distribuzione non dipendente dalla lunghezza (prossimale, diffusa o a chiazze che coinvolge diverse parti del corpo tra cui la bocca, il viso, il tronco, il cuoio capelluto o gli arti superiori prima o contemporaneamente al coinvolgimento degli arti inferiori) o una neuropatia asimmetrica mono/multipla (coinvolgimento di uno o più nervi sensoriali periferici, spesso con sindrome della bocca urente, vulvodinia o notalgia e meralgia parastesica).[3]

 

NPF dipendente dalla lunghezza si verifica spesso a causa di cause metaboliche, tra cui diabete o esposizione neurotossica, mentre NPF non dipendente dalla lunghezza si verifica spesso a causa di disturbi paraneoplastici e patologie immuno-mediate come la sindrome di Sjögren.[11]

 

I pazienti con SFN spesso presentano inizialmente dolore neuropatico al piede. I sintomi possono essere lievi all’esordio, con alcuni pazienti che notano un vago fastidio ai piedi. Le descrizioni riportate possono includere intorpidimento delle dita dei piedi, una sensazione legnosa nei piedi o una sensazione che il paziente descrive come camminare sulla sabbia, palline da golf o ciottoli. Il dolore urente ai piedi che si estende prossimalmente in una distribuzione a calza e guanto è spesso il sintomo più fastidioso e tipico.

 

Questo bruciore è spesso accompagnato da dolori doloranti o lancinanti, sensazione di spilli e aghi, scosse elettriche o crampi ai piedi e ai polpacci. I pazienti con SFN in genere sperimentano il peggio dei loro sintomi durante la notte, lamentandosi spesso di gambe senza riposo, intolleranza al lenzuolo e vestiti che causano allodinia o disestesia. Alcuni pazienti non riferiscono dolore ma notano una sensazione di gonfiore e tensione ai piedi. Il coinvolgimento delle fibre autonomiche può portare a sintomi aggiuntivi, tra cui secchezza delle fauci, secchezza oculare, costipazione, incontinenza della vescica, vertigini ortostatiche, disfunzione sessuale, scolorimento della pelle rossa o bianca o problemi di sudorazione.

 

Alla presentazione iniziale, dovrebbe essere ottenuta una storia dettagliata, compresa la storia medica, la storia familiare, l’uso di alcol e l’uso di farmaci neurotossici come colchicina, metronidazolo e chemioterapici.[2]

 

Data l’associazione nota tra SFN e condizioni come l’epatite C e il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), l’esaminatore dovrebbe informarsi sui fattori di rischio rilevanti come la storia sessuale, l’uso di droghe per via endovenosa e le trasfusioni di sangue. Un esame fisico neurologico approfondito può differenziare la neuropatia delle piccole fibre dalla neuropatia delle grandi fibre.

 

L’esame obiettivo spesso dimostra allodinia, iperalgesia o ridotta sensazione termica e di puntura di spillo nell’area interessata. Reperti come debolezza, propriocezione ridotta e riflessi tendinei profondi assenti non dovrebbero essere osservati nella SFN, poiché indicano invece un coinvolgimento di grandi fibre. Quando l’anamnesi sospetta un coinvolgimento delle fibre autonomiche, devono essere controllati i segni vitali per lo screening dell’ipotensione ortostatica e deve essere controllata la cute, che può apparire secca, lucida, atrofica, scolorita o lievemente edematosa a causa di anomalie vasomotorie o sudomotorie. Un esame fisico dovrebbe anche valutare eventuali disturbi sistemici precedentemente menzionati noti per essere associati a SFN.

 

Valutazione

La valutazione diagnostica per sospetta SFN spesso comporta una moltitudine di test. Mentre gli studi sulla conduzione nervosa e l’EMG dell’ago dimostrano solo il coinvolgimento delle grandi fibre che porta a risultati normali nei pazienti con coinvolgimento isolato delle piccole fibre, questi test possono essere utili per valutare il coinvolgimento subclinico delle grandi fibre nervose e diagnosi alternative, comprese le diagnosi alternative di radicolopatia lombosacrale.

 

Le piccole fibre viaggiano troppo lentamente e le loro risposte di conduzione non possono essere catturate da uno studio di conduzione nervosa, che è un test di routine eseguito per valutare le grandi fibre nervose sensoriali e motorie. Pertanto, una biopsia cutanea viene spesso utilizzata per valutare le piccole fibre nervose sensoriali nella pelle. La biopsia cutanea è una procedura minimamente invasiva che può essere utilizzata anche per valutare la densità delle fibre nervose intraepidermiche. I campioni di pelle sono tipicamente ottenuti da una biopsia del punch di 3 mm alla gamba distale e alla coscia e vengono quindi inviati per l’analisi di laboratorio. La SFN può essere diagnosticata se la densità delle fibre nervose intraepidermiche è inferiore al normale. Il test della biopsia cutanea ha una sensibilità dell’88% nella diagnosi di SFN.[12]

 

Un test aggiuntivo che può essere eseguito è il test quantitativo del riflesso assonale sudomotorio (QSART), uno studio autonomo non invasivo utilizzato per valutare il volume di sudore prodotto negli arti in risposta all’acetilcolina. QSART può misurare la funzione del nervo sudomotore simpatico postgangliare e può fornire una sensibilità fino all’80% nella diagnosi di SFN.[13]

 

Ulteriori test diagnostici utili possono includere il test del lettino inclinato e il test cardiovagale per i pazienti con palpitazioni in ortostasi e il test del sudore termoregolatore per i pazienti con modelli di sudorazione anormali.

 

La diagnosi di SFN rimane difficile in quanto non esiste ancora un test gold standard disponibile. Mentre alcune fonti hanno suggerito che la presenza di almeno due reperti anomali, tra cui la presentazione clinica, il test sensoriale quantitativo (QST) e la biopsia cutanea a Per quanto riguarda i migliori criteri diagnostici per SFN, altre fonti hanno incluso l’inclusione di QSART invece della biopsia cutanea per la diagnosi.[14][15]

 

Mentre circa la metà dei casi di NPF sono considerati idiopatici, è importante tentare di trovare la causa sottostante per trovare un possibile trattamento.[16] I test possono includere quanto segue:

 

Studi di primo livello

Conta completa delle cellule del sangue per valutare le anomalie ematologiche

Pannello metabolico completo per valutare l’insufficienza renale o epatica

Pannello lipidico per valutare l’iperlipidemia

Velocità di eritrosedimentazione, proteina C-reattiva e anticorpi antinucleari per valutare la malattia infiammatoria

Livelli di ormone stimolante la tiroide, T4 libero e T3 per valutare l’ipotiroidismo

Test di tolleranza al glucosio orale di 2 ore ed emoglobina A1C per valutare il diabete e la ridotta tolleranza al glucosio

Test dell’antigene nucleare estraibile per gli anticorpi della sindrome di Sjögren A e B

Livelli di vitamina B12, acido metilmalonico e omocisteina per valutare la carenza di vitamina B12

Transglutaminasi tissutale e anticorpi antigliadina per valutare la celiachia

Anticorpi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e del virus dell’epatite C per valutare l’HIV e l’epatite

 

Studi di secondo livello

Enzima di conversione dell’angiotensina per valutare la sarcoidosi

Tiamina (vitamina B1) per valutare la carenza di vitamina B1

Piridossina (vitamina B6) per valutare la carenza di vitamina B6

Livello di rame da valutare per carenza di rame

Analisi delle proteine monoclonali sieriche e urinarie, biopsia nervosa e analisi del cuscinetto adiposo per valutare l’amiloidosi sistemica

Pannello di autoanticorpi paraneoplastici per valutare la malattia paraneoplastica

Anticorpi del recettore dell’acetilcolina gangliare per valutare la ganglionopatia autonomica autoimmune

Studi genetici

Geni SCN9A e SCN10A per valutare la neuropatia ereditaria delle piccole fibre

Gene GLA da valutare per la malattia di Fabry

Gene della transtiretina per valutare l’amiloidosi familiare

Gene ABCA1 da valutare per la malattia di Tangeri

 

Trattamento / Gestione

La gestione della NPF dovrebbe comportare il trattamento dell’eziologia sottostante nei pazienti con una causa identificata di neuropatia. Il diabete dovrebbe essere gestito non solo con agenti ipolipemizzanti e glicemici, ma anche con modifiche dello stile di vita incentrate specificamente sulla nutrizione e sull’esercizio fisico. Poiché camminare e correre può essere difficile per i pazienti NPF a causa del dolore, è possibile perseguire esercizi alternativi, tra cui acquaterapia, nuoto e ciclismo stazionario.

Nei casi di carenza di vitamina B12, è spesso raccomandata l’integrazione parenterale piuttosto che orale poiché la carenza è più spesso dovuta al ridotto assorbimento piuttosto che al basso apporto dietetico. Un regime suggerito può consistere in un’iniezione intramuscolare o sottocutanea di 1.000 μg di metilcobalamina somministrata una volta al giorno per una settimana, seguita da una volta alla settimana per un mese, seguita da una dose di mantenimento mensile per i successivi 6-12 mesi.

Come riportato da casi aneddotici, la SFN dolorosa e la disautonomia secondaria alla sindrome di Sjögren sono state trattate con successo con corticosteroidi, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) e altri immunosoppressori.[17]

NPF associata a sarcoidosi può anche essere trattata con IVIG così come con infliximab e terapia di combinazione.[18] I pazienti con SFN secondaria alla malattia celiaca possono trovare sollievo dai sintomi di SFN con una dieta priva di glutine.

La gestione del dolore è importante nel trattamento della SFN, poiché il dolore neuropatico può essere debilitante e causare una diminuzione della funzione e della depressione. Il dolore secondario a SFN è spesso gestito al meglio con un team multidisciplinare, che può coinvolgere un medico di base, uno specialista della gestione del dolore, un neurologo e uno psichiatra. I farmaci utilizzati nel trattamento della SFN includono anticonvulsivanti, antidepressivi, anestetici topici, narcotici, analgesici non narcotici e antiaritmici, mentre possono essere utilizzati anche trattamenti non farmacologici come calore, ghiaccio, massaggio delle aree dolorose e stimolazione nervosa elettrica transcutanea (TENS).[19]

I farmaci di prima linea sono i farmaci anticonvulsivanti gabapentin e pregabalin, gli antidepressivi triciclici amitriptilina e nortriptilina, l’analgesico oppioide semisintetico tramadolo e un cerotto topico di lidocaina al 5%. Questi farmaci possono essere usati da soli o in combinazione. Possono essere utilizzati anche farmaci antinfiammatori non steroidei e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina; tuttavia, sono spesso meno efficaci dei farmaci precedentemente citati. Il bloccante del canale del sodio voltaggio-dipendente Mexiletine, tipicamente usato come farmaco antiaritmico, può aiutare con il dolore refrattario correlato alla disfunzione del canale del sodio.[20]

I farmaci oppioidi dovrebbero essere riservati solo ai casi refrattari; dato il potenziale di dipendenza, tuttavia, a volte possono essere necessari per i pazienti con dolore debilitante che non rispondono ad altri farmaci. I regimi che combinano farmaci con meccanismi diversi possono essere più efficaci.

 

È stato riscontrato che il trattamento con cannabis inalata riduce il dolore nei pazienti con neuropatia diabetica e HIV; tuttavia, sono stati notati effetti collaterali tra cui sonnolenza, euforia e deterioramento cognitivo.[22] Terapie olistiche come lo yoga, il tai chi e la meditazione possono aiutare il dolore, la qualità della vita e l’equilibrio nei pazienti con neuropatia.[23]

In molti casi, la neuromodulazione si è dimostrata efficace nel trattamento dei sintomi dolorosi della SFN. I trattamenti includono la stimolazione tradizionale della colonna dorsale, la stimolazione del corno dorsale e la stimolazione del ganglio della radice dorsale.[24][25][26]

 

Diagnosi differenziale

Come accennato in precedenza, è imperativo differenziare la neuropatia delle piccole fibre dalla neuropatia delle grandi fibre. Reperti come debolezza, propriocezione ridotta e riflessi tendinei profondi assenti indicano il coinvolgimento delle grandi fibre (Aα- e Aβ) e possono differenziare la neuropatia delle grandi fibre dalla neuropatia delle piccole fibre.

Anche gli studi EMG e di conduzione nervosa sono utili in questa differenziazione, poiché questi studi saranno normali con coinvolgimento di piccole fibre e anormali con coinvolgimento di fibre grandi. L’EMG può anche differenziarsi dalla radicolopatia lombare, che può anche presentarsi con bruciore e intorpidimento degli arti inferiori. La differenziazione tra queste condizioni è fondamentale per l’attuazione di un regime di trattamento adeguato, poiché la gestione di queste condizioni varia.

 

Pianificazione del trattamento

Prognosi

La maggior parte dei pazienti con SFN sperimenta un decorso lentamente progressivo, con un plateau clinico raggiunto dopo anni di sviluppo dei sintomi. Uno studio ha mostrato che solo il 13% dei 124 pazienti con SFN aveva sviluppato segni di coinvolgimento delle fibre di grandi dimensioni in un periodo di due anni.[27]

Questo stesso studio ha rilevato che nessuno dei pazienti ha sviluppato articolazioni di Charcot, debolezza, atassia sensoriale o ulcere del piede, che sono sintomi tipicamente osservati nei pazienti con neuropatia cronica o grave delle grandi fibre. Ha inoltre rilevato che oltre la metà dei pazienti è migliorata o è rimasta stabile nel corso dei due anni. Ulteriori studi sarebbero utili per valutare la progressione sintomatica in un periodo superiore a due anni.

 

Complicazioni

Il rischio di complicanze nei pazienti con SFN varia spesso in base all’eziologia sottostante. Dovrebbe essere ricercato e implementato un trattamento adeguato per prevenire la progressione della malattia correlata alle condizioni mediche sottostanti. Il dolore causato da SFN può anche causare disfunzione e inattività nei pazienti. Per questo motivo, un adeguato controllo del dolore è indispensabile per la continuazione dell’attività fisica per prevenire le complicazioni dell’inattività, tra cui l’aumento di peso e la depressione.

 

Educazione del paziente

I pazienti con diagnosi di SFN dovrebbero essere istruiti riguardo alle strategie per ridurre il carico del loro dolore neuropatico e la corretta gestione di ogni possibile condizione sottostante.

I pazienti con diabete devono essere istruiti su dieta, esercizio fisico e insulina (se necessario). Un regolare follow-up ambulatoriale dovrebbe essere concordato con le cure primarie, la podologia, l’oftalmologia, l’endocrinologia e la cardiologia.

Ai pazienti con SFN secondaria all’alcol dovrebbero essere fornite risorse per l’astinenza da alcol.

I pazienti con carenze nutrizionali come la carenza di vitamina B12 dovrebbero essere istruiti su un’adeguata integrazione.

I pazienti con SFN in eziologie infettive come HIV, Lyme ed epatite C dovrebbero essere istruiti riguardo al trattamento antivirale adeguato per la loro infezione sottostante.

I pazienti con eziologie immuno-mediate ed ereditarie della loro SFN dovrebbero essere istruiti riguardo alle strategie di trattamento e ad altre possibili complicanze legate alla loro condizione di base.

Oltre all’educazione relativa alla corretta gestione delle condizioni di base relative alla SFN, dovrebbe essere posta un’enfasi sulla continuazione dell’attività fisica.

 

Migliorare i risultati del team sanitario

Una forte relazione tra il medico e il paziente è fondamentale per migliorare i risultati sanitari. È fondamentale una buona comunicazione all’interno di un team interprofessionale, che può includere un neurologo, un medico di medicina del dolore, un fisiatra, un medico di base, un dietologo e un infermiere.

 

SFN può causare dolore debilitante senza una corretta gestione, spesso portando a decondizionamento e depressione. Il trattamento specifico per la causa, il controllo del dolore e la modifica dello stile di vita sono elementi chiave nell’approccio del team alla gestione della neuropatia delle piccole fibre.

 

Neuropatia delle piccole fibre: genetica, cause e possibili soluzioni

Traduzione dell’ articolo https://www.geneticlifehacks.com/small-fiber-neuropathy-genetics-causes-and-possible-solutions/

 

Nella neuropatia delle piccole fibre, le fibre nervose più piccole si danneggiano e causano dolore bruciante, intorpidimento, sensazioni strane o problemi del sistema nervoso autonomo. La neuropatia delle piccole fibre è un tipo di neuropatia periferica, ma i sintomi possono differire da ciò che normalmente si pensa come neuropatia.

Molte persone con neuropatia delle piccole fibre (SFN in inglese – NPF in italiano) hanno una diagnosi errata o i loro sintomi non vengono considerati. Sta cambiando, tuttavia, poiché i test diventano più comuni e i neurologi la comprendono meglio.

In questo articolo, spiegheremo cosa sta succedendo a livello nervoso nella neuropatia delle piccole fibre. La genetica può svolgere un ruolo in chi ha maggiori probabilità di contrarre la neuropatia delle piccole fibre quando innescata da determinati fattori. Concluderemo spiegando la ricerca su soluzioni che potrebbero funzionare per persone con diverse varianti genetiche. Come sempre, il nostro obiettivo è educarti e informarti in modo che tu possa parlare con il tuo medico delle soluzioni adatte alla tua situazione.

 

Cos’è la neuropatia delle piccole fibre?

Le cellule nervose hanno fibre lunghe e sottili chiamate assoni che trasportano un segnale da un nervo all’altro.

I nervi sono divisi in categorie di fibre nervose di gruppo A, gruppo B e gruppo C. Le fibre del gruppo A e B sono mielinizzate, il che significa che sono isolate con mielina e trasportano l’impulso elettrico più rapidamente al neurone successivo. Le fibre del gruppo C sono amieliniche e trasportano informazioni che non sono necessarie così rapidamente, come sensazioni calde o fredde.

La neuropatia delle piccole fibre colpisce i neuroni del gruppo C e un tipo specifico di neuroni mielinici del gruppo A chiamati Aδ.

I neuroni di tipo C percepiscono dolore e calore diffusi.
I neuroni Aδ percepiscono pressione, tatto, freddo e segnali di minaccia specifici.

I sintomi della neuropatia delle piccole fibre spesso iniziano con strane sensazioni ai piedi o alle mani. Alcune persone dicono “spilli e aghi”; altri lo confrontano con le formiche che mordono o prurito. Può progredire su gambe e braccia e poi in tutto il corpo. L’attivazione anormale di questi nervi può causare dolore, sensazioni diffuse e prurito.

La neuropatia delle piccole fibre può anche causare l’attivazione anormale delle funzioni del sistema nervoso autonomo come quelle del cuore, del tratto gastrointestinale o della vescica. La stanchezza è comune nella NPF, che si pensa sia dovuta a problemi cardiaci.

 

Cosa va storto nella NPF?

La neuropatia delle piccole fibre è descritta come un’anomalia strutturale delle piccole fibre nervose insieme alla degenerazione delle terminazioni nervose. Viene diagnosticata da una biopsia cutanea che esamina le fibre nervose più piccole. La biopsia può mostrare meno fibre nervose normali nella pelle, il che indicherebbe un danno ai nervi.

Le fibre C coinvolte nella NPF trasmettono una sensazione di dolore più opaca e diffusa, che è una reazione di conduzione nervosa più lenta. Le fibre C sono anche coinvolte nel dolore da basse temperature (<5oC) e nel riscaldamento della pelle (41oC).

I danni ai neuroni delle fibre C possono causare sensibilità alla temperatura e dolore diffuso.

Il dolore acuto e pungente nella NPF può essere dovuto al coinvolgimento delle fibre Aδ, che rispondono anche al calore. Le fibre Aδ rispondono anche al movimento dei capelli (movimento dei peli della pelle), al raffreddamento della pelle (25oC), al dolore da calore (>45oC) e allo stiramento eccessivo.

 

Cosa causa il danneggiamento o la degenerazione delle terminazioni nervose?

NPF può essere causata da una varietà di fattori, secondo la ricerca.

Le cause di SFN possono essere classificate come segue:

• malattie metaboliche (ad esempio, come nel diabete)
• tossine (ad es. farmaci)
• immuno-mediate (ad es. malattie autoimmuni, infezione virale)
• fattori genetici
• Carenza di vitamina B

Neuropatia delle piccole fibre e sistema nervoso autonomo:

È facile visualizzare come i nervi danneggiati nella pelle dei piedi o delle mani possano causare dolore, bruciore, intorpidimento o formicolio. Tuttavia, il coinvolgimento del sistema nervoso autonomo può essere più difficile da immaginare.

Il sistema nervoso autonomo coinvolge tutti i sistemi corporei a cui non dobbiamo pensare: frequenza cardiaca, digestione, ecc. Possiamo dividere il sistema nervoso autonomo in categorie:

• il sistema simpatico (risposta allo stress),
• il sistema parasimpatico (risposta a riposo) ,
• e il sistema nervoso enterico (sistema digerente).

Piccole fibre nervose controllano i seguenti sistemi:

• variabilità della frequenza cardiaca con respirazione profonda (es. manovra di Valsalva)
• risposta della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna al cambiamento posturale (ad es. Alzarsi in piedi dopo essersi sdraiati)
• flusso di urina e sensazione di bisogno di urinare
• esercizio isometrico
• sudorazione
• rughe della pelle nell’acqua

Pertanto, il danno alle piccole fibre nervose può causare interruzione della frequenza cardiaca, pressione sanguigna, irritazione della vescica, mancanza di sudorazione e mancanza di rughe della pelle quando si è in acqua per 30 minuti.

Come si attivano i nervi?

I nervi inviano impulsi elettrici al cervello per attivare specifiche funzioni cerebrali.

I canali ionici del sodio e del potassio si aprono e si chiudono in risposta a un segnale proveniente da un altro neurone (o un recettore). Questi canali ionici consentono agli ioni positivi o negativi di entrare o uscire dalla membrana, modificando così il potenziale elettrico. L’accumulo di carica viaggia quindi lungo la lunghezza dell’assone fino al terminale dell’assone. Il terminale dell’assone può far scattare il neurone successivo, trasmettendo il messaggio.

Il terminale dell’assone si trova alla fine dell’assone, dove il segnale viene trasmesso al neurone successivo. Nella NPF, questo può essere danneggiato o alterato. Nella neuropatia delle piccole fibre, la biopsia mostra terminazioni nervose ridotte nella pelle, probabilmente a causa del danno. Il danno ai nervi provoca dolore quando non dovrebbe esserci (allodinia meccanica) e riduce le terminazioni nervose delle piccole fibre nella pelle.

La ricerca genetica indica un paio di meccanismi:

Le mutazioni genetiche nei canali del sodio voltaggio-dipendenti sono una causa nota di neuropatia delle piccole fibre. In particolare, le mutazioni nei geni che codificano per parte dei canali del sodio NaV1.7 e NaV1.8 sono state identificate come causa di NPF. Questo tipo di canale del sodio si trova nelle piccole cellule delle fibre nervose che trasmettono segnali di dolore al cervello (nocicettori). Queste mutazioni possono far sì che il canale del sodio non si chiuda completamente quando il canale è spento, oppure possono causare l’apertura dei canali del sodio più facilmente del solito. In entrambi i casi, i risultati dell’attivazione dei nervi sono aumentati.

Un’altra causa di NPF mostrata dalla ricerca genetica circonda il canale TRPV1.

TRPV1 è il potenziale recettore transitorio del recettore vanilloide sottotipo 1, attivato dal calore e dalla capsaicina (peperoncino piccante). Nei neuroni, l’attivazione dei segnali TRPV1 per il dolore, come quando si mangia un jalapeno. Una mancanza di recettori TRPV1 provoca “analgesia termica” o mancanza di dolore dal toccare (o mangiare) cose calde. Anche se questo suona bene, paradossalmente, una mancanza di recettori TRPV1 è associata a NPF.

La ricerca mostra che il TNF-alfa, una citochina infiammatoria, è coinvolto nel dolore neuropatico attraverso l’attivazione dei canali TRPV1 insieme al recettore del TNF-alfa.

La neuropatia delle piccole fibre può far parte di un altro disturbo

Al di là della genetica, la neuropatia delle piccole fibre può essere causata da malattie autoimmuni. Gli autoanticorpi contro le proteine ​​neuronali, come l’eparina disaccaride trisolfatata e il fattore di crescita dei fibroblasti, si trovano in circa il 20% dei pazienti con NPF.

I disturbi associati alla NPF includono:

• Malattie ereditarie come la malattia di Fabry, la malattia di Wilson, l’amiloidosi familiare e le mutazioni dei canali del sodio.
• Malattie metaboliche come diabete o insulino-resistenza.
• Carenza di micronutrienti come la vitamina B12 o il rame.
• Malattie infettive come Lyme, HIV, epatite C
• Tossine come alcol, chemioterapia o farmaci neurotossici
• Vaccini
• Malattie autoimmuni tra cui lupus, sarcoidosi, artrite reumatoide, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, lupus, amiloidosi sistemica primaria, fibromialgia, celiachia, gammopatia monoclonale e sindromi di Ehlers-Danlos (Le Ehlers-Danlos non sono autoimmuni,ma genetiche – precisazione di AINPF-)

Circa il 50% dei pazienti con neuropatia delle piccole fibre sono idiopatici, il che significa che nessuna causa nota.Per alcuni (la maggior parte?) di questi pazienti, potrebbe esserci una causa genetica.

Fibromialgia: tra il 40 e il 60% delle persone con diagnosi di fibromialgia soddisfa i criteri di biopsia per la neuropatia delle piccole fibre, secondo uno studio.

Sindrome da attivazione dei mastociti (MCAS) o alfa triptasemia ereditaria (HαT): in uno studio che ha coinvolto pazienti con MCAS o HαT, è stato riscontrato che circa l’80% di ciascun gruppo di pazienti aveva piccole fibre nervose ridotte coerenti con NPF

Lyme cronica: uno studio su persone con sintomi di dolore diffusi dopo la malattia di Lyme ha mostrato che la neuropatia delle piccole fibre era presente in tutti i pazienti. Tutti i pazienti hanno risposto alla terapia con immunoglobuline IV.

Celiachia: la neuropatia delle piccole fibre è stata riscontrata in pazienti celiaci che presentavano anche intorpidimento e formicolio alla periferia.[ref]

Sindromi di Ehlers-Danlos: la neuropatia delle piccole fibre è comune anche nelle persone con diagnosi di sindrome da ipermobilità articolare o EDS ipermobile.

 

NPF e COVID-19

Diversi virus, tra cui HIV, epatite C e ora SARS-CoV-2 sono associati a un aumentato rischio di neuropatia delle piccole fibre.

Gli studi sulla NPF nel Covid mostrano:

• Uno studio che ha coinvolto 23 pazienti guariti dal Covid ha mostrato che il 91% presentava alterazioni della cornea compatibili con la neuropatia delle piccole fibre. I nervi nella cornea esprimono i recettori ACE2 e altri recettori che il virus SARS-CoV-2 può utilizzare per l’ingresso. L’alterazione dei nervi corneali può causare sensibilità, dolore e secchezza oculare.
• La Mayo Clinic ha pubblicato uno studio nell’aprile del 2021 che mostra che la disfunzione autonomica potrebbe seguire le infezioni da Covid. Tra gli altri risultati, lo studio ha mostrato che il COVID-19 ha esacerbato la neuropatia delle piccole fibre nelle persone che già l’avevano.
• Il monte Sinai ha anche pubblicato uno studio che mostra la neuropatia delle piccole fibre che si sviluppa nei pazienti dopo COVID-19.
• Un altro studio di Mass General ha mostrato una neuropatia delle piccole fibre di nuova insorgenza in pazienti con long Covid,
• Un caso di studio di settembre 2020 ha spiegato un paziente che aveva precedentemente affrontato la malattia di Lyme. Dopo il COVID, il paziente ha sviluppato intolleranza ortostatica e neuropatia delle piccole fibre, che hanno risposto alla terapia con immunoglobulina per via endovenosa.

Neuropatia delle piccole fibre dopo i vaccini

• Un raro effetto collaterale di diversi vaccini include la neuropatia delle piccole fibre.
• Gli attuali vaccini COVID-19 non fanno eccezione:
• Uno studio osservazionale su 23 persone con sintomi neuropatici dopo un vaccino Covid ha rilevato che più del 50% di loro soddisfaceva i criteri per la NPF di nuova insorgenza (biopsia, sintomi).
• Un caso di studio pubblicato nell’aprile 2021 delinea la reazione di una donna di 57 anni che ha sviluppato la neuropatia delle piccole fibre una settimana dopo il vaccino Pfizer mRNA. Il test degli anticorpi ha escluso una precedente infezione da covid e non assumeva farmaci né alcolista. I suoi sintomi includevano bruciore e formicolio alle estremità, perdita della puntura di spillo e sensazioni di freddo ai piedi. La biopsia ha confermato la neuropatia delle piccole fibre.
• Un’indagine pubblicata nell’aprile 2021 che ha esaminato le riacutizzazioni di malattie immuno-mediate dopo che i vaccini COVID-19 hanno mostrato che le riacutizzazioni hanno colpito il 78% dei pazienti con malattie autoimmuni. Questa indagine includeva malattie autoimmuni che causano neuropatia delle piccole fibre.

 

Varianti genetiche associate alla neuropatia delle piccole fibre

Nota: i file di dati 23andMe e AncestryDNA non coprono tutte le rare mutazioni nei geni correlati alla neuropatia ereditaria delle piccole fibre. Quindi non puoi escludere nulla con le varianti seguenti.

Gene SCN9A: la subunità alfa 9 del canale regolata dalla tensione del sodio (SCN9A) è una parte del canale NaV1.7 che viene attivato per trasmettere segnali nei neuroni delle piccole fibre. Le mutazioni del guadagno di funzione causano un aumento del dolore, incluso il disturbo parossistico del dolore estremo. È vero il contrario per le rare mutazioni con perdita di funzione, che riducono la sensibilità al dolore.

Alcune rare mutazioni in SCN9A causano eritermalgia (chiamata anche eritromelalgia) primaria, nota anche come sindrome di Man on Fire. Questa malattia genetica inizia durante l’infanzia e provoca vasodilatazione e dolore alle estremità dovuto all’esercizio, alla posizione eretta o al calore.

Il gene SCN10A codifica per il canale del sodio Nav1.8, coinvolto nella sensazione di dolore nella pelle e in altre terminazioni nervose. Rare mutazioni con guadagno di funzione causano dolore e neuropatia periferica.

Gene SCN11A: codifica per il canale ionico sodio-dipendente NaV1.9 coinvolto nella percezione del dolore

Gene TRPV1: codifica per un canale ionico sensibile alla temperatura e alla capsaicina.

 

Trucchi:

Ho letto su alcuni siti web sanitari che la neuropatia delle piccole fibre è una malattia progressiva e permanente.

Non credo sia vero, almeno non per tutti.

Le piccole fibre nervose hanno la più alta capacità rigenerativa di qualsiasi nervo. Pertanto, voglio incoraggiarti a continuare a cercare soluzioni e non prendere “è un problema permanente” come risposta finale.

Dieta: se la tua neuropatia delle piccole fibre è correlata alla salute metabolica (diabete, pre-diabete), concentrarsi sulla dieta è un punto di partenza ovvio.

Se non conosci i tuoi normali livelli di glucosio nel sangue a digiuno, puoi ottenere un glucometro nella maggior parte delle farmacie o anche nei grandi negozi di alimentari. Sono relativamente poco costosi e ti daranno una linea di base per sapere se dovresti concentrarti sui livelli di glucosio nel sangue per NPF.

Se la tua glicemia a digiuno è alta, parla con il tuo medico della tua opzione.

Gli interventi dietetici possono includere l’eliminazione dello zucchero e degli alimenti trasformati. Informati riguardo i benefici delle diete a basso contenuto di carboidrati per il diabete.

Se pensi che la tua neuropatia delle piccole fibre sia dovuta a una malattia autoimmune, esamina la dieta Autoimmune Paleo (AIP). Essenzialmente elimina gli alimenti trasformati e gli allergeni comuni. La dieta si concentra su cibi integrali ricchi di nutrienti.

Test per confermare: parla con il tuo medico o neurologo per fare il test per la neuropatia delle piccole fibre. È disponibile il test tramite biopsia cutanea e il medico può ordinare i kit di test e farlo direttamente in clinica (In Italia questo non è possibile. Per effettuare biopsia bisogna recarsi in un ospedale ,da neurologo specializzato)

Immunoglobuline IV: uno studio del 2018 ha dimostrato che la terapia IVIg ha aiutato circa tre quarti dei pazienti con neuropatia delle piccole fibre associata a una malattia autoimmune. Parla con il tuo medico se la terapia con immunoglobuline IV sarebbe una buona opzione per la tua situazione. La terapia con IVIg non è priva di possibili effetti collaterali ed è costosa. Assicurati di indagare a fondo e di avere una conversazione istruita con il tuo medico su come mitigare gli effetti collaterali.

Farmaci da prescrizione: il medico potrebbe anche avere raccomandazioni per i farmaci da prescrizione. In un piccolo studio clinico, sia il gabapentin che il tramadolo erano più efficaci del Benadryl per il dolore NPF. Entrambi hanno aiutato circa 1 partecipante allo studio su 4 con il dolore. Fai qualche ricerca sui significativi effetti collaterali di entrambi i farmaci prima di parlarne con il tuo medico in modo da poter prendere una decisione informata.

SCN9A guadagno di mutazioni funzionali: Lacosamide, un farmaco da prescrizione per le convulsioni, è oggetto di studio per le persone con SFN da mutazioni SCN9A. Parla con il tuo neurologo dei pro e contro della lacosamide se hai una mutazione rara SCN9A confermata.

Evitare l’alcol con SCN11A: le mutazioni in SCN11A che causano neuropatia delle piccole fibre e dolore episodico sono aggravate dall’alcol.

Evitare l’alcol potrebbe non aiutare tutti con NPF, ma vale la pena sperimentare per vedere se l’alcol aggrava i tuoi problemi nervosi.

 

Neuropatia delle piccole fibre:diagnosi e gestione – Studio Francese 2021

Small fiber neuropathies : diagnosis and management – Jean-Pascal Lefaucheur

Ringraziamo la nostra Socia Alessandra B. per la traduzione

 

Riassunto

Le neuropatie delle piccole fibre sono generalmente considerate neuropatie dolorose accompagnate da un esame elettroneuromiografico normale. Per questo motivo vengono effettuati test specifici, come la biopsia cutanea per calcolare la densità delle fibre nervose intraepidermiche, i potenziali evocati laser, la quantificazione delle soglie di sensibilità termica o la misurazione della conduttanza elettrochimica cutanea. Questi test, però, sono sensibili solo alla perdita di piccole fibre (A-delta e C), il che non rispecchia i meccanismi responsabili dei dolori neuropatici periferici. Una perdita selettiva delle piccole fibre sensitive genera intrinsecamente solo un deficit di sensibilità termoalgica, che non si accompagna necessariamente a dolore. Al contrario, il dolore neuropatico periferico può comparire in assenza di qualsiasi perdita di fibre nervose e può essere correlato a meccanismi complessi e diversi, che implicano modifiche dell’eccitabilità dei diversi tipi di fibre nervose e una modulazione centrale. Attribuire la causa di una neuropatia dolorosa a una neuropatia lesionale delle piccole fibre non ha quindi alcun senso dal punto di vista fisiopatologico. In questo articolo, presentiamo i principali elementi di diagnosi e gestione delle affezioni a carico delle piccole fibre. Questo comporta inizialmente un’interpretazione corretta dei segni e sintomi clinici presentati dai pazienti, distinguendo un fenotipo “nevralgico” da un fenotipo neuropatico deficitario, senza dimenticare la parte disautonomica. Saranno trattati i limiti delle indagini cliniche e paracliniche in questa fenotipizzazione. Saranno infine presentati il bilancio eziologico da svolgere necessariamente in un primo tempo e i grandi principi terapeutici. In questo quadro clinico, bisogna superare i numerosi preconcetti ed errori di interpretazione che non si basano su alcuna base fisiopatologica solida e che, sfortunatamente, persistono.

 

 

Introduzione

La “neuropatia delle piccole fibre” (NPF) viene generalmente evocata in presenza di un quadro clinico dominato dalla presenza di una sindrome dolorosa con componenti “neuropatiche” (ad esempio sensazioni di bruciore o fenomeni di allodinia di qualunque tipo con punteggio >4 al questionario DN4) e la cui distribuzione anatomica è compatibile con una neuropatia periferica. In linea di massima, una neuropatia di questo tipo può essere anche accompagnata da segni di disautonomia ma non da segni di compromissione delle “grosse fibre” sensitive né del movimento. L’esame elettroneuromiografico è normale, così come lo studio della conduzione nervosa sensitiva. La certezza della diagnosi si basa su indagini complementari, tra cui la misura della densità delle fibre nervose intraepidemiche (IENF) su biopsia cutanea, considerata il “gold standard diagnostico” in questo campo. Possono però essere utilizzati altri test, principalmente neurofisiologici, come la registrazione dei potenziali evocati nocicettivi da stimolo laser, la quantificazione delle soglie di sensibilità termica o la misurazione della conduttanza elettrochimica cutanea mediante Sudoscan® per indagare in modo obiettivo le piccole fibre sensitive e autonome e stabilire una diagnosi di NPF, in particolare a fronte di un quadro di dolori neuropatici isolati.

Questa presentazione molto classica della NPF, infatti, è AMPIAMENTE ERRATA, in quanto si basa su preconcetti e non su basi fisiopatologiche consolidate e di buon senso. È essenziale ristabilire determinate verità e lottare contro concetti abusati della NPF, in particolare per quanto riguarda la preminenza del fenotipo doloroso, che possono condurre a errori di trattamento. Questo articolo ha come primo obiettivo risituare la NPF grazie a una conoscenza approfondita delle basi fisiopatologiche all’origine dei segni e dei sintomi sensitivi e autonomici neuropatici.

 

Basi fisiopatologiche della semiologia neuropatica sensitiva e autonomica

Non evocheremo ovviamente la semiologia motoria (motricità volontaria striata scheletrica) che non ha alcun posto nella problematica della NPF.

 

Diversi tipi di fibre sensitive

Sul piano sensitivo, un primo errore consiste nel distinguere solo DUE categorie di fibre nervose sensitive, mentre bisogna considerarne TRE: (l) le fibre MOLTO GRANDI della sensibilità profonda muscolo-tendineo-articolare (propriocezione; fibre dei gruppi I e II), (ii) le fibre GRANDI delle sensibilità cutanea “meccanica” (tatto, pressione, vibrazione; fibre A-beta), (iii) le fibre PICCOLE della sensibilità termica e algica (debolmente mielinizzate o amieliniche; fibre A-delta e C).

 

Sintomatologia clinica negativa o positiva

Un secondo punto essenziale è eseguire la distinzione clinica tra: (i) i segni e sintomi sensitivi NEGATIVI (DEFICITARI) da perdita di funzione o perdita reale di fibre nervose e (ii) i segni e sintomi sensitivi POSITIVI da guadagno di funzione, iperattività o ipereccitabilità delle fibre nervose. Diverse condizioni patologiche (metaboliche, tossiche o infiammatorie) possono determinare sia la degenerazione di determinati assoni che l’ipereccitabilità di determinate fibre rimanenti. Inoltre, l’estremità delle fibre in rigenerazione può essere sede di ipereccitabilità legata all’accumulo di canali del sodio o del potassio, spiegando in particolare i dolori provocati dai neuromi [1,2]. Vi può, però, essere lesione senza ipereccitabilità e viceversa, senza relazioni di causalità diretta tra i due fenomeni. In pratica, è importante distinguere tra queste due situazioni sul piano clinico differenziando i segni deficitari che appartengono alla parte “lesionale” dai sintomi positivi “di ipereccitabilità”.

 

Sensibilizzazione centrale

Questa visione dicotomica “periferica” tra lesione e ipereccitabilità trova i suoi limiti nell’integrazione delle afferenze sensitive a livello del sistema nervoso centrale. Infatti, una lesione nervosa periferica può in teoria essere all’origine di una ipereccitabilità delle vie nocicettive centrali (spinotalamiche): è il principio del “dolore da deafferentazione”. Ricordiamo che in condizioni “fisiologiche”, soltanto le “piccole fibre” (A-delta e C) trasportano le informazioni nocicettive, mentre le “grandi fibre” A-beta esercitano un effetto inibitore sulle vie nocicettive a livello delle corna posteriori del midollo secondo la teoria del “gate control” [3]. La spiegazione più semplice del dolore da deafferentazione implicherebbe quindi la perdita di questo controllo inibitorio. In realtà, la stimolazione delle fibre A-beta (mediante massaggio o neurostimolazione elettrica transcutanea [TENS], ad esempio) produce con certezza un effetto antalgico e non è mai stato dimostrato che la soppressione del gate control possa produrre dolore [4]. Al contrario, in condizioni “patologiche”, l’attivazione anormale delle fibre A-beta può arrivare a generare informazioni dolorose mediante diversi fenomeni che implicano attività ectopiche ad alta frequenza, suscettibili in particolare di modificare le modalità presinaptiche di rilascio di neurotrasmettitori che dipendono dal calcio, o di “switch fenotipico” che aumenta l’espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) o della sostanza P, o di attivazione dei neuroni ad ampio range dinamico (WDR ), il tutto a livello delle corna posteriori del midollo [5,6]. Quindi, qualunque sia il tipo di fibre nervose implicate, A-delta/C o A-beta, i fenomeni dolorosi sono essenzialmente legati a un aumento dell’attività e non a una “lesione” (perdita di fibre). Infatti, a livello del midollo, solo una relazione indiretta tra l’esistenza di lesioni delle afferenze nervose e un’attivazione microgliale potrebbe avere un effetto proalgico [7]. Invece, a livello sopraspinale, una perdita delle afferenze sensitive può essere all’origine di fenomeni dolorosi a causa dello sviluppo di una plasticità “maladattativa”, come nel caso dei dolori “fantasma” dopo un’amputazione. Si tratta di fenomeni complessi di “sensibilizzazione centrale” che implicano potenzialmente le diverse strutture cerebrali delle “matrici del dolore”: sensoriale (1° ordine), attenzionale (2° ordine) ed emotiva (3° ordine) [8]. Questi fenomeni sono all’origine di una sintomatologia molto più composita e multiforme rispetto a quella che può generare intrinsecamente la compromissione delle fibre nervose periferiche. Quindi, contrariamente a ciò che sottintendono alcune definizioni comuni, il dolore “neuropatico” non deve assolutamente essere imputato in modo sistematico a fenomeni “lesionali” che implichino le vie nocicettive periferiche (fibre A-delta/C) e/o centrali (fasci spinotalamici) [9]. Questo è confermato da numerosi studi che mostrano, ad esempio, che non vi sono differenze nelle soglie di sensibilità termica tra pazienti che presentano una neuropatia sensitiva dolorosa o non dolorosa [10-13] o che mostrano la normalità della IENF in pazienti che presentano una sindrome dolorosa neuropatica familiare maggiore correlata a mutazioni “gain of function” di geni di nocicettori [14].

 

Fenotipizzazione clinica

Se si riprendono i due elementi precedenti: 3 tipi di fibre nervose sensitive (I/II, A-beta o A-delta/C) e 2 tipi di segni e sintomi (deficitari o positivi), allora la sintomatologia clinica sensitiva può essere categorizzata in 6 fenotipi diversi. Un deficit delle fibre molto grandi corrisponderà a un’atassia propriocettiva. Un deficit delle grandi fibre corrisponderà a una ipoestesia tattile (intorpidimento) e/o a una ipopallestesia. Un deficit delle piccole fibre corrisponderà a una ipoestesia termica e/o a una ipoalgesia. Al contrario, una iperattività delle fibre molto grandi può generare illusioni di movimento (come l’illusione di Pinocchio). Una iperattività delle grandi fibre può generare parestesie (sensazioni di scariche elettriche e/o formicolio), sensazioni di morsa e/o un’allodinia meccanica (al tocco e/o allo strofinamento). Una iperattività delle piccole fibre può generare sensazioni di puntura, bruciore, freddo doloroso e/o un’allodinia termica (al caldo o al freddo).

Quindi, sul piano della pratica clinica, non bisogna considerare soltanto DUE tipi di neuropatia sensitiva: una neuropatia delle “grandi fibre” che causerebbe atassia e una neuropatia “delle piccole fibre” che sarebbe dolorosa ma almeno TRE tipi di neuropatia sensitiva: una neuropatia delle “fibre molto grandi” che causa atassia, e due tipi di neuropatia delle “grandi fibre” e delle “piccole fibre” che si caratterizzano principalmente con ipoestesia cutanea e possono entrambe potenzialmente (ma non sistematicamente) comprendere aspetti dolorosi. Si tratterà quindi di comprendere l’implicazione rispettiva delle piccole e delle grandi fibre, anche sulla presentazione del dolore.

Clinicamente, quindi, è relativamente semplice distinguere tra: (i) un dolore legato all’iperattività patologica delle piccole fibre A-delta/C, che corrisponde a un dolore spontaneo a componente “termica” (sensazione di bruciore e/o di freddo doloroso) e/o simile a una puntura (di spilli) e (ii) un dolore legato all’iperattività patologica delle grandi fibre A-beta, che corrisponde a un dolore spontaneo tipo scarica elettrica (formicolio) e/o morsa (compressione). Anche sul piano dei dolori provocati la distinzione è semplice tra un’allodinia e/o una iperalgesia “termica” (al caldo e/o al freddo) che caratterizzano l’implicazione delle piccole fibre A-delta/C e un’allodinia e/o iperalgesia “meccanica” (alla pressione e/o allo sfregamento) che caratterizzano l’implicazione delle grandi fibre A-beta. Alcuni autori hanno messo in causa questo dogma, menzionando l’implicazione delle fibre C e A-delta legate a meccanorecettori a bassa soglia situati a livello della pelle dotata di peli rispettivamente nelle sensazioni di carezza e spostamento dei peli [15]. Quindi, in teoria, le piccole fibre possono essere implicate nell’allodinia allo sfioramento molto superficiale, ma quando sono implicati stimoli tattili più intensi o profondi (pressione, vibrazione), i fenomeni di allodinia sono obbligatoriamente mediati dalle grandi fibre A-beta.

 

Neuropatia o nevralgia

Dopo aver preso in considerazione i tre tipi di fibre nervose sensitive (I/II, A-beta, A-delta/C) e il fatto che esistono due situazioni patologiche ben distinte: o una “lesione” all’origine dei sintomi negativi o una “ipereccitabilità” all’origine dei sintomi positivi, bisogna aggiungere un terzo elemento di discussione che riguarda la definizione di “neuropatia periferica”. Se si considera una definizione ampia come “malattia dei nervi periferici”, qualsiasi fenomeno di lesione e/o di ipereccitabilità potrebbe essere chiamato “neuropatia”. Questo, però, non ci pare utile per motivi di comprensione fisiopatologica e anche di gestione clinica e terapeutica. Limiteremo quindi il termine di NPF alle forme che comprendono una perdita di fibre, quindi caratterizzate da segni e sintomi di deficit, con o senza sintomi positivi concomitanti. Al contrario, un coinvolgimento clinico che comporta solo sintomi sensitivi positivi, cioè dolore, e che assomiglia a una ipereccitabilità isolata delle piccole fibre sensitive, dovrebbe essere chiamata “nevralgia delle piccole fibre” invece che “neuropatia delle piccole fibre”, così come le nevralgie facciali (del trigemino) essenziali o la nevralgia del pudendo non complicata. Queste “nevralgie”, correlate a una “irritazione nervosa”, non sono infatti per definizione accompagnate da alcun segno di deficit né da perdita di fibre nervose [16,17].

 

Disautonomia

Termineremo questo capitolo con le corrispondenze fisiopatologiche dei segni e dei sintomi di disautonomia. In questo campo, lo scoglio principale per comprendere i meccanismi all’origine della sintomatologia clinica è la difficoltà a distinguere il danno all’innervazione periferica, quello al controllo centrale e quello all’organo bersaglio innervato. Facciamo qualche semplice esempio. Nel quadro della sindrome di Sjögren, la sindrome sicca può essere correlata al danno (distruzione) primario delle ghiandole salivari e lacrimali e/o alla loro innervazione. Nel quadro di una disfunzione erettile di un paziente diabetico, si tratta nella maggior parte dei casi più di un problema vascolare (vascolarizzazione del corpo cavernoso) che di un’alterazione dell’innervazione del pene. È quindi molto complicato, se non impossibile, affermare che i disturbi disautonomici sono realmente correlati a un’alterazione dell’innervazione vegetativa periferica. Conviene restare molto prudenti prima di imputare una sintomatologia autonomica a una eventuale NPF.

 

Metodi diagnostici

 

I metodi diagnostici per la NPF comprendono solitamente questionari clinici, biopsia cutanea, indagine neurofisiologica delle piccole fibre sensitive ed esami del sistema nervoso autonomo.

 

Questionari clinici
Per quanto riguarda i questionari clinici, si distinguono quelli specifici: (i) per la diagnosi globale di NPF, come SFN-SIQ (small fiber neuropathy – symptom inventory questionnaire), SFNSL (small fiber neuropathy screening list), o MGH-SSS (Massachusetts General Hospital small-fiber symptom survey); (ii) per la diagnosi o la valutazione del dolore neuropatico, come DN4 (questionario sul dolore neuropatico in 4 domande), NPSI (neuropathic pain symptom inventory), NPQ (neuropathic pain questionnaire), NPS (neuropathic pain scale), PD-Q (painDETECT questionnaire) o LANSS (Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs pain scale); (iii) per la diagnosi di disautonomia, come la versione breve del COMPASS (composite autonomic symptom score).

Questi questionari devono però essere usati con attenzione nella pratica clinica quotidiana. Essi, infatti, presentano problemi di “specificità” per la problematica della NPF. Ad esempio, SFN-SIQ o SFNSL comprendono voci che non hanno alcun rapporto fisiopatologico diretto con il danno periferico delle piccole fibre, come “la sensibilità cutanea aumentata”, “l’allodinia allo sfregamento” o le “gambe senza riposo”. Lo stesso avviene per MGH-SSS che include, ad esempio, stanchezza, mal di testa o difficoltà di concentrazione. DN4, come PD-Q o altri questionari sul dolore neuropatico, è una miscela di meccanismi fisiopatologici molto diversi, che comprendono sia elementi deficitari (intorpidimento e ipoestesia al tatto e alla puntura) che sintomi positivi che implicano potenzialmente tipi di fibre nervose molto diversi (A-beta per le scariche elettriche e il formicolio o A-delta/C per il prurito e le sensazioni di bruciore). Un punteggio di DN4 elevato, quindi, non è specifico per l’implicazione delle piccole fibre e privilegia piuttosto un meccanismo di dolore uniforme, come si può riscontrare nel contesto di una sensibilizzazione centrale piuttosto ampia. Al contrario, un meccanismo periferico molto selettivo di ipereccitabilità delle piccole fibre sensitive può corrispondere a un punteggio DN4 molto basso, di 1 o 2. Infine, sottolineiamo nuovamente che i punteggi clinici di disautonomia come COMPASS non permettono di evidenziare un’implicazione specifica del sistema nervoso periferico nella sintomatologia.

Un altro limite, molto importante nella pratica clinica, di questi questionari, è quello di “suggerire” delle risposte ai pazienti affrontando ad esempio tutti gli aspetti del dolore. Secondo noi, sarebbe molto più pertinente, almeno in un primo tempo, farsi un’opinione clinica sulle caratteristiche del dolore di un determinato paziente ponendogli delle semplici domande aperte: “Quali sensazioni prova? Come può descrivere il suo dolore? ” e anche: “Quali circostanze aumentano o eventualmente riducono il suo dolore? “. Questi primi elementi di descrizione saranno molto più affidabili delle risposte a questionari sistematici per farsi un’idea dei principali meccanismi fisiopatologici implicati in una sindrome dolorosa presentata da un paziente.

Per quanto riguarda la disautonomia, bisogna soltanto orientare l’indagine e l’esame clinico su 9 campi di valutazione ponendo le domande seguenti:

ha disturbi della vista? (e verificare l’assenza di anomalie a carico della pupilla)
ha la bocca o gli occhi secchi?
ha disturbi della sudorazione?
ha disturbi vasomotori: caldo/rossore o freddo/pallore alle estremità?
ha disturbi cardiovascolari: ipotensione, palpitazioni? (e verificare l’assenza di ipotensione ortostatica)
ha segni di reflusso gastroesofageo: tosse/raucedine mattutina, disfagia, otiti?
ha disturbi della motilità intestinale: diarrea, stipsi?
ha disturbi vescico-sfinterici: perdite, ritenzione urinaria?
ha disturbi sessuali: problemi di erezione o eiaculazione?
Ricordiamo di nuovo che conviene restare prudenti sulla natura e sulla localizzazione anatomica dei disturbi autonomici e sulla loro attribuzione a una causa neuropatica periferica.

 

Indagini specifiche
Per quanto riguarda le indagini complementari, sono descritte dettagliatamente in altre pubblicazioni [18-20] e ricorderemo brevemente i principi delle tecniche più comuni. Bisogna però insistere bene sui limiti di tutti questi metodi, che hanno come unico obiettivo quello di mettere in evidenza un danno lesionale delle piccole fibre. È essenziale sapere che queste tecniche non hanno alcun interesse per spiegare una sindrome dolorosa né per fornire elementi di orientamento eziologico per una NPF.

 

Biopsia cutanea
Come indicato in precedenza, la quantificazione della IENF in biopsia cutanea è la tecnica di riferimento per la diagnosi di NPF a livello internazionale [21]. Questa tecnica si basa sul fatto che le sole terminazioni assonali presenti nell’epidermide e rilevate mediante immunomarcatura del neuropeptide prodotto genico 9.5 (PGP 9.5) appartengono a piccole fibre (le fibre A-beta terminano sotto la membrana basale). Le biopsie di cute (da 3 a 5 mm di diametro) sono generalmente eseguite a livello distale dell’arto inferiore (10 cm al di sopra del malleolo esterno) o a un livello più prossimale (20 cm al di sotto della cresta iliaca). Questa tecnica presenta due limiti principali: (i) i risultati sono molto variabili in funzione del sesso, dell’età o dell’origine etnica dei soggetti, il che giustifica norme di laboratorio molto precise; (ii) il prelievo è estremamente puntuale e quindi viene studiata una zona cutanea molto piccola, il che solleva dubbi sulla rappresentatività di questa misura nel contesto di una NPF a topografia variabile. Soprattutto, però, si tratta solo della conta delle fibre nervose e una diminuzione della IENF può rendere conto soltanto di un deficit sensitivo cutaneo termo-algico e in nessun caso spiegare un fenomeno doloroso.

 

Indagini sensitive: LEP e QST
L’indagine neurofisiologica delle piccole fibre sensitive si basa essenzialmente su due tecniche [22]: i potenziali evocati nocicettivi generalmente prodotti mediante stimolo laser (LEP) e la misurazione delle soglie sensitive termiche (QST). I LEP consistono nel registrare a livello del cuoio capelluto le risposte corticali alla stimolazione di territori cutanei mediante un fascio laser. I potenziali corticali misurati presentano una determinata latenza e ampiezza in funzione del numero di piccole fibre cutanee (A-delta) che rispondono alla stimolazione. Una perdita di piccole fibre A-delta (ma anche una perdita di fibre centrali spinotalamiche) determinerà una diminuzione dell’ampiezza dei LEP corticali. Questa tecnica non è influenzata dalle grandi fibre A-beta ed è molto sensibile alla perdita di fibre A-delta, ma non permette di affermare una localizzazione strettamente periferica delle anomalie.

La valutazione quantificata della sensibilità termica cutanea (QST) è un esame psicofisico che permette di oggettivare le soglie percettive o dolorose. La sensibilità meccanica delle “grandi fibre” è quantificata tramite stimoli di pressione o di vibrazione. La sensibilità termica delle “piccole fibre” è quantificata tramite stimoli di riscaldamento o di raffreddamento realizzati mediante una barra termica applicata sulla pelle. La misurazione delle soglie di rilevazione del caldo e del freddo non doloroso è più affidabile nella pratica clinica rispetto alla misurazione delle soglie di dolore. I limiti di questa tecnica sono che necessita della cooperazione del paziente è che non è possibile, come avviene per i LEP, distinguere un danno periferico da un danno centrale delle vie di sensibilità termica.

 

Indagini autonomiche: CEC (Sudoscan®)
Per quanto riguarda il sistema nervoso autonomico, vengono studiate principalmente due funzioni: la produzione di sudore e le funzioni cardiovascolari. Poiché le NPF sono frequentemente “lunghezza-dipendenti”, l’indagine della produzione di sudore delle estremità è l’approccio più pertinente. In questo campo, il test di riferimento è all’ora attuale la misurazione della conduttanza cutanea (CEC) attraverso un apparecchio chiamato Sudoscan®. In questo metodo non invasivo, semplice e rapido (2 minuti), una corrente continua a bassa tensione (<4 V) viene erogata da elettrodi sui quali si applicano i palmi delle mani e le piante dei piedi. Questa corrente attiva le terminazioni simpatiche che innervano le ghiandole sudoripare cutanee, il che provoca un flusso di ioni cloruro all’origine di una corrente di debole intensità (0,2 mA) il cui rapporto rispetto alla tensione erogata dagli elettrodi definisce secondo la legge di Ohm la conduttanza, che è espressa in microSiemens (µS). Questa tecnica è stata convalidata come strumento diagnostico per il danno delle piccole fibre autonomiche in diversi studi, principalmente nelle neuropatie diabetiche [23] o amiloidi [24]. Altre tecniche alternative come il QSART (quantitative sudomotor axon reflex test) sono meno pertinenti perché più lunghe, più difficili tecnicamente da effettuare e meno riproducibili.

Sul piano cardiovascolare, il test più comune per studiare l’innervazione parasimpatica cardiaca è la misura della variabilità della frequenza cardiaca o RRIV (R-R interval variation). Questo test è abitualmente disponibile in tutti gli apparecchi per elettroneuromiografia ed è condotto a riposo e soprattutto durante la respirazione profonda (6 cicli al minuto).

 

Altre indagini
Queste tecniche non sono ridondanti ed è probabile che la combinazione di diversi approcci, istologici e neurofisiologici, rappresenti una strategia di indagine da privilegiare. Conviene, però, ricordare che le anomalie evidenziate dall’insieme di queste tecniche corrispondono a un fenomeno di perdita di fibre nervose. Questo è evidente per la IEFN ma è vero anche per le tecniche neurofisiologiche. Le indagini usuali delle piccole fibre, quindi, forniscono informazioni sulla parte “lesionale neuropatica” e non sui meccanismi implicati nel dolore. Altre tecniche potrebbero essere più pertinenti per la comprensione dei fenomeni dolorosi in quanto maggiormente in relazione con le anomalie dell’eccitabilità nervosa, come la microneurografia. Anche questo tipo di approccio, però, non permette generalmente di trarre conclusioni in quanto consiste nel registrare le risposte delle piccole fibre nervose a delle stimolazioni (dolori provocati) e non in una valutazione del dolore spontaneo. Inoltre, la presenza di una iperattività periferica delle piccole fibre non è in sé una condizione sufficiente per generare un quadro doloroso, tenuto conto del ruolo che potrebbe essere svolto dai controlli inibitori centrali.

 

Bilancio eziologico
Le cause note della NPF sono ben definite [18] e possono essere genetiche, metaboliche, tossiche o immuno-infiammatorie.

 

Cause genetiche
In prima fila tra le cause genetiche troviamo l’amiloidosi ereditaria legata alla mutazione della transtiretina (TTR); si tratta tipicamente di una neuropatia assonale distale che inizia con una lesione delle piccole fibre, un fenotipo doloroso molto incostante ma con una partecipazione disautonomica spesso marcata.

Le altre cause genetiche sono le HSAN (hereditary sensory and autonomic neuropathy), di cui esistono almeno 5 tipi, ma che sono forme familiari molto rare di neuropatie. In seguito, si può citare la malattia di Fabry (mutazione del gene GLA responsabile di un deficit di alfa-galattosidasi A), anch’essa molto rara, ma la cui componente “lesionale” delle piccole fibre è tardiva, aspecifica (le fibre A-beta sono spesso coinvolte in concomitanza) e non sistematica, anche in presenza di una sintomatologia da dolore neuropatico. Le acroparestesie da calore o da sforzo fisico presenti nei pazienti Fabry, specialmente durante l’infanzia o l’adolescenza, e che compongono un quadro prossimo all’eritromelalgia, sono fenomeni di ipereccitabilità (“nevralgia delle piccole fibre”). A questo stadio precoce non vi sono generalmente danni lesionali concomitanti e quindi non bisogna assolutamente rifiutare la diagnosi in base all’assenza di anomalie “neuropatiche” nelle indagini “obiettive”, che sono sensibili solo alla perdita di fibre, come abbiamo ricordato in più riprese.

Lo stesso avviene, e in modo ancora più marcato, per le mutazioni “gain of function” dei nocicettori cutanei (TRPA1) o dei canali del sodio (Nav1.7-1.9 che corrispondono ai geni da SCN9A a 11A) che sono implicati nella propagazione dei potenziali d’azione a livello delle piccole fibre nocicettive. Queste mutazioni, che restano molto rare, sono state messe in relazione con l’esistenza di sindromi dolorose familiari, spesso di tipo parossismi dolorosi, principalmente con una presentazione eritromelalgica. Questi dolori sono chiaramente correlati a una ipereccitabilità delle piccole fibre nocicettive senza alcun segno associato di perdita di fibre. Bisogna sottolineare che un certo numero di varianti dei canali del sodio, anche all’origine di un guadagno di funzione del canale, non sono in sé “patogene” e rappresentano probabilmente solo un fattore che favorisce la comparsa di dolore neuropatico sotto l’influenza di altri fattori, acquisiti, metabolici, tossici o immuno-infiammatori. L’associazione tra una mutazione “gain of function” e una NPF “lesionale”, in particolare oggettivata da una perdita di fibre alla biopsia cutanea, non ha alcuna ragione causale di esistere, al di là dell’ipotizzare un fenomeno di eccitotossicità che resta da dimostrare.

 

Cause metaboliche e tossiche
Tra le cause metaboliche, possiamo citare la sindrome metabolica, forse più implicata che il diabete conclamato, le carenze di vitamina B12 o l’emocromatosi, ad esempio.

Tra le cause tossiche, possiamo citare alcuni chemioterapici, come il bortezomib (Velcade®), alcuni anti(retro)virali o l’alcol. Si deve notare che una droga come l’ossaliplatino produce chiaramente e in modo acuto una sindrome da ipereccitabilità non lesionale (con parestesie e dolore), poi con il tempo una neuropatia lesionale (con comparsa di segni deficitari: ipoestesie). D’altra parte, con questa droga, la maggior parte dei sintomi comprese le componenti dolorose, è più in rapporto con il danno delle grandi fibre A-beta che delle piccole fibre. Di nuovo, è importante non mescolare i dolori neuropatici e la “neuropatia lesionale” da una parte e le “piccole fibre” dall’altra. Bisogna infine diffidare delle eziologie classicamente riferite in letteratura ma che si basano su poche pubblicazioni originali, in quanto non comprendono per forza dati solidi e controllati, come ad esempio nel caso del metronidazolo o delle statine.

 

Cause immunitarie e infiammatorie
Infine, tra le cause immuno-infiammatorie, citiamo l’amiloidosi AL (da cui l’importanza di ricercare una gammopatia monoclonale, comprese le catene leggere), la sindrome di Gougerot-Sjögren primaria o secondaria, la poliartrite reumatoide (e in modo più ampio tutte le patologie reumatiche immunologiche), la sarcoidosi e alcune infezioni virali (epatite C, HIV). Non bisogna dimenticare di pensare a una causa immuno-infiammatoria in caso di comparsa acuta di una sintomatologia delle “piccole fibre” sensitive e/o autonomiche. Esistono infatti delle “acute painful auto-immune neuropathies” (aPain) che hanno un meccanismo di comparsa acuta del tipo “sindrome di Guillain-Barré” in un contesto post-infettivo e si caratterizzano per il danno selettivo delle piccole fibre, all’origine di una sintomatologia deficitaria, di ipereccitabilità o mista.

 

In pratica
Innanzitutto, il punto essenziale è distinguere in un primo momento sul piano clinico una vera NPF lesionale, con componenti deficitarie limitate alle piccole fibre, da una “nevralgia delle piccole fibre” legata a ipereccitabilità delle piccole fibre (Figura 1). Tuttavia, questa distinzione non avrà alcun impatto reale sul bilancio eziologico in quanto nelle due situazioni possono essere praticamente ipotizzate sempre le stesse cause. Le indagini complementari (biopsia cutanea ed esami neurofisiologici) non permetteranno di orientare il bilancio eziologico più della clinica. Di conseguenza, e tenuto conto del numero limitati di cause riconosciute all’origine della NPF lesionale e/o della nevralgia delle piccole fibre, è giustificata in un primo tempo la realizzazione di un bilancio eziologico standardizzato, senza ricorrere a indagini più specifiche delle piccole fibre.

 

Bilancio eziologico
Dopo un esame clinico dettagliato, principalmente per identificare e caratterizzare qualsiasi segno di deficit sensitivo o di disautonomia (esame della pupilla, ricerca di disturbi vasomotori o della sudorazione, ricerca di ipotensione ortostatica…) il bilancio complementare si baserà essenzialmente su analisi del sangue:

Per le cause genetiche, dopo aver ottenuto il consenso: almeno la ricerca di mutazioni sui geni TTR e GLA (o dosaggio dell’alfa-galattosidasi A nell’uomo); in un secondo tempo, dopo PCR specifica, in funzione della clinica e in particolare in caso di comparsa in giovane età e/o di casi familiari: studio di un pannello NGS di geni di HSAN e/o di nocicettori (TRPA1) e canali del sodio assonali (SCN9A, SCN10A, SCN11A).
Per le cause metabolico-tossiche: glicemia a digiuno (o HbA1c e curva glicemica), colesterolemia LDL/HDL, trigliceridemia, dosaggio della vitamina B12 (o acido metilmalonico e omocisteina), emocromo,creatininemia, bilancio epatico (transaminasi, gamma-GT), ferritinemia, coefficiente di saturazione della transferrina, TSH.

Per le cause immuno-infiammatorie: elettroforesi delle proteine (e immunofissazione), ricerca delle catene leggere, PCR, anticorpi anti-nucleo, anticorpi anti-SSA/SSB, crioglobulinemia, CH50, fattore reumatoide, anticorpi anti-CCP, enzima di conversione dell’angiotensina, sierologia per epatite B, C, HIV, Lyme.
Aldilà di questo bilancio eziologico, si effettuerà (abbastanza rapidamente) una biopsia delle ghiandole salivari accessorie (in particolare in vista della diagnosi di sindrome di Sjögren e della ricerca di depositi amiloidi). Gli altri esami potenzialmente interessanti sono un ecocardiogramma (o RM cardiaca), in particolare nel quadro di amiloidosi e malattia di Fabry, e una esofagogastroduodenoscopia.

 

Eziologia trovata
In seguito, si possono osservare due situazioni: o si trova una causa potenziale di NPF o di nevralgia delle piccole fibre, o il bilancio eziologico è negativo.

Se viene trovata una causa potenziale, bisogna identificare le argomentazioni cliniche per confermare il legame di causalità potenziale (compresa la risposta a una terapia). In seguito, si discuterà dell’interesse o meno di effettuare indagini specifiche per le piccole fibre (biopsia cutanea, esami neurofisiologici) per evidenziare e/o valutare lesioni a loro carico (l fine di una decisione o un monitoraggio terapeutico, ad esempio).

In ogni caso, poiché l’obiettivo della strategia di indagine diagnostica di una NPF è provare che si tratta proprio di una neuropatia lesionale, in un primo tempo è necessario effettuare un esame elettroneuromiografico. Se questo indica una neuropatia, non è generalmente necessario proseguire con metodi di indagine delle piccole fibre, a meno che, lo ricordiamo, non si voglia caratterizzare la parte lesionale specifica di queste fibre e non l’esistenza di dolori neuropatici associati.

 

Nessuna eziologia trovata
Se il bilancio eziologico è negativo, bisogna essere ancora più attenti alla sintomatologia clinica prima di ipotizzare indagini complementari. Se l’esame clinico è a favore di una NPF lesionale, le indagini specifiche per le piccole fibre (biopsia cutanea, esami neurofisiologici) avranno lo scopo di confermare in modo obiettivo l’esistenza di una neuropatia lesionale, ma senza interesse per l’orientamento eziologico. Se la sintomatologia è puramente soggettiva e positiva, del tipo “dolore”, bisogna tenere bene a mente che queste indagini non permetteranno di oggettivare o di comprendere un fenomeno doloroso ma solo di mettere in evidenza una parte lesionale che non spiega il dolore.

Un paziente, infatti, può soffrire veramente di importanti “nevralgie delle piccole fibre” tipiche (sensazioni di bruciore, allodinia termica) e non presentare alcuna anomalia lesionale delle piccole fibre alle indagini complementari. Al contrario, un paziente può avere dati oggettivi di NPF e nessun dolore. Senza dimenticare il fatto che il dolore a componente neuropatica può essere correlato a perturbazioni delle grandi fibre A-beta e non avere alcun rapporto intrinseco con una problematica delle “piccole fibre” (sensazioni di scarica elettrica, allodinia meccanica). Nel quadro rigoroso dell’indagine di una sindrome dolorosa, quindi, l’indagine delle piccole fibre non ha alcune reale pertinenza clinica. Questo tipo di indagine non deve soprattutto portare ad “affiggere un’etichetta diagnostica” di NPF a un quadro clinico che non ha per forza una correlazione. Questo in particolare non permette di distinguere tra l’esistenza di dolori “neuropatici” e non neuropatici o tra una diagnosi di neuropatia autoimmune o di fibromialgia/stanchezza cronica, ad esempio. Infine, anche se l’indagine delle piccole fibre risulta normale, questo non permette di escludere che il dolore sia correlato a una malattia/disfunzione delle piccole fibre.

A titolo esemplificativo, presentiamo alcune situazioni cliniche.

Esempio di patologia: eritromelalgia
Un primo esempio è l’eritromelalgia, la cui diagnosi è puramente clinica. Questa si basa sull’associazione obbligatoria di dolori parossistici alle estremità del tipo di sensazioni di bruciore + rossore (deve essere visibile) + calore (deve essere constatato al tocco). Nessun esame paraclinico può essere utile per diagnosticare questa sindrome che comporta una parte vascolare e/o neurologica molto variabile [25]. In questo quadro clinico, quindi, bisogna effettuare in un primo momento un bilancio eziologico alla ricerca soprattutto di una sindrome linfo/mieloproliferativa, di una sindrome metabolica o di un contesto disimmunitario. Sul piano genetico, bisognerà principalmente eliminare la malattia di Fabry e le mutazioni “gain of function” dei canali del sodio soltanto o almeno soprattutto in caso di sintomatologia comparsa nei primi anni di vita o di un contesto familiare. L’indagine specifica delle piccole fibre (biopsia cutanea, esami neurofisiologici) può mettere in evidenza solo una neuropatia lesionale che, se esistente, non spiegherà in modo causale il quadro dell’eritromelalgia. Al contrario, se questa indagine risulta normale, questo non permette di eliminare una eritromelalgia ad esempio correlata a una causa genetica (Fabry, canali del sodio), da cui l’interesse limitato di questo tipo di indagine in questo contesto.

 

Esempio di patologia: sindrome delle gambe senza riposo
Un secondo esempio è la sindrome delle gambe senza riposo (RLS). Questa sindrome è caratterizzata da sensazioni sgradevoli a livello delle gambe che si producono essenzialmente durante il riposo serale o notturno e possono provocare una voglia irresistibile di muoversi. L’esistenza della NPF è stata descritta nel contesto della RLS [26] ma non è sistematica. L’imputabilità del danno delle piccole fibre nella fisiopatologia di questa sindrome è quindi più che discutibile. È invece lecito ricercare attentamente in un paziente con RLS gli elementi clinici che possono rientrare nella NPF, in particolare sintomi sensitivi negativi di deficit termo-algico. Come abbiamo detto più volte, gli elementi dolorosi non sono direttamente spiegati dall’esistenza di una NPF lesionale e le correlazioni cliniche devono piuttosto essere stabilite con segni negativi, deficitari.

 

Esempio di patologia: fibromialgia
Un terzo esempio è quello della fibromialgia, contesto clinico nel quale diversi studi hanno dimostrato l’esistenza di anomalie che indicano l’esistenza di una NPF lesionale in una percentuale non trascurabile dei casi [27]. Di nuovo, bisogna guardarsi dal prendere “scorciatoie” concettuali pericolose. Nel quadro di una patologia come la fibromialgia, classificata nella categoria dei dolori “nociplastici”, quindi senza “lesioni” dimostrate oggettivamente, la constatazione di un fenomeno “lesionale” è in grado di modificare profondamente lo sguardo posto su questa entità e sui pazienti affetti. Come per la RLS, la presenza di una NPF non è assolutamente sistematica nei pazienti fibromialgici e non spiega di sicuro il “cuore” del quadro clinico doloroso, principalmente legato ad anomalie a livello del controllo “centrale” dell’integrazione dei messaggi nocicettivi all’interno delle “matrici del dolore”. La pertinenza dell’osservazione di una NPF in un paziente che presenta un quadro tipico di fibromialgia è quindi limitata, soggetta a una valutazione clinica di qualità. In ogni caso, la messa in evidenza di una NPF mediante indagini specifiche (biopsia cutanea, esami neurofisiologici) non deve servire a “cambiare l’etichetta diagnostica” a favore di una etichetta (NPF) che sarebbe più “valorizzante” di un’altra (fibromialgia).

 

Esempio di patologia: sindrome di Sjögren
Un ultimo esempio è la sindrome di Sjögren appurata mediante criteri diagnostici convalidati [28] e in particolare mediante biopsia delle ghiandole salivari accessorie. In questo contesto, di nuovo, l’indagine delle piccole fibre ha come unico interesse dimostrare che esiste un coinvolgimento lesionale delle piccole fibre in caso di anomalie (e comunque senza poter dimostrare che queste anomalie siano conseguenti alla Sjögren) ma non spiegare una sindrome dolorosa. I dolori neuropatici correlati alla sindrome di Sjögren, infatti, sono dovuti a una ipereccitabilità/sensibilizzazione delle piccole fibre nocicettive tramite un meccanismo infiammatorio locale e questa sensibilizzazione non può essere oggettivata e non si accompagna per forza a una perdita concomitante di piccole fibre. Si possono quindi riscontrare tutti i quadri ipotizzabili: (i) un paziente con Sjögren dolorosa SENZA neuropatia lesionale delle piccole fibre (solo una ipersensibilizzazione periferica di origine infiammatoria); (ii) un paziente con Sjögren dolorosa CON neuropatia lesionale delle piccole fibre (alcune fibre sono andate perse e altre fibre, ancora presenti, sono iperattive); ma anche (iii) un paziente con Sjögren non dolorosa CON neuropatia lesionale delle piccole fibre (ma senza ipersensibilizzazione associata) e ovviamente (i) un paziente con Sjögren non dolorosa SENZA neuropatia lesionale delle piccole fibre.

 

Riassumendo
Il nostro messaggio principale è che la ricerca di una NPF deve partire da un’analisi clinica e semiologica approfondita, il che può essere problematico perché richiede tempo ed esperienza. L’esistenza di dolori non è intrinsecamente correlata all’esistenza di una NPF lesionale. Inoltre, una NPF sensitiva si basa innanzitutto sull’esistenza di segni deficitari ma questi possono essere molto discreti e difficili da evidenziare durante l’esame clinico. È comune, davanti a un quadro doloroso di aspetto neuropatico e a un esame clinico subnormale, ricercare l’esistenza di una NPF mediante indagini complementari (biopsia cutanea, esami neurofisiologici). In questo contesto, la scoperta di anomalie deve essere messa in correlazione con l’esame clinico e non collegata in modo sistematico e semplicistico alla presenza di una sintomatologia dolorosa.

 

Orientamenti terapeutici
Prima di concludere, indicheremo alcune nozioni di orientamento terapeutico per la gestione delle NPF o delle “nevralgie delle piccole fibre”. O è stata trovata l’eziologia e il trattamento sarà correlato a tale eziologia, accompagnato da un trattamento sintomatico. O non è stata trovata l’eziologia e il trattamento sarà soltanto sintomatico.

Per la sintomatologia deficitaria, non esiste alcun trattamento farmacologico ipotizzabile per ripristinare le funzioni sensitive perse ma è ipotizzabile una gestione attraverso diverse misure di terapia fisica. Ad esempio, i disturbi propriocettivi possono beneficiare di tecniche podo-posturologiche, ma questo è probabilmente valido anche in modo più ampio per le disfunzioni sensitive esterocettive che colpiscono le grandi fibre.

Per la sintomatologia positiva, essenzialmente dolorosa, il trattamento si basa sulle strategie di gestione dei dolori neuropatici. Saranno da prediligire il gabapentin e gli antidepressivi secondo le ultime raccomandazioni pubblicate [29]. Non bisogna però dimenticare i trattamenti locali (lidocaina in prima intenzione, capsaicina, o tossina botulinica) e anche le prese in carico non farmacologiche. Queste ultime sono principalmente basate sull’interesse a rinforzare i controlli inibitori centrali spinali o sopraspinali. A livello centrale, l’obiettivo è rinforzare il “gate control” e quindi attivare le afferenze delle “grandi fibre” (A-beta). Questo potrà avvenire mediante terapie fisiche (massaggio e uso di solette) o mediante elettrostimolazione (TENS o stimolatore midollare impiantato). Per rinforzare i controlli sopraspinali, si potranno proporre diversi approcci, come l’agopuntura o l’auricoloterapia, l’ipnosi o la psicoterapia (cognitivo-comportamentale o mindfulness) o diverse tecniche di neurostimolazione. Infatti, anche se lo stimolo è periferico, tutti i dolori presentano una componente centrale. Questa sarà tanto più sospetta se esistono segni “generali” (stanchezza, disturbi della concentrazione, disturbi timici) e un aspetto multiforme dei dolori.

 

Conclusioni
Per concludere, potrebbero vedere la luce a breve nuovi medicinali con una efficacia specifica su determinati meccanismi o strutture implicati più specificatamente nelle vie del dolore.

Questa prospettiva rafforza l’interesse di sviluppare modelli e strumenti di indagine per comprendere meglio i meccanismi disfunzionali o lesionali del danno delle piccole fibre e le loro correlazioni cliniche. I segni e i sintomi positivi e negativi legati alla problematica di un danno delle piccole fibre sono originati da una combinazione complessa di contesti eziologici, genetici e/o acquisiti, che variano enormemente da una persona all’altra. Permettendo di comprendere i meccanismi neuronali sottostanti, la caratterizzazione fenotipica del dolore e dei disturbi della sensibilità sul piano clinico potrebbe in futuro servire da guida nella implementazione di un approccio terapeutico personalizzato.

 

Dichiarazione di interessi
Gli autori non hanno comunicato loro eventuali rapporti di interesse con questo articolo.

Punti essenziali

• Distinguere tra la sintomatologia deficitaria e positiva nelle domande e nell’esame clinico.
• Distinguere tra il danno delle fibre molto grandi, delle grandi fibre e delle piccole fibre nelle domande e nell’esame clinico.
• In caso di dolore, caratterizzarne le componenti principali prima dell’uso di qualsiasi questionario e, a partire da questo, tentare di distinguere il ruolo potenziale del danno delle grandi fibre, delle piccole fibre e/o della sensibilizzazione centrale.
• Tutte le neuropatie dolorose non sono “neuropatie delle piccole fibre”.
• Se la problematica corrisponde realmente a una problematica delle piccole fibre (neuropatia lesionale con segni deficitari e/o nevralgia da ipereccitabilità), effettuare un bilancio eziologico standard.
• Se viene identificata una eziologia e/o se sono presenti segni deficitari, è ipotizzabile l’esecuzione di indagini complementari per oggettivare la gravità del danno lesionale (interesse per il monitoraggio e l’evoluzione della terapia).
• Se non viene identificata alcuna eziologia e non è presente alcun segno deficitario, non vi è alcuna giustificazione all’esecuzione di indagini per caratterizzare, ad esempio, una sindrome dolorosa.
• Se queste vengono comunque eseguite e mettono in evidenza un danno lesionale, questo non deve essere utilizzato per “applicare un’etichetta di neuropatia delle piccole fibre” a una sindrome dolorosa.
• Allo stesso modo, questi risultati non permettono di distinguere tra dolore “neuropatico” e “non neuropatico”.
• La gestione delle nevralgie delle piccole fibre può basarsi su un approccio farmacologico ma anche non farmacologico.

 

Riferimenti

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Versione: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878776221000376

© 2021 pubblicato da Elsevier. Questo manoscritto è messo a disposizione con la licenza utente Elsevier https://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/

 

 

La NPF è una caratteristica comune nella Sindrome di Ehlers Danlos. Nuovo studio

La neuropatia delle piccole fibre è una caratteristica comune nell’EDS ipermobile, secondo la ricerca

 

Una nuova ricerca di un gruppo di scienziati tedeschi pubblicata sull’European Journal of Neurology cerca di capire se esiste una causa comune sottostante tra l’EDS ipermobile (hEDS), la neuropatia delle piccole fibre (SFN) e la sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS). La loro ricerca fa luce su un possibile meccanismo comune alla base di queste tre condizioni.

 

SFN (NPF), POTS & hEDS

È stato dimostrato molte volte che queste tre condizioni – hEDS, POTS e NPF – si verificano spesso insieme. Tuttavia, ciò che la ricerca finora non è riuscita a scoprire è il motivo. “Trovare il meccanismo sottostante è così difficile perché ci sono così tanti diversi sintomi, fenotipi e potenziali cause di questi disturbi. Il tessuto connettivo, il sistema nervoso autonomo e le piccole fibre sono ovunque nel corpo. Quindi credo che non ci sia l’unico meccanismo patologico, il che lo rende ancora più impegnativo”, afferma il dott. Andrea Maier. Maier è il principale neurologo presso il dipartimento dell’Università di Aquisgrana per la diagnosi e il trattamento di varie forme di disautonomia e fa parte del gruppo di ricercatori tedeschi che studiano la connessione tra hEDS, POTS e NPF.

 

Esistono diversi tipi di neuropatia, il nome medico per i sintomi, come debolezza, intorpidimento e dolore che derivano da danni ai nervi. Uno dei più comuni è la neuropatia periferica, quando i nervi periferici di braccia, gambe, piedi e mani sono danneggiati a causa di un infortunio o di una malattia. Il diabete è la principale causa di un tipo di neuropatia periferica che si verifica nei piedi, ma la condizione può davvero essere causata da qualsiasi tipo di trauma, comprese lesioni, infezioni, tossine, interventi chirurgici e altro.

 

Un altro tipo di neuropatia è chiamata neuropatia autonomica e deriva da un danno al sistema nervoso autonomo, la parte del sistema nervoso responsabile di tutte le funzioni del corpo che non possiamo controllare noi stessi, ad esempio frequenza cardiaca, pressione sanguigna, respirazione, sudorazione , e altro ancora. L’intolleranza ortostatica e la sua relativa POTS sono comuni nella popolazione hEDS.

 

Inoltre, la neuropatia delle piccole fibre è un’altra neuropatia spesso riportata nelle persone con hEDS. NPF riguarda i minuscoli nervi che si trovano nel tessuto della pelle che ci aiutano a distinguere le differenze sensibili di temperatura, consistenza e altri input sensoriali. In un paziente con NPF, questi nervi sono meno densi di quanto sarebbero in un paziente senza NPF. Insieme all’intorpidimento e alla diminuzione della sensibilità, la NPF può causare un aumento del dolore che può essere fuori misura rispetto agli stimoli, una sensazione di bruciore o raffreddamento della pelle e la sensazione di formicolio.

 

Studi precedenti

Molti studi di ricerca hanno suggerito una connessione tra hEDS e POTS; altri hanno suggerito un possibile legame tra hEDS e neuropatie, in particolare NPF, e altri hanno segnalato la neuropatia come possibile causa di disautonomia.

 

Ad esempio, anche nel 2002, Gazit et al. ha pubblicato un documento che menziona la connessione tra “Sindrome da ipermobilità articolare” (questa condizione non esiste nella classificazione di New York ed è ora indicata come Disturbi dello spettro di ipermobilità) e POTS. Hanno suggerito che la ragione fosse la neuropatia periferica. Inoltre, uno studio di De Wandele et al. ha descritto che la disautonomia si verifica molto più spesso nella popolazione EDS e la neuropatia potrebbe essere un fattore che contribuisce. E inoltre, un piccolo studio di Cazzato et al. nel 2016 ha rivelato che NPF è, in effetti, una caratteristica comune in (h)EDS (erano coinvolte anche alcune persone con vEDS e cEDS, ma la maggioranza era hEDS).

 

Negli ultimi anni, è diventato ovvio che chiaramente hEDS, POTS e NPF sono collegati, ma in realtà questo ha portato solo a più domande. “Ho iniziato a ricercare queste condizioni perché volevo trovare risposte a quelle domande aperte per i miei pazienti”, afferma Maier. E la ricerca del suo gruppo aggiunge qualche pezzo in più e apre la strada per finire finalmente quel puzzle.

 

Nuovi risultati della ricerca

Nello studio, 31 persone con hEDS e 31 persone senza sono state confrontate utilizzando quattro metodi: biopsie cutanee, test sensoriali quantitativi, test del tavolo inclinabile e tre questionari (painDetect, Small Fiber Neuropathy Screening List e COMPASS-31). “La nostra ricerca è stata unica al riguardo perché ha studiato biopsie cutanee da posizioni prossimali e distali”, afferma Maier. Il gruppo ha prelevato due biopsie da ciascun paziente: una dalla coscia e una dalla parte inferiore della gamba. Di solito, viene utilizzato un solo campione di tessuto per diagnosticare NPF.

 

I risultati di questo studio preliminare hanno mostrato che i pazienti con hEDS avevano maggiori probabilità di avere piccole fibre nervose ridotte nella pelle coerenti con NPF rispetto al gruppo di controllo. I pazienti con hEDS avevano anche maggiori probabilità di soddisfare i criteri per POTS, avere frequenze cardiache più elevate ed essere più sensibili al calore e al tatto. Gli autori indicano che questa ricerca mostra che la neuropatia delle piccole fibre è una presentazione comune nei pazienti con hEDS ed è un’importante aggiunta alla comprensione delle disfunzioni neuropatiche autonomiche in hEDS.

 

In breve:

la neuropatia delle piccole fibre sembra essere la causa di alcuni casi di POTS nella popolazione hEDS. Sono necessari ulteriori studi a lungo termine per mettere insieme queste informazioni in un modo chiaro che spieghi perché i pazienti con hEDS hanno maggiori probabilità di sperimentare questi problemi. “Meglio comprendiamo il dolore neuropatico nell’hEDS, più pazienti possono essere diagnosticati e creduti. E si spera che questo porti a migliori opzioni di trattamento anche in futuro”, conclude Maier.

 

Fonte articolo: QUI

 

Fonte studio tedesco: Igharo, D., Thiel, J.C., Rolke, R., Akkaya, M., Weis, J., Katona, I., Schulz, J.B. and Maier, A., 2022. Skin biopsy reveals generalized small fibre neuropathy in hypermobile Ehlers–Danlos syndromes. European Journal of Neurology.

 

 

Neuropatie nutrizionali (carenze vitaminiche & co.)

Fonte originale delk testo in inglese : “Nutritional neuropathies” Muscle Nerve. 2020;62:13–29.

DOI: 10.1002/mus.26783

 

Abstract

Le neuropatie associate a carenze nutrizionali sono abitualmente riscontrate dal neurologo praticante. Sebbene queste neuropatie assumano modelli diversi, la maggior parte sono assonopatie sensoriali dipendenti dalla lunghezza.

La neuropatia da carenza di cobalamina è l’eccezione, che spesso si presenta con una neuropatia sensoriale non dipendente dalla lunghezza.

I pazienti con neuropatia da carenza di cobalamina e rame hanno tipicamente una mielopatia concomitante, mentre la carenza di vitamina E è associata in modo univoco a una sindrome spinocerebellare.

Contrariamente a quei nutrienti per i quali le carenze producono neuropatie, la tossicità da piridossina provoca una neuropatia sensoriale non dipendente dalla lunghezza.

Le carenze si verificano nel contesto di malnutrizione, malassorbimento, aumento della perdita di nutrienti (come con la dialisi), condizioni autoimmuni come l’anemia perniciosa e con alcuni farmaci che inibiscono l’assorbimento dei nutrienti.

Se prontamente identificata, l’integrazione di nutrienti terapeutici può portare alla stabilizzazione o al miglioramento di queste neuropatie.

 

1 | INTRODUZIONE Tra le neuropatie acquisite, quelle secondarie a carenze nutrizionali richiedono una diagnosi e un trattamento tempestivi perché molte possono essere stabilizzate o regredite con un adeguato e tempestivo ripristino e cure di supporto. Le vitamine più vitali per il funzionamento ottimale dei nervi periferici sono le vitamine del gruppo B (tiamina [B1], piridossina [B6], acido folico [B9] e cobalamina [B12]), la vitamina E e l’essenziale traccia di rame. Sebbene questa revisione enfatizzi le neuropatie associate a carenze (e tossicità per quanto riguarda la piridossina), verranno discusse altre manifestazioni neurologiche e manifestazioni sistemiche. Le carenze nutrizionali possono derivare da una ridotta assunzione, sia per fame, alimenti poveri di contenuto nutrizionale, nel caso di diete ristrette, sia per ridotto assorbimento. Spesso le neuropatie nutrizionali dovute a scarso apporto o malassorbimento derivano da diverse carenze concomitanti. Le dosi giornaliere raccomandate e le fonti dietetiche per i nutrienti trattati in questa revisione sono presentate nella Tabella 1. Le dosi giornaliere derivano principalmente dalle raccomandazioni della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti perché vi è una notevole variabilità nell’assunzione giornaliera raccomandata a seconda del source.1 Sebbene vi siano numerose cause ereditarie di carenze vitaminiche, molte delle quali si traducono in presentazioni cliniche che includono neuropatie, un’ampia discussione di questi disturbi va oltre lo scopo di questa rassegna. Il lettore è incoraggiato a fare riferimento a recensioni eccellenti su questo argomento.2-4 Brevi discussioni sulle neuropatie nutrizionali acute, sull’impatto della chirurgia bariatrica sullo stato nutrizionale e sullo sviluppo della neuropatia e sulla neuropatia correlata all’alcol (ALN) seguiranno le descrizioni di specifiche neuropatie nutrizionali.

 

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2 | TIAMINA (VITAMINA B1) La tiamina, un nutriente essenziale, è un coenzima per più di 24 enzimi, tra cui la transchetolasi (importante nel mantenimento della guaina mielinica), la piruvato deidrogenasi (produzione di energia nel ciclo di Krebs) e la 2-osso-glucarato deidrogenasi (sintesi di neurotrasmettitori) importante tra l’altro nel metabolismo dei carboidrati e degli amminoacidi.5 La tiamina è di fondamentale importanza nelle vie di utilizzo dell’energia del glucosio del sistema nervoso centrale. Viene assorbito nel digiuno e nell’ileo e le sue riserve si esauriscono entro 2 settimane dall’inizio dell’assunzione carente, provocando sintomi clinici già 1 settimana dopo l’esaurimento della tiamina. il sistema cardiovascolare o “secco” che colpisce il sistema nervoso periferico7 o sindrome di Wernicke-Korsakoff.

 

2.1 | Popolazione a rischio

 

2.1.1 | Scarsa assunzione Nonostante i progressi nella nutrizione, la carenza di tiamina è ancora endemica in diverse regioni in via di sviluppo e in individui con diete ristrette. La carenza di tiamina in tutto il mondo è associata a diete fortemente dipendenti da carboidrati di base poveri di tiamina come il riso bianco raffinato e la manioca amara.8,9 Nel mondo sviluppato, l’abuso di alcol rappresenta l’associazione più comune, con segnalazioni di carenza di tiamina nel 38% a 80% degli alcolisti.10-12 Mentre questo è probabilmente il risultato principalmente di una scarsa assunzione nutrizionale, anche la gastrite atrofica cronica e la diarrea possono contribuire alla carenza di tiamina in questa popolazione.12 Altre ragioni per una scarsa assunzione di tiamina comprendono la somministrazione parenterale cronica totale alimentazione con insufficiente integrazione di tiamina13 e passaggio brusco a una dieta vegetariana.14

 

2.1.2 | Malassorbimento La chirurgia bariatrica è spesso associata a carenza di tiamina.15 È stato anche proposto che i diuretici dell’ansa possano inibire l’assorbimento della tiamina a livello cellulare.16 Casi insoliti di malassorbimento sono stati riportati anche con stenosi duodenale, duodenite e fitobezoario gastrico.17

 

2.1.3 | Aumento della perdita Carenze acute di tiamina dovute ad aumento della perdita di tiamina sono state riportate in seguito a iperemesi gravidica18 e ch diarrea cronica.19 I pazienti con insufficienza cardiaca possono presentare una carenza di tiamina a causa dell’aumento del volume e della velocità di flusso delle urine con diuretici come la furosemide.16 Altre cause di carenza di tiamina nell’insufficienza cardiaca comprendono la sazietà precoce (scarsa assunzione), l’evitamento di cibi ricchi di sodio che contengono tiamina e aumento della produzione linfatica a causa dell’aumento della pressione venosa con conseguente ostruzione linfatica e alterato assorbimento intestinale di tiamina.20 I pazienti con malattia renale cronica che sono in trattamento con dialisi sono anche ad alto rischio di carenza di tiamina a causa di esposizione a lungo termine a diuretici.21

 

2.1.4 | Aumento dell’utilizzo di tiamina Il fabbisogno di tiamina aumenta durante la gravidanza e l’allattamento.22 Anche la tireotossicosi è stata associata a carenza di tiamina.23 Nei pazienti critici, l’ipermetabolismo è ipotizzato come l’eziologia dei bassi livelli di tiamina.7,24

 

2.2 | Manifestazioni cliniche della carenza di tiamina La carenza di tiamina può interessare il cuore25 così come il sistema nervoso centrale e periferico (Tabella 2). I disturbi neuropsichiatrici associati alla carenza di tiamina comprendono l’encefalopatia di Wernicke e la psicosi di Korsakoff, note insieme come sindrome di Wernicke-Korsakoff. L’encefalopatia di Wernicke è una condizione acuta, definita da una triade classica di atassia, oftalmoparesi ed encefalopatia, sebbene solo un terzo dei pazienti presenterà tutti e tre i sintomi e la maggior parte si presenterà con il solo delirio.26,27 Si ritiene che l’atassia sia la risultato di una combinazione di atassia cerebellare, disfunzione vestibolare e polineuropatia.28 Con la progressione verso la psicosi di Korsakoff, i pazienti possono avere due tipi di amnesia, retrograda e anterograda. Esiste la possibilità di confabulazione con la fabbricazione di ricordi ritenuti veri.27 La psicosi di Korsakoff deriva da un danno irreversibile al circuito diencefalo-ippocampo in circa l’80% di coloro che hanno l’encefalopatia di Wernicke.29,30 Il beriberi secco è una costellazione di sintomi neurologici caratterizzata da neuropatia assonale sensoriale e motoria delle grandi fibre lunghezza-dipendente con ridotti riflessi di stiramento muscolare.31 Può essere presente anche disfunzione autonomica. La carenza di tiamina è stata anche implicata nella neuropatia atassica tropicale, che è caratterizzata da neuropatia sensoriale con risultante atassia, atrofia ottica bilaterale e perdita dell’udito neurosensoriale.32 Questa sindrome si verifica in coloro che ingeriscono una dieta composta principalmente da manioca. Un’ulteriore caratterizzazione della neuropatia da carenza di tiamina è discussa sotto i titoli Neuropatia nutrizionale acuta e Neuropatia correlata all’alcol.

 

2.3 | Diagnosi Sebbene i livelli sierici di tiamina possano essere bassi nella carenza di tiamina, sono una misura inaffidabile dello stato della tiamina perché non rappresentano accuratamente le concentrazioni tissutali.7 La tiamina può anche essere misurata direttamente mediante cromatografia nella sua forma biologicamente attiva, tiamina difosfato (TDP) che può essere valutata tramite uno studio di laboratorio disponibile in commercio.33,34 La misurazione del TDP è raccomandata per scopi clinici e di ricerca.33 La valutazione della funzione e dell’attività biologica può essere ulteriormente testata tramite l’attività della transchetolasi eritrocitaria (TK) nella TK eritrocitaria test di attivazione, anche se questo non è ampiamente disponibile.7,35 È importante testare la deficienza prima della replezione perché gli studi di laboratorio anormali si invertono rapidamente. Occasionalmente si verifica un’acidosi metabolica con gap anionico come conseguenza dell’accumulo di piruvato e di un elevato lattato sierico.36 Gli studi di conduzione nervosa tipicamente rivelano ampiezze sensoriali ridotte o risposte sensoriali assenti con risposte motorie normali o lievemente ridotte.37 Imaging a risonanza magnetica, uno strumento prezioso per la diagnosi dell’encefalopatia di Wernicke, può rivelare l’atrofia del corpo mammillare e l’allargamento del terzo ventricolo.27

 

2.4 | Gestione Il rapido riconoscimento e la correzione dello stato di carenza di tiamina è vitale per il recupero. Per la sindrome di Wernicke-Korsakoff, le linee guida per la replezione acuta di tiamina variano, da 200 mg di tiamina EV tre volte al giorno raccomandati dalla Federazione europea delle società neurologiche39 fino ai 500 mg di tiamina EV tre volte al giorno raccomandati dal Royal College of Physicians.38-40 Viene utilizzata una terapia sostitutiva orale a lungo termine da 50 a 100 mg al giorno.41 Per la neuropatia da beriberi, è stato proposto un regime da 20 a 30 mg al giorno42; tuttavia, non esistono raccomandazioni standard. Sebbene si possa osservare una rapida risposta alla terapia nell’insufficienza cardiaca, la neuropatia può richiedere mesi per migliorare.31,37 Nella sindrome di Wernicke-Korsakoff, il trattamento dovrebbe migliorare rapidamente le anomalie oculari.43 L’atassia dell’andatura migliora gradualmente e spesso in modo incompleto. Molti pazienti rimangono con un’amnesia residua permanente nonostante il trattamento.

 

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3 | PIRIDOSSINA (VITAMINA B6) La piridossina è il nome collettivo di sei composti strutturati in modo simile: piridossina, piridossale, piridossamina e i loro esteri fosforilati 5-primi associati.44 I composti B6 fungono da cofattori in numerosi processi enzimatici es (come aminotransferasi e altri enzimi) compreso il metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e degli amminoacidi; biosintesi dell’eme; e sintesi di neurotrasmettitori.45,46 La piridossina viene assorbita dalle cellule epiteliali del tratto gastrointestinale superiore ed entra nella circolazione portale. Poiché l’assorbimento è passivo e quasi insaturabile, quantità alimentari eccessive vengono facilmente assorbite.47 La carenza di piridoxina si verifica raramente isolatamente.

 

3.1 | Popolazione a rischio Rapporti di ampi studi sulla popolazione nordamericana hanno descritto livelli sierici più bassi di piridossina nelle donne anziane, in gravidanza e in allattamento e con l’uso di estrogeni esogeni.48 Rapporti di studi più mirati rivolti a popolazioni vulnerabili hanno stimato carenze di piridossina comprese tra 12,4 % nelle donne di Vancouver in età fertile49 fino al 49% nelle residenti in case di cura norvegesi.50

 

3.1.1 | Malassorbimento Oltre al cattivo stato nutrizionale, le carenze sono generalmente attribuite a condizioni di malassorbimento come la malattia infiammatoria intestinale o nel contesto di resezione intestinale.51,52 Sono stati descritti livelli variabili di carenza dopo interventi chirurgici bariatrici, fino al 15,4% dei pazienti sottoposti a sleeve gastrectomie53 e fino al 17,6% dei pazienti dopo bypass gastrico Roux-en-Y.54

 

3.1.2 | Aumento della perdita Le segnalazioni di carenza di piridossina variano dal 24% al 56% dei pazienti sottoposti a varie forme di dialisi,55 che possono causare la rimozione diretta durante la dialisi o un’alterata fosforilazione del piridossale sul piridossale 50-fosfato (PLP) e una maggiore degradazione del PLP nel stato iperuremico.56 È stato riportato un aumento significativo della clearance della piridossina, in particolare nei pazienti sottoposti a emodialisi ad alta frequenza/alta efficienza,57 con una maggiore possibilità di neuropatia secondaria a carenza di piridossina.58

 

3.1.3 | Farmaci Diversi farmaci sono implicati nello sviluppo della carenza di piridossina, in particolare farmaci contenenti gruppi funzionali idrazina, tra cui isoniazide,59 idralazina,60 e fenelzina.61 Ciò può verificarsi in parte a causa dell’aumentata escrezione di piridossina e dell’inibizione dell’attivazione della metaboliti dei farmaci.59,60 La neuropatia associata al gel intestinale di levodopa/carbidopa e ad alte dosi di levodopa/carbidopa per via orale è sempre più riconosciuta.62,63 È stata segnalata nel 5-81% dei pazienti con malattia di Parkinson idiopatica avanzata che sono stati trattati con terapia con levodopa, ed è stato proposto che il deficit di piridossina sia il principale fattore eziologico.64-70 Il metabolismo della levodopa consuma piridossina, folato e cobalamina. Alcuni studi hanno fornito prove a sostegno del fatto che la neuropatia da levodopa è dose-dipendente, con dosi più elevate che causano una perdita assonale più grave e danni ad ampia diffusione.65,71 Con dosi di levodopa pari o superiori a 2000 mg al giorno, quasi tutti i pazienti sviluppano carenza di piridossina indipendentemente dalla via della somministrazione.72 Sono stati segnalati tre tipi di neuropatia con il gel intestinale di levodopa/carbidopa: (1) una neuropatia lentamente progressiva, che può essere osservata anche nella malattia di Parkinson idiopatica avanzata; (2) una neuropatia subacuta (tempo mediano di insorgenza 8 mesi in una serie)73; e (3) raramente, una polineuropatia acuta che raggiunge il nadir entro 7 giorni.71

 

3.2 | Manifestazioni cliniche di carenza ed eccesso di piridossina La carenza di piridossina è associata a una serie di manifestazioni sistemiche e del sistema nervoso centrale (Tabella 2).52,74,75

 

3.2.1 | Neuropatia associata a carenza di piridossina La maggior parte delle informazioni relative alla neuropatia associata a carenza di piridossina proviene dalla letteratura sull’isoniazide. La neuropatia da carenza di piridossina non è stata completamente caratterizzata, ma sono stati segnalati perdita di sensibilità graduale ascendente, lunghezza-dipendente, parestesia e occasionalmente coinvolgimento motorio.76

 

3.2.2 | Neuropatia/neuronopatia associata a un eccesso di piridossina L’eccesso di piridossina, a differenza di altri nutrienti, può provocare una neuropatia. Ciò è supportato dalla scoperta che la piridossina, il piridossale e la piridoxamina sono tossici per le cellule dei gangli della radice dorsale in coltura.77 Il tipo di neuropatia varia e va dalla neuropatia sensoriale (cioè ganglionopatia della radice dorsale) alla neuropatia sensoriale e autonomica, neuropatia sensoriale assonale dolorosa e neuropatia motoria e neuropatia sensoriale e motoria demielinizzante.78-82 Classicamente associata a megadosi da 2 a 10 grammi al giorno, la dose e la durata della piridossina determinano quando si sviluppa la neuropatia. In una serie, i pazienti che assumevano una dose inferiore o uguale a 500 mg al giorno hanno sviluppato neuropatia dopo una media di 23 mesi, mentre quelli che assumevano 5 g al giorno hanno sviluppato neuropatia dopo una media di 3 mesi.83 Sebbene l’interruzione della piridossina alla fine porti a un miglioramento della la maggior parte dei pazienti, molti sviluppano un fenomeno di “coasting”, in cui la neuropatia peggiora dopo l’interruzione del trattamento.83

 

3.3 | Diagnosi Quando il sospetto clinico è elevato, si ritiene che il test dei livelli sierici di PLP rifletta più accuratamente le riserve corporee, mentre i test microbiologici riflettono ct il livello sierico totale di B6.41 Il test del piridossale 50-fosfato è disponibile presso diversi laboratori di riferimento.45

 

3.4 | Gestione La carenza di piridossina è trattata con cauta replezione; è necessario prestare attenzione per evitare un’eccessiva integrazione cronica. La somministrazione di piridossina da 50 a 100 mg al giorno negli adulti è considerata sicura e adeguata fino alla normalizzazione dei livelli.41 Dosaggi che superano i 50 mg al giorno sono probabilmente dannosi se assunti per più di 6 mesi.84 Per quelli con piridossina associata all’isoniazide o alla malnutrizione polineuropatia da carenza, il trattamento con dosi di soli 6 mg al giorno era sufficiente in una serie.84 Per quelli con neuropatia tossica associata a piridossina, il trattamento è limitato alla cessazione della piridossina e alla gestione sintomatica del dolore neuropatico.

 

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4 | COBALAMINA (VITAMINA B12) La cobalamina è una vitamina idrosolubile che funge da cofattore in molti processi di metilazione. La carenza provoca l’interruzione del DNA (sintesi del DNA compromessa), del metabolismo cellulare e della funzione dei globuli rossi.85 L’adenosilcobalamina e la metilcobalamina sono le forme cofattorie enzimaticamente attive della vitamina B12. La cobalamina svolge un ruolo importante nello sviluppo della mielinizzazione del sistema nervoso centrale e periferico e la sua carenza provoca la demielinizzazione delle colonne dorsali e laterali e dei nervi periferici e ottici. Viene assorbito con il fattore intrinseco, prodotto dalle cellule parietali dello stomaco nell’ileo terminale, e infine immagazzinato nel fegato.86,87 Rispetto ad altre carenze nutrizionali, la carenza di cobalamina è relativamente comune e colpisce il 6% dei pazienti di età inferiore ai 60 anni negli Stati Uniti e nel Regno Unito e colpisce il 20% dei pazienti di età superiore ai 60 anni.86 In Africa e in Asia, la carenza è molto più comune, interessando fino all’80% dei pazienti.88

 

4.1 | Popolazione a rischio

 

4.1.1 | Scarsa assunzione La carenza di cobalamina derivante da una scarsa assunzione è rara ed è stata segnalata nel veganismo rigoroso da almeno 3 anni.89 Sebbene sia meno probabile che i vegetariani sviluppino una carenza, si consiglia loro di assumere integratori di cobalamina per tutta la vita.90

 

4.1.2 | Malassorbimento Qualsiasi processo che limiti la produzione di fattori intrinseci, come la chirurgia bariatrica o la gastrite atrofica, può causare carenza di cobalamina. La chirurgia bariatrica può anche compromettere l’idrolisi della cobalamina dalle proteine alimentari a causa della diminuzione dei livelli di acido cloridrico. Quelli con danni all’ileo terminale possono non essere in grado di assorbire il fattore intrinseco legato alla cobalamina, come nel caso del morbo di Crohn o della malattia celiaca.91 La malattia pancreatica può ridurre la produzione di proteasi pancreatiche che a sua volta previene la degradazione Proteina R (una combinazione di aptocorrina [proteina R], una proteina legante la cobalamina ad alta affinità, con la cobalamina). È questa degradazione che normalmente consente il trasferimento della cobalamina dall’aptocorrina al fattore intrinseco.92 L’uso di farmaci per bloccare l’acido gastrico impedirà il rilascio di cobalamina dalle proteine alimentari, che richiede un ambiente acido. Gli antagonisti del recettore H2 dell’istamina, gli inibitori della pompa protonica e la metformina ridurranno la cobalamina circolante con l’uso prolungato. Si pensa che la metformina inibisca il legame influenzato dal calcio del fattore intrinseco/complesso B12 al complesso recettore cubilina-amnionless.93 In uno studio multicentrico, randomizzato e controllato con 390 pazienti con diabete, i ricercatori hanno scoperto che coloro che assumevano metformina 850 mg tre volte al giorno avevano un aumento del rischio di carenza di cobalamina rispetto al placebo.94 Sebbene la metformina abbassi i livelli di cobalamina, è meno chiaro se si traduca in una carenza cellulare.95

 

4.1.3 | L’anemia perniciosa autoimmune deriva dalla gastrite autoimmune cronica e colpisce 25 pazienti su 100.000 di età superiore ai 60 anni.92 Gli autoanticorpi diretti verso il fattore intrinseco, le cellule parietali gastriche (che producono il fattore intrinseco) o entrambi impediscono l’assorbimento della cobalamina.

 

4.1.4 | Altro Il protossido di azoto, o gas esilarante, ossida irreversibilmente il nucleo di cobalto della cobalamina e rende inattiva la metilcobalamina. Ci possono essere manifestazioni di carenza di cobalamina entro pochi giorni dalla tossicità del protossido di azoto perché il metabolismo è bloccato a livello cellulare.

 

4.2 | Manifestazioni cliniche della carenza di cobalamina Le manifestazioni primarie della carenza di cobalamina sono neurologiche ed ematologiche (vedi Tabella 2).87,96 Le sequele neurologiche della carenza di cobalamina possono richiedere da 2 a 5 anni per svilupparsi perché ci sono abbondanti depositi nel fegato.97,98 La degenerazione subacuta combinata, la manifestazione neurologica archetipica del deficit di cobalamina, è caratterizzata da debolezza, spasticità, ridotta sensibilità vibratoria e propriocettiva e risposte estensorie plantari dovute alla degenerazione delle colonne posteriori e laterali. È stata segnalata disfunzione autonomica, compresa la disfunzione erettile e della vescica.41 Può verificarsi neuropatia ottica, caratterizzata da perdita visiva simmetrica, indolore e progressiva con scotomi centrali e centrocecali.92 Altre neuropatie le manifestazioni logiche includono memoria compromessa e disturbi dell’umore, tra cui psicosi e cambiamento di personalità. La neuropatia è apprezzata all’esame in un quarto di quelli con carenza.99 Se la neuropatia inizia in modo acuto, dovrebbe essere presa in considerazione l’esposizione al protossido di azoto.100 Contrariamente alla maggior parte delle neuropatie, la neuropatia associata a carenza di cobalamina può iniziare nelle mani o in concomitanza nella parte superiore e arti inferiori. Un rapporto di una recente, piccola serie di nove pazienti con neuropatia B12-reattiva ha descritto i risultati elettrofisiologici.101 La maggior parte dei pazienti aveva una neuropatia acuta; quattro avevano una neuropatia assonale sensoriale predominante, mentre cinque soddisfacevano i criteri diagnostici per la neuropatia sensoriale. Recentemente, la carenza di cobalamina è stata anche associata a evidenza istopatologica di neuropatia delle piccole fibre con ridotta densità delle fibre nervose intraepidermiche secondo la biopsia cutanea.102,103

 

4.3 | Diagnosi

 

4.3.1 | Un livello sierico di B12, acido metilmalonico e omocisteina B12 inferiore a 150 pg/mL è diagnostico di carenza.86,87 Detto questo, i livelli di B12 possono produrre risultati falsi positivi e falsi negativi a un tasso fino al 50%, forse a causa al fatto che solo il 20% della vitamina B12 totale è in transcobalamina (la proteina di trasporto cellulare).87 Il resto della vitamina B12 è legato all’aptocorrina. I livelli possono essere falsamente elevati in quelli con alti livelli di aptocorrina (che legano la cobalamina), come quelli con alcolismo, malattie epatiche e cancro.104,105 L’acido metilmalonico e l’omocisteina plasmatica, entrambi facilmente disponibili in studi di laboratorio, sono elevati nella carenza di cobalamina. Poiché la cobalamina è un cofattore nella conversione sia del metilmalonil coenzima A (CoA) in succinil CoA sia dell’omocisteina in metionina, con carenza di cobalamina, i livelli di acido metilmalonico (precursore del metilmalonil-CoA) e di omocisteina aumentano. L’acido metilmalonico è un marcatore più specifico perché i livelli di omocisteina possono essere aumentati in caso di carenza di folati, omocistinuria e insufficienza renale. L’omocisteina è un marcatore più sensibile. Il test dell’acido metilmalonico è un passo successivo appropriato in quelli con vitamina B12 normale o bassa e normale e sospetto di carenza di vitamina B12. e aptocorrina (con legame B12, i termini sono rispettivamente olotranscobalamina [HoloTC] e oloaptocorrina [HoloHC]). Holo transcobalamin fornisce B12 a tutti i tessuti del corpo, mentre HoloHC fornisce B12 al fegato. L’olotranscobalamina è un marcatore più sensibile e specifico dello stato della vitamina B12 ed è disponibile presso alcuni laboratori di riferimento.107,108 Con il test di più analiti, la misurazione di due o più dei quattro biomarcatori (B12, omocisteina, acido metilmalonico e HoloTC) consente una migliore sensibilità e specificità rispetto alla sola B12 sierica.109 È stata anche proposta una vitamina B12 combinata, testando tutti e quattro i biomarcatori contemporaneamente, ma ciò sarebbe costoso e probabilmente non aumenterebbe significativamente la resa diagnostica.110 È da notare che i livelli sierici di B12 possono essere normale o basso nella tossicità del protossido di azoto.111

 

4.3.2 | Altri studi: anticorpi contro il fattore intrinseco, anticorpi contro le cellule parietali e gastrina A causa dell’associazione tra carenza di cobalamina e anemia perniciosa, i pazienti devono essere testati per gli anticorpi contro il fattore intrinseco, gli anticorpi contro le cellule parietali e i livelli sierici di gastrina. Gli anticorpi anti-fattore intrinseco sono specifici per oltre il 95% per l’anemia perniciosa, ma mancano di sensibilità e dovrebbero essere combinati con test più sensibili come i livelli sierici di gastrina (70% di sensibilità) o gli anticorpi anti-cellule parietali.97,112 Gli anticorpi delle cellule parietali si trovano nel 90% dei anemia ma mancano di specificità.113 La loro positività fa presagire un aumento del rischio di carcinoma gastrico e tumore carcinoide gastrico.114 Quando gli anticorpi del fattore intrinseco e gli anticorpi delle cellule parietali vengono combinati, la resa diagnostica è del 73% sensibile e del 100% specifica.113 Tutti e tre i questi test sono ampiamente disponibili. Lo storico studio diagnostico gold standard, il test di Schilling, non viene più utilizzato.

 

4.3.3 | Studi elettrodiagnostici Sebbene il deficit di cobalamina influisca sulla formazione della mielina, secondo gli studi elettrodiagnostici, i pazienti hanno tipicamente una neuropatia assonale sensomotoria con alcune caratteristiche demielinizzanti. Studi di imaging L’imaging a risonanza magnetica nella degenerazione subacuta combinata può rivelare cambiamenti sull’imaging T2 pesato nelle colonne posteriori e laterali del midollo spinale cervicale e toracico, possibilmente con l’aumento del contrasto.118 Le immagini assiali T2 del midollo cervicale possono rivelare iperintensità T2 lineare che sembrano una V rovesciata. Nella colonna vertebrale a T, possono esserci iperintensità T2 nodulari accoppiate bilaterali che sembrano binocoli o manubri.

 

4.4 | Gestione La carenza di cobalamina è tradizionalmente trattata con intramuscolo r iniezioni di cianocobalamina (1 mg/giorno per 1 settimana, poi 1 mg/settimana per 1 mese, poi 1 mg/mese).119 In alternativa, può essere utilizzata una dose giornaliera da 1 a 2 mg di B12 orale.120 A La revisione Cochrane121 pubblicata nel 2005 ha riscontrato che la terapia orale è probabilmente equivalente alla somministrazione parenterale per il trattamento dell’anemia e dei sintomi neurologici. La risposta alla terapia dipende dalla gravità della carenza e dal ritardo nell’inizio del trattamento.113 La neuropatia può rispondere lentamente o non rispondere affatto.122,123 Se i pazienti con carenza di cobalamina sono esposti all’anestesia con protossido di azoto, possono avere un declino clinico, che potrebbe essere prevenuta con la profilassi preoperatoria B12.124

 

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5 | FOLATO (VITAMINA B9) Il folato (acido folico nella sua forma sintetica) è una vitamina importante nel metabolismo degli amminoacidi e degli acidi nucleici. Agisce come coenzima nel trasferimento e nell’elaborazione di unità a un carbonio e sintetizza il DNA dai suoi precursori ed è richiesto per la sintesi della metionina dall’omocisteina come 5-metil-tetraidrofolato. Poiché la metilcobalamina è anche un cofattore per la stessa reazione enzimatica, la carenza di folato avrà un impatto sui sistemi ematologico e nervoso simile a quello della carenza di cobalamina.125 Il folato viene assorbito nel terzo superiore dell’intestino tenue.126 5.1 | Popolazione a rischio

 

5.1.1 | Scarsa assunzione La carenza di folati è più spesso causata da una scarsa assunzione dietetica di frutta e verdura.127-129

 

5.1.2 | Malassorbimento Anche il malassorbimento gastrointestinale, come nella celiachia e nella malattia infiammatoria intestinale, può causare carenza di folati.130,131 Le condizioni associate a ridotte secrezioni gastriche, come la gastrite atrofica o la chirurgia gastrica, possono compromettere l’assorbimento.132,133 Ne conseguono malattie renali croniche con una dieta a basso contenuto di potassio in basso folate.134

 

5.1.3 | Aumento del turnover dei folati Alcune condizioni della pelle come la psoriasi, i disturbi ematologici, la gravidanza e l’allattamento possono aumentare il turnover dei folati. I pazienti con queste condizioni possono richiedere dosi giornaliere più elevate di folato.127

 

5.1.4 | Farmaci I farmaci che compromettono l’assorbimento e la distribuzione del folato comprendono alcol,135,136 farmaci antiepilettici come fenitoina,137 farmaci contraccettivi orali,138 e antibiotici come tetracicline, penicilline, cloramfenicolo, eritromicina.139 Alcuni farmaci antineoplastici, come metotrexato e pemetrexed, che trattare la leucemia e i tumori solidi lo fa interrompendo il percorso ciclico che riporta il diidrofolato al tetraidrofolato.139 Gli analoghi del folato che provocano carenza includono il trimetoprim, che tratta le infezioni batteriche, e la pirimetamina, che tratta le infezioni da protozoi.140

 

5.2 | Manifestazioni cliniche della carenza di folati Demenza, depressione, neuropatia ottica e mielopatia identica alla degenerazione subacuta combinata sono state riportate nella carenza di folati, ma meno frequentemente rispetto a quelle osservate nella carenza di cobalamina.125,141,142 Esistono anche diverse manifestazioni sistemiche associate alla carenza di folati (Tabella 2) .143,144 La neuropatia da carenza di folati è stata caratterizzata solo in pochi studi. Sembra essere una neuropatia sensoriale dipendente dalla lunghezza, simmetrica, predominante nelle fibre larghe, che progredisce nel corso di mesi o anni, sebbene sia stata segnalata una progressione più rapida.145,146 Alcuni pazienti sperimenteranno sintomi dolorosi neuropatici positivi.

 

5.3 | Diagnosi I test di laboratorio includono i livelli di folato nel siero/plasma comunemente testati.106 Entro 2 ore dall’ingestione di folato, i livelli di folato aumentano e poi diminuiscono rapidamente. Pertanto, si raccomandano livelli sierici di folato a digiuno. Livelli elevati di omocisteina sono un indicatore sensibile ma non specifico della carenza di folati.147 I test di seconda linea includono la concentrazione di folato nei globuli rossi, che indica fortemente lo stato del folato, non è influenzata dall’assunzione dietetica, è ampiamente disponibile e riflette il livello medio di folato nel passato 4 mesi. Dovrebbe essere richiesto quando il folato sierico è normale e persiste il sospetto clinico.106 Gli studi elettrodiagnostici rivelano una neuropatia assonale.146

 

5.4 | Gestione La risposta all’integrazione di acido folico è favorevole se iniziata precocemente e può essere osservata non appena 3 mesi dopo l’integrazione.146 Se la carenza di folati non viene riconosciuta, i deficit possono essere irreversibili. La dose raccomandata di acido folico nella neuropatia da carenza di folati non è nota, ma alcuni hanno utilizzato 15 mg al giorno148 o 10 mg tre volte al giorno.149

 

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6 | VITAMINA E La vitamina E comprende otto composti solubili (α, β, γ e δ tocoferolo e α, β, γ e δ tocotrienolo) sintetizzati negli organismi vegetali.150 α-tocoferolo, che è la forma più comune di vitamina E nell’uomo tessuto, previene i processi infiammatori e degenerativi nel fegato.151 Questo antiossidante citoprotettivo può anche ridurre le concentrazioni di radicali liberi derivati dall’ossigeno nei tessuti neurali152 e modulare la neurotossicità del glutammato.153 La vitamina E è anche coinvolta nell’assemblaggio delle membrane biologiche, nel trasporto vescicolare e traffico di cellulari.154

 

6.1 | Popolazione a rischio L’insufficienza è più comune nei bambini a causa delle scorte limitate.155 Occorrono fino a 10 anni di grave deplezione di vitamina E prima che si sviluppino i sintomi.

 

6.1.1 | Scarsa assunzione La carenza derivante da un consumo inadeguato di vitamina E si verifica raramente nel contesto di una grave malnutrizione.156-159

 

6.1.2 | Malassorbimento Ci sono molte cause acquisite di malassorbimento dei grassi che possono causare carenza di vitamina E. Questi includono la gastrectomia,160 la disfunzione pancreatica,161 la malattia infiammatoria intestinale,162 la cirrosi biliare primaria,163 la fibrosi cistica,164 e la resezione intestinale.165 Nella malattia epatica colestatica, la carenza di vitamina E si verifica perché i sali biliari sono necessari per solubilizzare e assorbire la vitamina.

 

6.2 | Manifestazioni cliniche della carenza di vitamina E Le manifestazioni neurologiche includono una sindrome spinocerebellare, clinicamente simile all’atassia di Friedreich.166-170 La degenerazione spinocerebellare è associata a disfunzione dei gangli della radice dorsale, con conseguente profondo deficit propriocettivo oltre a titubation, disartria e atassia cerebellare .153 Le manifestazioni sistemiche della carenza di vitamina E sono presentate nella Tabella 2.155,171 La neuropatia associata alla carenza di vitamina E colpisce le grandi fibre sensoriali mielinizzate.172-175 Altre anomalie neuropatiche includono atassia, debolezza muscolare, piede cavo, scoliosi e ipo reflexia e areflessia.153 Possono verificarsi anche oftalmoplegia, retinite pigmentosa e disartria.176 È raro che la carenza di vitamina E causi solo neuropatia perché il sistema nervoso centrale è più comunemente colpito.141,152

 

6.3 | Diagnosi L’Istituto di medicina ha definito carente una concentrazione sierica di vitamina E pari o inferiore a 12 mmol/L.177 La maggior parte dei laboratori commerciali esegue test per i tocoferoli α e γ. I livelli di vitamina E dipendono dalla concentrazione di lipidi sierici, colesterolo e lipoproteine a bassissima densità. Pertanto, l’iperlipidemia e l’ipolipidemia possono influenzare i livelli sierici di vitamina E. Alcuni sostengono il calcolo del rapporto lipidico di α-tocoferolo (E) rispetto alla somma di trigliceridi (T) e colesterolo (C) [E / (T + C)] con un intervallo di confidenza al 90% di 1,4-5,7 mg/g. 178 La risonanza magnetica può rivelare un aumento del segnale nelle colonne dorsali.179 Gli studi elettrodiagnostici nella neuropatia da carenza di vitamina E di solito rivelano un’assonopatia sensoriale predominante,180,181 sebbene sia stato segnalato un caso di neuropatia demielinizzante.153

 

6.4 | Gestione La dose di vitamina E richiesta per migliorare i sintomi neurologici varia ampiamente a seconda dell’eziologia, ma può essere di soli 300 mg al giorno nei pazienti sottoposti a gastrectomia o fino a 100 mg/kg al giorno finché i livelli di vitamina E non si normalizzano. L’approccio al trattamento è determinato dall’eziologia sottostante della carenza.41,182-184 Alcuni pazienti potrebbero non rispondere all’integrazione orale e sono necessarie iniezioni intramuscolari. I pazienti avranno una stabilizzazione o un miglioramento dei loro sintomi con la replezione.185,186

 

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7 | RAME Il rame è un nutriente essenziale che svolge un ruolo fondamentale nei trasportatori cellulari, nel metabolismo ossidativo mitocondriale, nella biosintesi dei neurotrasmettitori e nel mantenimento della struttura e della funzione dei sistemi nervoso ed ematopoietico.187 Il rame viene assorbito principalmente nello stomaco e nel duodeno prossimale. 188

 

7.1 | Popolazione a rischio

 

7.1.1 | Malassorbimento La causa più comune di mielopatia da carenza di rame è la chirurgia bariatrica, e possono esserne responsabili sia le procedure di Roux-en-Y che di switch duodenale.141 La carenza di rame segue più comunemente la chirurgia di Roux-en-Y con una prevalenza del 9,6% e un’incidenza di 18,8%.189 L’uso della nutrizione parenterale può anche causare carenza di rame.190 Altre cause di carenza includono condizioni renali come la glomerulonefrite e la sindrome nefrosica, nonché processi di malassorbimento come la celiachia e la malattia infiammatoria intestinale.191,192

 

7.1.2 | Tossicità dello zinco La tossicità dello zinco è associata a una carenza secondaria di rame.193 L’eccesso di zinco determina una sovraregolazione della metallotioneina, che blocca l’assorbimento del rame.194,195 La carenza di rame è collegata agli adesivi per protesi contenenti zinco, all’eccessiva ingestione di zinco (ad esempio, l’ingestione di monete), al trattamento della malattia di Wilson e l’emodialisi cronica.196-1

 

7.2 | Manifestazioni cliniche di carenza di rame La mieloneuropatia che imita la degenerazione combinata subacuta è la manifestazione neurologica più comune. 141,200,201 Raggiunge il picco nella quinta e sesta decade e colpisce le donne più degli uomini. I pazienti avranno disfunzione della colonna posteriore, spasticità, atassia sensoriale e neuropatia periferica. Altri sintomi neurologici che sono stati riportati con la carenza di rame includono la demielinizzazione cerebrale202 e la neuropatia ottica.203 Le manifestazioni sistemiche della carenza di rame sono presentate nella Tabella 2. Una neuropatia periferica da pura carenza di rame in assenza di mielopatia è stata recentemente caratterizzata in 34 pazienti.204 Analogamente alla presentazione della mieloneuropatia, l’età media era di 55 anni in questa serie, con 24 pazienti su 34 donne. I sintomi apprezzati di più inclusi intorpidimento, formicolio e compromissione dell’andatura. Il dolore e la debolezza erano meno comuni e interessavano circa la metà dei pazienti. All’esame, la sensazione mediata dalle fibre grandi era più compromessa della sensazione mediata dalle fibre piccole. Molti pazienti hanno riportato perdita di peso prima dei sintomi neuropatici. È stata segnalata anche una progressiva sindrome del motoneurone inferiore con debolezza asimmetrica.196,205

 

7.3 | Diagnosi La diagnosi di carenza di rame richiede la dimostrazione di una riduzione dei livelli sierici di rame o di ceruloplasmina. Un basso livello di rame urinario su un campione di 24 ore è meno sensibile. Tutti e tre i test sono ampiamente disponibili. Se si sospetta la tossicità dello zinco, è necessario controllare anche i livelli di zinco. L’imaging a risonanza magnetica del midollo cervicale e toracico può rivelare un aumento del segnale T2.201 Gli studi elettrodiagnostici rivelano una neuropatia assonale sensitiva e motoria mista lunghezza-dipendente.204

 

7.4 | Gestione Non ci sono linee guida stabilite per il trattamento della carenza di rame. Le opzioni includono la sostituzione del rame per via orale o endovenosa (inclusi solfato di rame, gluconato di rame o cloruro di rame).206 Per i pazienti con sintomi neurologici, sono generalmente sufficienti da 2 a 4 mg al giorno di rame elementare,201 sebbene altri regimi come 8 mg al giorno per 1 settimana, seguiti da 6 mg al giorno per 1 settimana, quindi 4 mg al giorno per 1 settimana e successivamente 2 mg al giorno.141 L’American Society for Metabolic and Bariatric Surgery Clinical Practice raccomanda rame per via endovenosa (2-4 mg /giorno) per 6 giorni, seguito da rame per via orale (3-8 mg/giorno) fino a quando i livelli si normalizzano in caso di grave carenza.207 L’integrazione orale è la via preferita per l’integrazione a lungo termine nel contesto del malassorbimento.201 Gli integratori di rame sono disponibili in diverse forme di compresse e capsule tra cui ossido rameico, solfato rameico, rame per gluconato e chelati di aminoacidi di rame. Le differenze nella biodisponibilità tra questi integratori non sono note. Il recupero neurologico è meno completo dell’inversione dell’anemia.19

 

8 | NEUROPATIA NUTRIZIONALE ACUTA

Le neuropatie associate a carenze nutrizionali possono presentarsi in modo acuto e dovrebbero essere considerate nel differenziale di una debolezza ascendente rapida e progressiva. È stato riportato che la neuropatia da carenza di tiamina si presenta come una neuropatia sensomotoria assonale acuta clinicamente indistinguibile dalla sindrome di Guillain Barré.14,208-210 L’encefalopatia di Wernicke può coesistere. Per contrastare la sindrome di Guillain Barré con la neuropatia acuta da beriberi, le seguenti caratteristiche favoriscono la carenza di tiamina: più di 3 settimane di sintomi, confusione, nistagmo, disfunzione delle corde vocali, normale analisi del liquido spinale (ossia, assenza di dissociazione albuminocitologica), livelli elevati di lattato e assenza di pattern di risparmio surale secondo studi di conduzione nervosa.211 Hamel e Logigian212 hanno recentemente descritto una serie di pazienti che presentavano neuropatie assonali nutrizionali acute o subacute nel contesto di chirurgia bariatrica, anoressia e alcolismo. Hanno identificato 13 pazienti con intorpidimento ascendente, dolore neuropatico, atassia sensoriale, areflessia e debolezza muscolare variabile che si sono sviluppati nell’arco di 2-12 settimane. I pazienti hanno avuto una perdita di peso media di 20 kg, spesso associata a vomito e diarrea. I pazienti tendevano a presentarsi al pronto soccorso e spesso richiedevano il ricovero ospedaliero. La tachicardia sinusale è stata notata nella maggior parte dei pazienti. Tutti avevano bassi livelli di tiamina e metà avevano bassi livelli di piridossina. Gli studi elettrodiagnostici hanno rivelato una grave neuropatia assonale sensoriale o mista sensitivo-motoria. I pazienti tendevano ad avere un recupero motorio maggiore rispetto al recupero sensoriale dopo l’integrazione vitaminica e l’aumento di peso.

 

9 | CHIRURGIA BARIATRICA Poiché l’obiettivo della chirurgia bariatrica è ridurre l’assunzione di cibo e alterarne l’assorbimento, non sorprende che si verifichino carenze di vitamine e minerali. Fino al 30% dei pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica presenta carenze nutrizionali prima dell’intervento,213 ed è necessario uno screening vigile dello stato nutrizionale prima dell’intervento chirurgico.214 Esistono linee guida di pratica clinica pubblicate per lo screening delle carenze nutrizionali dopo la chirurgia bariatrica.207 Le carenze segnalati dopo le procedure Roux-en-Y, switch duodenale e bendaggio gastrico includono tiamina, cobalamina e folato, nonché calcio, zinco, selenio, vitamina A e 25-idrossivitamina D.215-217 Queste carenze si verificano spesso in combinazione . Una meta-analisi di quasi 1000 pazienti postoperatori ha dimostrato che un quarto era carente di cobalamina, il 20% carente di folati e l’1% carente di tiamina.218 In una casistica, lo 0,7% dei pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica ha sviluppato manifestazioni neurologiche come risultato di carenze di vitamina B.219 Il tempo mediano all’insorgenza dei sintomi neurologici dopo i loro interventi chirurgici era di 12 mesi. In questa coorte, la carenza nutrizionale più comune era la tiamina, seguita dalla cobalamina, ma erano comuni carenze vitaminiche multiple. La maggior parte dei pazienti ha avuto una completa risoluzione dei sintomi neurologici (pareste ia, debolezza, neuropatia) con supplementazione di nutrienti La neuropatia è la complicanza neurologica più comune della chirurgia bariatrica.217 I seguenti fattori di rischio aumentano la probabilità di sviluppare neuropatia dopo la chirurgia bariatrica: nausea significativa, vomito, diarrea e sindrome da dumping, nonché stato di malnutrizione, complicanze chirurgiche postoperatorie, bypass digiunoileale e mancata partecipazione alla clinica nutrizionale postoperatoria.217 Sebbene esista chiaramente un’associazione tra malnutrizione, carenza di nutrienti e neuropatia dopo la chirurgia bariatrica, per molti pazienti con neuropatia non si riscontra una carenza sottostante .220 La carenza di tiamina con conseguente encefalopatia e neuropatia di Wernicke è stata segnalata già 6 settimane dopo l’intervento chirurgico di bypass gastrico ed è osservata nel contesto di una replezione inadeguata con vomito intrattabile.221,222 Il recupero può verificarsi entro diversi mesi se la carenza di tiamina viene identificata e trattato prontamente.223 Deficit di cobalamina può non verificarsi per diversi anni dopo la chirurgia bariatrica perché le riserve epatiche sono robuste.221 Esistono diverse eziologie per il deficit postoperatorio di cobalamina, tra cui un apporto inadeguato, una ridotta quantità di fattore intrinseco, alterazioni delle interazioni del fattore intrinseco con la cobalamina e alterata idrolisi delle proteine alimentari.221 La carenza di folati dopo il bypass gastrico è rara, si verifica in circa l’1% dei pazienti,224 e possono passare molti anni prima che si manifesti la carenza di vitamina E.221 La carenza di rame che causa neuropatia, mielopatia e atrofia ottica è stata raramente riportata anche dopo la chirurgia bariatrica. 203,225,226

 

10 | NEUROPATIA CORRELATA ALL’ALCOL La neuropatia correlata all’alcol, un possibile effetto dell’alcolismo cronico, merita una discussione perché si sovrappone alle neuropatie nutrizionali. In una meta-analisi di 41 casi pubblicati di alcolisti, la prevalenza stimata aggregata di ALN come definita dall’anamnesi e dall’esame obiettivo è stata stimata essere del 44,2% e, come definito da studi elettrodiagnostici, era del 46,3%.227 Era stato storicamente si sospettava che il deficit di tiamina fosse il principale fattore scatenante dell’ALN, sebbene, nel tempo, numerosi studi non siano riusciti a stabilirlo in modo definitivo e la sostituzione della tiamina in questi pazienti non si traduca chiaramente in un miglioramento.227 Nel recente passato, sono emerse prove per supportare la classificazione dell’ALN come neuropatia tossica piuttosto che come neuropatia nutrizionale.228 L’effetto tossico dell’alcol è probabilmente modulato dalla carenza di tiamina.228 La neuropatia correlata all’alcol è una polineuropatia sensoriale predominante e dolorosa, mentre la neuropatia da carenza di tiamina è classicamente caratterizzata da neuropatia motoria acuta, progressiva, predominante con deficit sensoriali delle grandi fibre che causano una ridotta mobilità.229 Una sovrapposizione significativa delle caratteristiche può si verificano in individui e in particolare in quelli con ALN e deficit di tiamina.230 Confrontando le caratteristiche istopatologiche, l’ALN si distingue per perdita di piccole fibre, demielinizzazione e rimielinizzazione segmentale e mielina irregolare, mentre la neuropatia da deficit di tiamina si distingue per perdita di grandi fibre e deficit subperineurale edema.

 

CONCLUSIONE In conclusione, anche nei paesi industrializzati, il rischio di carenze nutrizionali rimane, in particolare nel contesto di malassorbimento, uso di alcuni farmaci e assunzione inadeguata come con disturbi alimentari e alcolismo. Quando le vitamine necessarie per il funzionamento ottimale del sistema nervoso periferico sono carenti, possono verificarsi polineuropatie e mieloneuropatie. La conoscenza dei fattori di rischio associati alle carenze nutrizionali supporta un monitoraggio appropriato e un’integrazione adeguata. La tempestiva identificazione di queste carenze nutrizionali e il riconoscimento delle manifestazioni neuromuscolari associate sono obbligatori perché il trattamento precoce di questi disturbi potenzialmente reversibili può prevenire deficit permanenti e disabilità.

 

Tradotto da AINPF a puro scopo divulgativo

 

Neuropatia delle piccole fibre immuno-mediata: presentazione e trattamento con immunoglobulina per via endovenosa

Neuropatia delle piccole fibre immuno-mediata con eparina disaccaride trisolfata, recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 3, o anticorpi contro la plexina D1 : presentazione e trattamento con immunoglobulina per via endovenosa

RIASSUNTO

 

Obiettivi:

Fino al 50% dei casi di neuropatia delle piccole fibre (SFN in inglese NPF in italiano) sono idiopatici, ma nella metà di questi casi sono stati implicati nuovi anticorpi contro il disaccaride dell’eparina trisolfata (TS-HDS) e il recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR-3); il ruolo dell’anti-Plexin D1 è meno chiaro. Abbiamo mirato a chiarire la presentazione e la gestione di questi pazienti.

 

Metodi:

Un’analisi retrospettiva di 18 mesi ha rivelato 54 casi di NPF criptogenetica che avevano test per i 3 autoanticorpi. Sono stati analizzati i dati demografici, le caratteristiche cliniche, la densità delle fibre nervose epidermiche e i risultati del test quantitativo del riflesso assone sudomotorio. È stata valutata la risposta al trattamento con immunoglobuline endovenose (IVIG).

 

Risultati:

In totale, il 44,4% dei pazienti presentava anticorpi (62,5% TS-HDS, 29,2% FGFR-3 e 20,8% Plexin D1). I pazienti di sesso maschile avevano maggiori probabilità di essere FGFR-3 positivi (P = 0,014). Il coinvolgimento facciale era più comune nei pazienti sieropositivi (P = 0,034) e i pazienti con un punteggio più alto della Utah Early Neuropathy Scale avevano un titolo TS-HDS più alto (P = 0,0469), ma altre caratteristiche cliniche non erano significativamente differenti. I pazienti sieropositivi tendevano verso un punteggio dell’elenco di screening NPF più elevato (P = 0,16), test quantitativo del riflesso assonale sudomotorio anormale (P = 0,052) e precedente diagnosi errata (P = 0,19). Nei pazienti che hanno completato l’IVIG, gli esami e i questionari sono migliorati e la densità media delle fibre nervose epidermiche è aumentata del 297%.

 

Conclusioni:

Gli anticorpi TS-HDS, FGFR-3 e Plexin D1 sono presenti in un’alta percentuale di casi di NPF criptogenici con più coinvolgimento facciale e una maggiore gravità della malattia è associata a titoli anticorpali più elevati. Spesso vengono diagnosticati erroneamente ma possono rispondere soggettivamente e oggettivamente alle IVIG.

 

Fonte studio:,”Immune-Mediated Small Fiber Neuropathy With Trisulfated Heparin Disaccharide, Fibroblast Growth Factor Receptor 3, or Plexin D1 Antibodies: Presentation and Treatment With Intravenous Immunoglobulin” – Journal of Clinical Neuromuscular Disease 24(1):p 26-37, September 2022. | DOI: 10.1097/CND.0000000000000423

 

 

 

La nebbia cerebrale nella sindrome da tachicardia posturale neuropatica può essere associata a ipereccitazione autonomica e migliora dopo aver bevuto acqua

Riassunto di uno studio datato Agosto 2022, che dimostra ancora una volta l’importanza dell’idratazione nei pazienti con POTS.

Fonte articolo: Frontiers in Neuroscience

 

La nebbia cerebrale è un sintomo comune e altamente inquietante per i pazienti con sindrome da tachicardia posturale neuropatica (POTS). I deficit cognitivi sono stati misurati esclusivamente nella posizione eretta del corpo e comprendevano principalmente menomazioni delle funzioni cognitive superiori.

La causa della nebbia cerebrale oggi non è ancora chiara.

Questo studio mirava a indagare se l’aumento dell’attivazione autonomica potesse essere un meccanismo alla base del verificarsi della nebbia cerebrale nei POTS neuropatici. Abbiamo quindi studiato la funzione cognitiva in pazienti con POTS neuropatica e un gruppo di controllo sano a seconda della posizione del corpo e in relazione al rilascio di catecolamine come indicatore sensibile dello stress acuto. Il secondo obiettivo era testare l’effetto dell’assunzione di acqua sulla regolazione cardiovascolare, sui sintomi ortostatici, sulla funzione cognitiva e sul rilascio di catecolamine.

Sono stati inclusi tredici pazienti con POTS neuropatica e 15 soggetti sani di controllo.

Tutti i partecipanti hanno completato un totale di quattro cicli di test cognitivi: due prima e due dopo l’assunzione di 500 ml di acqua naturale, ciascuno prima in posizione supina e poi durante l’inclinazione della testa.

Al termine di ogni test conoscitivo è stato prelevato un campione di sangue per la determinazione delle catecolamine plasmatiche.

Dopo ogni fase di tilt head-up, ai partecipanti è stato chiesto di valutare i loro sintomi attuali su una scala analogica visiva.

Risultati: le prestazioni della memoria di lavoro nella posizione eretta del corpo erano compromesse nei pazienti, il che era associato alla gravità dei sintomi auto-riferiti. I pazienti presentavano livelli elevati di norepinefrina plasmatica indipendentemente dalla posizione del corpo e dall’assunzione di acqua che aumentava eccessivamente nella posizione eretta del corpo. L’eccessivo aumento della norepinefrina plasmatica era correlato alla frequenza cardiaca e alla gravità dei sintomi. L’assunzione di acqua nei pazienti ha ridotto le concentrazioni di norepinefrina e la frequenza cardiaca e ha migliorato i sintomi come le concentrazioni di norepinefrina e la frequenza cardiaca e ha migliorato i sintomi e le prestazioni cognitive.

Conclusione: la nebbia cerebrale e la gravità dei sintomi nei POTS neuropatici sono paralleli a un’eccessiva secrezione di norepinefrina. Il consumo di acqua in bolo riduce la secrezione di noradrenalina e migliora la gravità dei sintomi generali, inclusa la nebbia cerebrale.

 

 

Long COVID: dati principali, meccanismi e raccomandazioni

Il PDF dello studio completo tradotto, è presente nell’archivio Drive dedicato ai Soci.

 

RIASSUNTO:

“Il long COVID è una malattia spesso debilitante che compare in almeno il 10% delle infezioni da SARS-CoV-2 (sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2). Sono stati identificati più di 200 sintomi che colpiscono svariati apparati. Si stima che almeno 65 milioni di persone nel mondo soffrano di long COVID e il numero di casi aumenta ogni giorno. La ricerca biomedica ha fatto notevoli progressi nell’identificazione di varie alterazioni fisiopatologiche e fattori di rischio e nella caratterizzazione della malattia; inoltre, le somiglianze con altre malattie a esordio virale come l’encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica e la sindrome da tachicardia ortostatica posturale hanno creato le basi per le ricerche in questo campo. In questa revisione, esploriamo la letteratura attuale ed evidenziamo i dati principali, la sovrapposizione con altre condizioni, l’esordio variabile dei sintomi, il long COVID nei bambini e l’impatto delle vaccinazioni. Anche se questi dati sono fondamentali per comprendere il long COVID, le opzioni diagnostiche e terapeutiche attuali sono insufficienti e deve essere data priorità a studi clinici che trattino le principali ipotesi. Inoltre, per rafforzare la ricerca sul long COVID, gli studi futuri devono tenere conto di distorsioni e problemi di analisi del SARSCoV-2, basarsi sulla ricerca delle malattie a esordio virale, includere popolazioni marginali e coinvolgere in modo significativo i pazienti in tutto il processo di ricerca.”

 

Ringraziamo Alessandra per la traduzione

 

Intervista dott. Provitera

Il Dottor Vincenzo Provitera, Dirigente Medico dell’ Istituto Maugeri di Telese Terme,risponde alle nostre domande sulla Neuropatia delle piccole Fibre.Ringraziamo nuovamente il Dottore per la disponibilità.

 

 

Il team del NIH documenta diversi tipi di neuropatia dopo vaccinazione anti-COVID19

 

Articolo Di Tarun Sai Lomte – Revisionato da Emily Henderson, B.Sc.

AINPF ringrazia Alessandra Bocco per la traduzione

In uno studio recentemente pubblicato sul server di prestampamedRxiv*, alcuni ricercatori hanno indagato se la vaccinazione contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID 19) potrebbe determinare sintomi neuropatici.

I vaccini contro il coronavirus 2 da sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) essenzialmente riducono la morbilità e la mortalità e sono strumenti fondamentali per contenere la pandemia di COVID-19. I vaccini approvati dalla FDA sono associati a un numero relativamente basso di effetti avversi post-immunizzazione.

Negli Stati Uniti (USA), le segnalazioni al Sistema di segnalazione degli eventi avversi a vaccini (VAERS) includono diverse manifestazioni sistemiche e neurologiche. Questi eventi avversi sono stati osservati dopo programmi di vaccinazione di massa e potrebbero avere meccanismi immunologici simili alle complicanze neurologiche post-infezione. Anche se rare, le complicanze neurologiche immunomediate sono meno gravi di quelle che si verificano dopo un’infezione.

Informazioni sullo studio

Nell’attuale studio osservazionale, i ricercatori hanno valutato clinicamente pazienti con parestesie di nuova insorgenza indipendentemente da sintomi autonomici connessi alla vaccinazione anti-COVID19. Da gennaio a settembre 2021, sono stati valutati 23 pazienti con sintomi polineuropatici di nuova insorgenza entro un mese dalla vaccinazione contro il SARS-CoV-2. Per raccogliere i dati, sono state riassunte le cartelle cliniche dei pazienti.

Sono stati esclusi soggetti con sintomi neurologici ricorrenti o con complicanze non neurologiche e quelli a rischio di sviluppare disautonomia e neuropatia.

Quelli con sintomi autonomici sono stati sottoposti a test standard del sistema nervoso autonomo (SNA). È stata valutata la variabilità della frequenza cardiaca dopo sei-otto respiri lenti e profondi per ciclo respiratorio. Sono stati seguiti tilt test per 10 minuti dopo 20 minuti di riposo in posizione supina. La sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) è stata definita come un aumento prolungato uguale o superiore a 30 battiti al minuto dal basale a 10 minuti dopo il passaggio in posizione eretta senza ipotensione ortostatica. Per valutare la neuropatia delle piccole fibre (NPF) sono state prelevate due biopsie cutanee dalla gamba.

 

Risultati

L’età mediana dei 23 soggetti era di 40 anni e la maggior parte erano donne (21). Nessuno dei pazienti presentava precedenti malattie neurologiche. Cinque pazienti hanno riferito tachicardia, arrossamento cutaneo e aumento della pressione arteriosa dopo la somministrazione del vaccino anti-COVID19, effetti che sono durati 30 minuti o meno e si sono risolti completamente. Tutti i pazienti hanno mostrato sintomi neurologici entro 21 giorni dalla vaccinazione anti-COVID19. I soggetti sono stati vaccinati con i vaccini BNT162b2 di Pfizer, mRNA-1273 di Moderna, ChAdOx1 di AstraZeneca o JNJ-78436735 di Janssen. Quattordici pazienti hanno presentato sintomi neurologici dopo la prima dose, mentre nove li hanno sviluppati dopo aver ricevuto la seconda.

Tutti i soggetti hanno lamentato parestesia da moderata a grave e sensazione di bruciore agli arti superiori o inferiori. Il 60% circa dei partecipanti ha sviluppato sintomi autonomici, tra cui nuova insorgenza di fenomeno di Raynaud, tachicardia episodica e intolleranza al calore. Nei 12 pazienti sottoposti a test del SNA, sono stati riscontrati risultati anomali in 11 casi e sei hanno soddisfatto i criteri per la diagnosi di POTS. Sette soggetti hanno presentato una riduzione lunghezza-dipendente della produzione del sudore, una caratteristica tipica della NPF. La risonanza magnetica (RM) del cervello o della colonna vertebrale, disponibile per 16 pazienti, non ha mostrato anomalie significative.

Dei 16 pazienti sottoposti a biopsie cutanei, cinque hanno mostrato una densità delle fibre nervose inferiore alla soglia, due una densità borderline nella parte distale della gamba e tre rigonfiamento assonale nelle fibre; tutti hanno mostrato velocità di conduzione nervosa che hanno confermato la neuropatia assonale delle piccole fibre. Inoltre, è stato osservato deposito di C4d sulle cellule endoteliali in cinque pazienti rispetto a nove controlli abbinati per età. Dodici pazienti sono stati trattati con corticosteroidi orali; sette hanno ricevuto una dose standard di prednisone per una settimana con una successiva riduzione del 20% della dose iniziale

e hanno mostrato un miglioramento significativo dei sintomi neurologici dopo due settimane.

Tre pazienti che mostravano sintomi persistenti di disautonomia e NPF dopo cinque-nove mesi sono stati trattati con immunoglobulina endovenosa (IVIg). Il trattamento con IVIg è stato significativo in quanto i sintomi sono migliorati in due settimane e si sono risolti completamente in uno dei pazienti, restando minimi negli altri due. Tra i pazienti che non hanno ricevuto immunoterapie, la guarigione parziale è stata evidente in sette pazienti, completa in un solo partecipante (entro 12 settimane dalla comparsa dei sintomi), mentre tre non hanno mostrato alcun miglioramento.

 

Conclusioni

Gli autori hanno osservato che tutti i pazienti avevano presentato sintomi neuropatici entro tre settimane dalla vaccinazione. Il vizio di selezione limita, però, questo riscontro vista la natura osservazionale dello studio e la mancanza di un gruppo di controllo impedisce l’attribuzione di un ruolo causale nonostante l’associazione temporale tra vaccini e sintomi.

È importante notare che la presenza di bande oligoclonali in due dei cinque liquidi cerebrospinali dei pazienti testati, il deposito di immunocomplessi (C4d) e la risposta all’immunoterapia suggeriscono una possibile associazione con il sistema immunitario. Anche se alcuni pazienti hanno risposto positivamente al trattamento con corticosteroidi o IVIg, il loro uso deve essere monitorato attentamente o valutato nel contesto di sperimentazioni cliniche. Sono necessarie ulteriori ricerche, comunque, per determinare se il vaccino per SARS-CoV-2 causi neuropatie.

*Avvertenza importante

medRxiv pubblica relazioni scientifiche preliminari che non sono state sottoposte a revisione tra pari per cui non devono essere considerate conclusive, guidare prassi cliniche/comportamenti relativi alla salute o essere trattate come informazioni consolidate.

 

Riferimenti bibliografici:

Neuropathic symptoms with SARS-CoV-2 vaccination, Farinaz Safavi, Lindsey Gustafson, Brian Walitt, Tanya Lehky, Sara Dehbashi, Amanda Wiebold, Yair Mina, Susan Shin, Baohan Pan, Michael Polydefkis, Anne Louise Oaklander, Avindra Nath.

medRxiv 2022, DOI:

https://doi.org/10.1101/2022.05.16.22274439,

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.05.16.22274439v1.

 

Funzione gastrointestinale quantitativa e corrispondenti profili dei sintomi nella neuropatia autonomica disautonomia, NPFNuovo studio che documenta una relazione tra la neuropatia delle piccole fibre autonomica e una motilità gastrointestinale anormale.

Gli autori hanno usato il più recente e affidabile test (capsula della motilità wireless) che percorre l’intera lunghezza del tratto gastrointestinale, e hanno documentato un alto tasso di anomalie della motilità gastrointestinale nelle persone con neuropatie autonomiche.

In particolare, l’88% delle persone con risultati QSART anormali presentava una motilità gastrointestinale anormale nella corrispondente regione dell’intestino.

QSART (quantitative sudomotor axon reflex test) è un test che può documentare se i nervi sudomotori non funzionano correttamente.

I nervi sudomotori fanno parte delle fibre di piccolo calibro che controllano le nostre ghiandole sudoripare, ma sono anatomicamente correlati ad altri nervi autonomi che regolano la nostra motilità gastrointestinale.

Fonte studio www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2022.1027348/full

LO STUDIO

RIASSUNTO

Scopo: Le neuropatie periferiche con coinvolgimento del sistema nervoso autonomo sono una causa riconosciuta di dismotilità gastrointestinale per un ampio spettro di malattie. I recenti progressi nel test della motilità delle capsule wireless consentono un migliore campionamento della motilità regionale e dell’intero intestino per aiutare nella diagnosi dei disturbi della motilità gastrointestinale e possono fornire ulteriori informazioni sul coinvolgimento enterico segmento-specifico delle neuropatie periferiche che influenzano la funzione del sistema nervoso autonomo.

Metodi: Abbiamo utilizzato la valutazione del riflesso standardizzato del sistema nervoso autonomo (ANS) e il test della capsula della motilità wireless per valutare 20 individui con neuropatia autonomica idiopatica e sintomi gastrointestinali inspiegabili. Inoltre, abbiamo esaminato la relazione tra neuropatia autonomica quantificabile e dismotilità gastrointestinale a specifici livelli neuroanatomici. I profili dei sintomi sono stati valutati utilizzando il questionario Composite Autonomic Symptom Score (COMPASS-31) a 31 voci e confrontati con i dati della capsula di motilità wireless.

Risultati: Abbiamo scoperto che i tempi di transito erano prevalentemente anormali (ritardati) nel foregut (10 su 20; 50%), mentre le anomalie della contrattilità erano molto più evidenti nell’intestino posteriore (17 su 20; 85%) e che i modelli di motilità e sintomi, come valutato dagli elementi del dominio GI COMPASS-31, generalmente corrispondevano. Infine, abbiamo anche scoperto che c’era sovrapposizione neuroanatomica in presenza di anomalie del riflesso autonomo e anomalie di transito e / o contrattilità basate su WMC.

Conclusioni: Abbiamo scoperto che i tempi di transito erano prevalentemente anormali nell’intestino anteriore e medio, mentre le anomalie della contrattilità erano molto più evidenti nell’intestino posteriore negli individui con neuropatia autonomica idiopatica. C’è stato un alto tasso di accordo nei dati segmentali delle capsule di motilità wireless con misure di funzione ANS standardizzate neuroanatomicamente corrispondenti (ad esempio, cardiovagale, sudomotore, adrenergico). Test sudomotori ampliati, compresi ulteriori segmenti neuroanatomici, potrebbero fornire un’ulteriore valutazione indiretta del coinvolgimento viscerale nella disfunzione ANS.

Introduzione

La dismotilità gastrointestinale (GI) è un sintomo riconosciuto delle neuropatie periferiche con coinvolgimento autonomo, incluso nel diabete, nella malattia autoimmune sistemica e nelle condizioni ereditarie (1-4). I pazienti con neuropatia autonomica idiopatica (AN) presentano frequentemente sintomi che interessano più sistemi di organi, che vanno da sensoriali, ortostatici, urinari, secretori e gastrointestinali (GI) (1, 2, 5), sebbene i modelli funzionali della dismotilità gastrointestinale siano poco conosciuti. La motilità gastrointestinale è controllata principalmente dai tre rami del sistema nervoso autonomo attraverso la modulazione condivisa dal sistema nervoso parasimpatico e simpatico oltre al sistema nervoso intrinseco del tratto gastrointestinale, noto come sistema nervoso enterico (ENS) (2-6). Mentre è ben noto che la funzione ANS svolge un ruolo importante nella motilità gastrointestinale e nel controllo delle secrezioni (1-3, 6-8), vi è una marcata diversità e complessità dei sintomi tra i pazienti con disturbi autonomici, spesso limitando la resa delle valutazioni cliniche diagnostiche convenzionali (5, 7 ). Ad esempio, i sintomi di svuotamento gastrico ritardato o rapido possono essere ambigui e difficili da distinguere clinicamente sulla base dei soli sintomi, quindi richiedono test oggettivi al fine di delineare ulteriormente il modello fisiologico sottostante (5, 7, 9-12). Le più comuni valutazioni diagnostiche clinicamente utilizzate della motilità gastrointestinale consentono solo una valutazione regionale limitata dell’intestino anteriore prossimale o dell’intestino posteriore distale (ad esempio, manometria esofagea, svuotamento gastrico, test del marcatore Sitz e manometria anorettale), lasciando ampi segmenti dell’intestino anteriore e medio non interrogati (5). I recenti progressi nel test delle capsule di motilità wireless (WMC) consentono ora un migliore campionamento di queste regioni precedentemente non interrogate, con il potenziale per migliorare la resa diagnostica e (7, 9) fornire preziose informazioni sul coinvolgimento enterico specifico del segmento.

Clinicamente, l’AN viene diagnosticata sulla base di una combinazione di sintomi di presentazione e caratteristiche attese su schermi riflessi autonomici standardizzati (ARS). Tali test includono misure cardiovascolari adrenergiche e cardiovascolari autonomiche, nonché test quantitativi del riflesso assonico sudomotorio (QSART). Le misure cardiovascolari adrenergiche e cardiovascolari valutano archi riflessi ben definiti con neuroni primari ospitati nel tronco cerebrale. QSART misura la funzione simpatica post-gangliare (colinergica) a livelli neuroanatomici predefiniti (1, 2, 13-16), consentendo la caratterizzazione della distribuzione della disfunzione sudomotoria periferica (13, 15, 17, 18). Analogamente, WMC può fornire misure fisiologiche di motilità in ogni segmento GI, aiutando ulteriormente nella localizzazione del coinvolgimento neuropatico autonomo in AN (3, 19). Pertanto, confrontando i dati GI WMC segmentali con i dati QSART segmentali, abbiamo mirato a esaminare la relazione tra AN quantificabile e dismotilità GI a specifici livelli neuroanatomici (Figura 1). Inoltre, abbiamo confrontato i dati quantitativi WMC con i rapporti sintomatici raccolti dai pazienti utilizzando uno strumento standardizzato di valutazione dei sintomi autonomici (COMPASS-31) per confrontare la relazione tra risultati fisiologici e sintomatologia riportata (20). Ipotizziamo che la dismotilità gastrointestinale sia una caratteristica localizzabile e quantificabile dell’AN.

Materiali e metodi

Selezione di gruppo

Abbiamo utilizzato un database istituzionale contenente casi presentati all’Università dello Utah con sintomi gastrointestinali e autonomici non diagnosticati (2015-2019; n= 108); i criteri di inclusione per il database includevano test ANS e WMC completi. La diagnosi di neuropatia autonomica è stata definita sulla base di risultati anormali su uno o più dei seguenti: funzione cardiovagale anormale durante la respirazione profonda o il test della manovra di Valsalva (VM) e/o un QSART anormale. I criteri di esclusione per il gruppo AN includevano: precedente diagnosi o trattamento di malattia coronarica, diabete e partecipanti che assumevano farmaci che non erano stati sospesi per almeno 48 ore e/o che potevano interferire con i risultati dei test autonomici. Un totale di 24 soggetti ha soddisfatto i criteri di inclusione per AN; due sono stati esclusi a causa della mancanza di dati sui test autonomici e due sono stati rimossi a causa di possibili effetti dei farmaci. Pertanto, un totale di 20 soggetti ha soddisfatto il criterio AN e sono stati inclusi in questa analisi.

Test di motilità

Il test della capsula di motilità wireless (WMC) è stato somministrato utilizzando il test Smartpill TM Motility , basato su protocolli pubblicati (Medtronic, Minneapolis, MN) ( 10 , 21 ). I risultati WMC sono stati analizzati per i tempi di transito e la contrattilità. I tempi di transito basati su WMC sono stati confrontati con gli intervalli normativi pubblicati di tempo di svuotamento gastrico, tempo di transito nell’intestino tenue (SBTT), tempo di transito nel colon (CTT) e tempo di transito nell’intestino intero (WGTT ) ( 10-12 , 21) per ogni soggetto. Data l’eterogeneità dei metodi utilizzati per determinare gli intervalli normativi, i parametri cut-off per i tempi di transito segmentale dei modelli di contrattilità anormali rispetto a quelli normali erano basati su valori che non rientravano nelle metriche pubblicate, inclusi tempi di transito eccessivamente rapidi e/o ritardati, piuttosto che su percentili. I parametri cut-off per anormale rispetto a normale erano basati su valori pubblicati e venivano considerati anormali se scendevano rispettivamente al di sotto del 5° o al di sopra del 95° percentile ( 22 ). Gli intervalli di riferimento utilizzati per determinare i tempi di transito anomali nei test WMC sono riassunti nella Tabella 1 .

Test cardiovagali e cardiovascolari

La gravità e la distribuzione della disfunzione autonomica sono state quantificate utilizzando il punteggio CASS (Composite Autonomic Severity Score), dove 0 indica una disfunzione minima o assente e 10 indica la massima compromissione autonomica. Il punteggio CASS è ulteriormente suddiviso in tre sottopunteggi: sudomotorio, cardiovagale e adrenergico; normalizzato per gli effetti confondenti di età e sesso ( 23 ).

La funzione autonomica adrenergica cardiovagale e cardiovascolare è stata valutata tramite metodi precedentemente pubblicati ( 16 , 24 ). In breve, la funzione cardiovagale è stata studiata utilizzando le variazioni della frequenza cardiaca con la respirazione profonda (HRDB) e il rapporto Valsalva (VR). HRDB è stato calcolato dopo otto cicli di respirazione a una frequenza di 6 respiri al minuto. Ai soggetti è stato fornito un segnale di una freccia oscillante per aiutare a raggiungere cicli inspiratori ed espiratori di 5 s; i soggetti hanno completato due prove, separate da 2 minuti di riposo supino. È stato quindi calcolato l’HRDB, in base alla media dei cinque cicli consecutivi più alti. Un risultato anormale era basato su intervalli normativi pubblicati di battiti al minuto (BPM) dipendenti dall’età durante HRDB ( 25). Durante la manovra di Valsalva (VM) ai soggetti è stato chiesto di inspirare profondamente e quindi espirare in una tromba che contiene una perdita d’aria (WR Medical Electronics Co., Maplewood, MN) con l’obiettivo di mantenere una pressione espiratoria di 40 mmHg per un minimo di 15 S. La VR è stata calcolata dividendo la frequenza cardiaca massima per la frequenza cardiaca minima che si è verificata entro i primi 30 s dal rilascio della VM. Un VR anormale era basato su intervalli normativi dipendenti dall’età pubblicati per età e sesso ( 25 ). La funzione cardiovagale anormale è stata quindi associata a un sottopunteggio vagale CASS di 1 o superiore.

La funzione autonomica adrenergica cardiovascolare è stata esaminata dalle variazioni della pressione sanguigna (BP) e della frequenza cardiaca (HR) all’inclinazione della testa verso l’alto (HUT) e alla manovra di Valsalva (VM). Per il test HUT, i soggetti sono stati posti in posizione supina per 20 minuti prima di ottenere una registrazione basale di 5 minuti di FC e BP. I soggetti sono stati quindi inclinati a 70 gradi sopra l’orizzontale per 10 minuti prima di tornare in posizione supina per altri 5 minuti. La frequenza cardiaca e la pressione arteriosa dei soggetti sono state misurate utilizzando un dispositivo continuo battito-battito (CNAP ®, CNSystems Medizintechnik GmbH, Graz, Austria). La variazione della FC posturale è stata calcolata prendendo la differenza tra la frequenza cardiaca media in posizione supina e una media di 30 s della FC massima in posizione eretta. Le risposte anormali della pressione arteriosa al Valsalva erano basate su un’eccessiva diminuzione precoce di fase II e/o su una fase IV anomala secondo le linee guida di punteggio adrenergico CASS pubblicate ( 23 ). Una variazione anomala della pressione arteriosa verso il tilt è stata definita come una diminuzione sistolica di >20 mmHG o una diminuzione di >10 mmHG a 3 minuti ( 15 ). Pertanto, la funzione adrenergica cardiovascolare anormale è stata associata e confermata da un punteggio CASS di 1 o superiore nel sottopunteggio adrenergico del CASS. Tutti i dati sono stati raccolti utilizzando il software WR TestWorks™ (WR Medical Electronics Co., Stillwater, MN).

Test QSART

QSART è stato condotto utilizzando metodi precedentemente pubblicati ( 26). In uno stato di riposo, i pazienti sono stati valutati per la risposta della funzione del sudore nell’avambraccio mediale (livello dermatome C6-T2), gamba prossimale (livello dermatome L1-L3), gamba distale (livello dermatome L3-L5) e piede laterale (livello dermatome S1). In ogni posizione, la pelle è stata esfoliata con carta vetrata, quindi pulita con alcool, acetone e una salvietta prima di attaccare gli elettrodi contenenti il ​​sudorometro (WR Medical Electronics Co., Maplewood, MN). È stata applicata una corrente elettrica di 2 mA per 5 minuti, durante i quali l’acetilcolina è stata ionoforizzata nella pelle. L’inizio e la produzione di sudore sono stati misurati per altri 5 minuti, per un totale di 10 minuti di registrazione. TestWorks™ versione 3.4 è stato utilizzato per analizzare i dati del sudomotore. I risultati dei test sono stati interpretati da un medico specializzato [MC] e confrontati con i dati normativi pubblicati basati su età e sesso,27 ). La funzione sudomotoria anomala era associata a un sottopunteggio sudomotorio CASS di 1 o superiore.

Valutazione sintomatica tramite COMPASS-31

Tutti i soggetti tranne uno ( n = 19) hanno completato una valutazione dei sintomi del rapporto del paziente convalidato, il questionario Composite Autonomic Symptom Score (COMPASS-31) a 31 voci ( 20 ). COMPASS-31 valuta i sintomi auto-riportati in 6 domini: intolleranza ortostatica, vasomotoria, secretomotoria, gastrointestinale, vescicale e pupillomotoria. Ogni dominio viene valutato in base alla gravità e alla frequenza. Viene raccolto un punteggio di riepilogo totale in base al punteggio ponderato di ciascun dominio con un punteggio più alto indicativo di un aumento del carico sintomatico. I punteggi della nostra popolazione soggetta sono stati quindi confrontati con intervalli di controllo sani pubblicati in precedenza ( 28). Per la correlazione dei sintomi con i risultati del WMC, ai soggetti è stata assegnata la designazione di manifestare significativa diarrea o costipazione in base alle loro risposte alla gravità/frequenza dei loro sintomi. Coloro che hanno auto-riferito sintomi “frequenti” o “costanti” rispettivamente negli item 16-18 e 20-22 sono stati considerati clinicamente significativi e utilizzati per valutare la corrispondenza con i risultati WMC (sezione Risultati Sintomi autonomici).

Organizzazione neuroanatomica

Per valutare la parsimonia neuroanatomica tra i risultati del test del riflesso autonomico e le anomalie del WMC, le anomalie della pressione arteriosa basate su HRDB, VR e Valsalva (CASS-vagale e CASS-adrenergico), così come le anomalie QSART nell’avambraccio, sono state prese per corrispondere all’intestino anteriore , mentre ci si aspettava che i test QSART nella gamba prossimale, nella gamba distale e nel piede corrispondessero al livello dell’intestino posteriore ( 6 , 19 , 29-32 ) . La rappresentazione visiva della relazione neuroanatomica tra l’innervazione sudomotoria gastrica e autonomica è mostrata nella Figura 1. I dati HRDB, Valsalva e QSART di ciascun individuo sono stati confrontati con i tempi di transito WMC e i dati di contrattilità per identificare aree di riflesso autonomo e disfunzione gastrointestinale con livelli neuroanatomici sovrapposti. I tempi di transito gastrico (GET) e la contrattilità sono stati utilizzati per misurare la disfunzione dell’avampiede; mentre SBTT e CTT e la contrattilità dell’intestino tenue/del colon sono stati utilizzati per misurare la disfunzione dell’intestino medio e dell’intestino posteriore.

Risultati

L’età media del nostro gruppo di test era di 35 anni (intervallo 17-62, SD 13,3) con 3 maschi e 17 femmine (15 e 85% rispettivamente).

Test autonomo

Diciassette soggetti su 20 (85%) avevano risultati anormali del test QSART. Quattro su 20 (20%) presentavano compromissione cardiovagale determinata da una risposta HRDB anormale o VR durante il test autonomico. Sulla base di una risposta anomala di Valsalva e/o BP durante l’head up tilt test, 13 (65%) presentavano compromissione adrenergica cardiovascolare. I risultati e le caratteristiche dei test autonomici sono riassunti nella Tabella 2 .

Risultati WMC

Il riepilogo dei risultati relativi al tempo di transito e alla contrattilità è riportato nella Tabella 2 . Dei 20 partecipanti allo studio con AN e sintomi gastrointestinali non diagnosticati, 17 (85%) presentavano tempi di transito segmentale anomali oggettivamente quantificabili, con una media di 1,8 (range 0-4) segmenti interessati. I tempi di transito ritardati rappresentavano la maggior parte dei segmenti anomali con 12 individui su 20 (60%) che presentavano almeno un segmento ritardato nei test WMC; mentre 6 su 20 (30%) hanno mostrato tempi di transito anormalmente rapidi in uno o più segmenti. Lo svuotamento gastrico ritardato è stato il reperto segmentale più comune, che era anormale in 10 su 20 (50%), seguito da SBTT ritardato e GET rapido entrambi a 6 (30%), CTT ritardato e WGTT ritardato a 3 (15%).

Dei 20 partecipanti allo studio, 18 su 20 (90%) avevano registrazioni di contrattilità anomale oggettivamente quantificabili, con una media di 1 (intervallo 0-1) segmento interessato. Di questi 17 individui su 20 (85%) presentavano un aumento della contrattilità nell’intestino crasso (intestino posteriore) e 1 (5%) presentavano un aumento delle contrazioni dello stomaco (intestino anteriore), mentre solo 1/20 (5%) presentava una diminuzione delle contrazioni, che erano nel intestino tenue (intestino medio).

Sintomi autonomici

Come si vede nella Tabella 2 , il nostro gruppo AN aveva un punteggio COMPASS-31 riepilogativo mediano di 55,4 (intervallo 24-90), con un punteggio mediano di 16,3 per il dominio GI. Nella nostra coorte, 11 si sono lamentati di costipazione frequente o costante, 12 diarrea frequente o costante e 6 hanno riportato entrambi.

Le risposte degli item COMPASS-31 sono state utilizzate per studiare la relazione tra malattia sintomatica riferita dal paziente e tempi di transito e contrattilità anormali oggettivi. Abbiamo scoperto che 6/12 (50%) individui che avevano uno o più ritardi segmentali quantificabili riportavano anche sintomi di stitichezza (voci n. 20-22 all’interno del questionario). Inoltre, 4/6 (67%) individui che avevano almeno un tempo di transito di segmento rapido quantificabile, riportavano anche sintomi di diarrea (item 16-18 all’interno del questionario). È interessante notare che 11 su 15 (73%) individui con aumentata contrattilità nel colon durante il test WMC hanno riportato sintomi di diarrea. Tuttavia, come ci si potrebbe aspettare clinicamente, l’unico individuo che aveva una ridotta contrattilità del colon non ha riportato costipazione sintomatica.

Test del riflesso autonomo e anomalie WMC segmentali

Quindici su 17 (88%) di quelli con un sito QSART anormale hanno dimostrato tempi di transito o contrattilità anormali nel rispettivo segmento gastrointestinale. Dei 17 soggetti che presentavano dati QSART anormali nella gamba prossimale, nella gamba distale o nel piede corrispondenti al livello neuroanatomico dell’intestino medio/posteriore, 15/17 (88%) presentavano anche CTT anormale o contrattilità del colon. Dei 6 individui con QSART dell’avambraccio anormale, 5 su 6 (83%) avevano GET anormale. 4/4 (100%) cardiovagale e 11/13 (85%) compromissione adrenergica cardiovascolare (CASS > 1 per i domini vagali e/o adrenergici) avevano un GET anormale corrispondente. In totale, i soggetti con almeno un’anomalia nell’avambraccio QSART, CASS V e CASS A 14/16 (88%) presentavano anomalie del riflesso autonomo anormale corrispondenti al livello neuroanatomico dell’intestino anteriore.

Discussione

Il nostro studio utilizza dati fisiologici ottenuti da WMC e test AN standard per identificare la disfunzione gastrointestinale nei pazienti con AN. Abbiamo scoperto che i tempi di transito erano prevalentemente anormali (ritardati) nell’intestino anteriore (10 su 20; 50%), mentre le anomalie della contrattilità erano molto più evidenti nell’intestino posteriore (17 su 20; 85%), e che i modelli di motilità e sintomi, come valutati dagli elementi del dominio GI COMPASS-31, generalmente corrispondenti. Infine, abbiamo anche scoperto che c’era una sovrapposizione neuroanatomica in presenza di anomalie del riflesso autonomo e anomalie del transito e/o della contrattilità basate su WMC.

Disfunzione gastrointestinale nella malattia autonomica

Le manifestazioni cliniche della compromissione autonomica e della relativa disfunzione gastrointestinale sono state ben documentate in una varietà di malattie in cui è riconosciuta la neuropatia autonomica, tra cui il diabete mellito e il morbo di Parkinson ( 5 , 8 , 33-35). Il nostro studio mirava a caratterizzare ulteriormente questa relazione in soggetti con AN idiopatica e valutare le associazioni tra motilità gastrointestinale quantitativa e valutazioni autonomiche. I nostri dati confermano ulteriormente che la disfunzione gastrointestinale è un aspetto comune e quantificabile dell’AN. I dati completi ottenuti dai test WMC ci consentono di esaminare ogni segmento del tratto gastrointestinale per quantificare i cambiamenti di motilità e contrattilità. In accordo con altri studi che esaminano i modelli di motilità negli stati di malattia autonomica ( 33 , 34 , 36), lo svuotamento gastrico anormale è stato il riscontro più comune di anomalia del transito nella nostra coorte AN (78% con tempo di svuotamento gastrico anormale). Inoltre, nel nostro studio era comune una contrattilità anormale (generalmente aumentata) nell’intestino posteriore (74%). Questi risultati suggeriscono che la disfunzione gastrointestinale sintomatica dovuta alla malattia di AN colpisce più del semplice intestino anteriore e richiede quindi un approccio diagnostico panenterico.

Il punteggio COMPASS-31 sommario relativamente alto e il punteggio mediano del dominio GI per il nostro gruppo AN è paragonabile ai punteggi mediani COMPASS precedentemente pubblicati nei pazienti AN e chiaramente maggiore di un punteggio totale mediano di 12,6 nei controlli sani ( 26 ). È interessante notare che il punteggio mediano del dominio GI nella nostra coorte era leggermente superiore ai punteggi del dominio AN GI pubblicati in precedenza (mediana di 12,0) ( 28 ), sebbene ciò non sia del tutto inaspettato, dato che un criterio di inclusione per il nostro database era di sintomi GI altrimenti inspiegabili. Studi futuri che esaminano la motilità gastrointestinale in un campione non selezionato di pazienti con AN aiuterebbero a chiarire se i modelli osservati nella nostra coorte sono comuni o se il nostro campione rappresenta semplicemente un sottogruppo di pazienti con un coinvolgimento gastrointestinale più importante del previsto.

L’equilibrio clinico rimane sull’utilità pratica della caratterizzazione obiettiva della disfunzione gastrointestinale negli stati di malattia autonomica ( 5 ). Alcuni studi suggeriscono che i sintomi e i dati oggettivi dei test gastrointestinali non sono correlati in modo coerente, né guidano chiaramente la gestione ( 5 , 35 , 37 ). Tuttavia, i nostri risultati mostrano che i rapporti sui sintomi specifici del dominio, tramiteil COMPASS-31, infatti, si associa a modelli anormali sui test WMC e che le anomalie basate su WMC spesso co-presentano con cambiamenti quantificabili e neuroanatomicamente corrispondenti nelle misure del riflesso autonomico. WMC fornisce molteplici modalità (transito e contrattilità riportate qui; così come altre metriche secretorie non valutate in questa analisi) per lo studio quantitativo della disfunzione gastrointestinale e lo fa con un approccio minimamente invasivo e senza esposizione alle radiazioni, fornendo informazioni su una base fisiologica per sintomi e conferma obiettiva del sottostante coinvolgimento autonomo viscerale nei disturbi della funzione autonomica. Inoltre, gli studi hanno dimostrato che il processo decisionale medico basato sui dati WMC ha migliorato i risultati del trattamento ( 9 , 36). Pertanto, concludiamo che un approccio diagnostico enterico pan-colonico ai pazienti con AN che presentano sintomi altrimenti inspiegabili di disfunzione gastrointestinale può essere giustificato.

Il segmento della disfunzione della motilità corrisponde ai test autonomici

Nonostante la natura eterogenea e multisistemica dei sintomi dell’AN, l’organizzazione dell’ANS fornisce un quadro per facilitare la localizzazione della disfunzione dell’organo terminale (viscerale) basata sulla sua nota struttura neuroanatomica ( 4 , 38 , 39 ). Ad esempio, il danno alle vie autonomiche all’interno del midollo spinale, come nella sclerosi multipla o nel trauma del midollo spinale, ha mostrato una corrispondente dismotilità gastrointestinale segmentale a livello della lesione ( 40 ). Sfortunatamente, i test diagnostici oggettivi e diretti per la neuropatia enterica non sono di routine disponibili clinicamente, e rapporti precedenti rilevano una discordanza tra i sintomi gastrointestinali e la disfunzione della motilità oggettiva ( 5). Una potenziale opportunità è utilizzare i test autonomici standardizzati esistenti come surrogato per valutare l’integrità funzionale dei percorsi neurali che influenzano anche la funzione intestinale ( 5 ).

I neuroni pregangliari parasimpatici risiedono principalmente nel tronco encefalico e nel midollo spinale sacrale distale (S2-S4) ( 3 , 4 , 16 , 41 ). In particolare, il nervo vagale (che ha origine nel midollo) fornisce innervazione parasimpatica all’intestino anteriore, mentre il midollo spinale sacrale distale fornisce innervazione parasimpatica all’intestino posteriore ( 3 , 16 , 19 , 41 ). I corpi cellulari pregangliari della porzione simpatica del SNA risiedono nel midollo spinale toracolombare tra i segmenti spinali T1/T2 e il segmento spinale L2 ( 3 , 4 , 19). I tratti simpatici all’interno del midollo spinale possono essere ulteriormente classificati anatomicamente nel seguente modello di innervazione: i livelli del midollo spinale T6-T9 forniscono innervazione simpatica all’intestino anteriore, T10-T12 innervano l’intestino medio e L2-L5 innervano principalmente l’intestino posteriore ( 3 , 4 , 6 , 19 , 32 , 42 ) ( Figura 1). Gli attuali test autonomici standardizzati clinicamente disponibili si basano su percorsi riflessi ben descritti che coinvolgono e si sovrappongono a questa organizzazione neuroanatomica; analogamente, il test di motilità gastrointestinale diretto a livello regionale potrebbe essere considerato un’estensione del test ANS, con capacità di localizzazione aggiuntiva. Qui, i dermatomi sudomotori valutati dall’attuale protocollo QSART includono: T2-T6 nell’arto superiore e T10-L2/L3 nell’arto inferiore ( 18 ). Ci si potrebbe aspettare che il test QSART nell’avambraccio corrisponda all’intestino anteriore mentre la gamba prossimale, la gamba distale e il piede potrebbero corrispondere al livello dell’intestino medio e dell’intestino posteriore ( 6 , 18 , 19 , 31 , 32 , 42, 43 ). La funzione cardiovagale e adrenergica cardiaca anormale è stata presa per corrispondere all’innervazione mediata dal tronco encefalico dell’intestino anteriore ( 4 ).

Autori precedenti hanno suggerito di utilizzare la neuropatia autonomica cardiaca come marker per il coinvolgimento del sistema nervoso enterico (ENS); tuttavia, questa relazione non è ben compresa ( 5 , 8 ). Nel nostro studio, il 78% degli individui con AN che presentavano sintomi gastrointestinali inspiegabili presentava tempi di transito anormali nell’intestino anteriore, con uno svuotamento gastrico ritardato che rappresentava il reperto più comune. È noto che il nervo vagale e il sistema nervoso parasimpatico hanno un effetto eccitatorio sulla motilità gastrica ( 19), e quindi non sorprende che i soggetti con compromissione vagale mediata da AN abbiano una parallela diminuzione della motilità gastrica. Infatti, i dati del nostro studio supportano una relazione diretta tra la disfunzione vagale, come mostrato nei test AN, e la corrispondente disfunzione dell’intestino anteriore. Da notare che, sebbene i tempi di transito dell’avampiede fossero anormali, i dati sulla contrattilità dell’avampiede erano assolutamente insignificanti. Ciò potrebbe suggerire un possibile meccanismo compensatorio nell’intestino anteriore che si traduce in tempi di transito anormali con numero di contrazioni preservato e funzione muscolare gastrica. I tempi di transito ritardati nella nostra coorte potrebbero essere spiegati da una mancanza di input regolari dal sistema nervoso parasimpatico. Questa mancanza di neuromodulazione potrebbe spiegare perché i tempi di transito sono ritardati, ma quando viene stimolato, l’intestino anteriore è in grado di contrarsi in modo appropriato.

Inoltre, gli individui con disfunzione autonomica simpatica post-gangliare, misurata da QSART, hanno anche mostrato anomalie neuroanatomicamente congruenti alla valutazione WMC (il 79% di quelli con un sito QSART anormale ha mostrato tempi di transito o contrattilità anormali nel rispettivo segmento GI). La natura dermatomerica di QSART consente la misurazione della funzione sudomotoria corrispondente a specifici livelli del midollo spinale simpatico ( 26). Una distinzione importante in questi dati è che i tempi di transito anormali nell’intestino posteriore erano presenti solo in 6 dei soggetti, mentre la contrattilità dell’intestino posteriore era anormalmente aumentata in tutti i soggetti con QSART anormale degli arti inferiori, in un modello dermatomerico che si riferisce ai livelli spinali che contribuiscono a innervazione dell’intestino posteriore. Questo è in diretto contrasto con i dati di contrattilità di transito del parasimpatico e dell’anteriore discussi sopra. È ampiamente riconosciuto che l’attivazione simpatica inibisce la motilità e la contrattilità gastrica ( 19). L’aumento della contrattilità del colon potrebbe essere spiegato dalla perdita di input simpatico inibitorio a quella regione, con conseguente aumento della motilità e della contrattilità del colon. Ciò sosterrebbe la relazione tra la perdita di input simpatico osservata su QSART e i dati WMC anormali nell’intestino posteriore. Al contrario, l’aumentata contrattilità osservata nell’intestino posteriore potrebbe essere un meccanismo compensatorio per la diminuzione complessiva della funzione gastrointestinale. Questi risultati suggeriscono un possibile accordo neuroanatomico tra manifestazioni viscerali (GI) e periferiche (sudomotorie post-gangliari) di AN. Tuttavia, questo uso della valutazione sudomotoria cardiovagale e simpatica serve solo come proxy per la funzione gastrointestinale mediata dal sistema nervoso autonomo. Dato che la disponibilità di test WMC rimane scarsa, e gli studi standardizzati di manometria e svuotamento gastrico possono essere segmentalmente insufficienti per una piena correlazione sintomatico-funzionale, sono necessarie ulteriori strategie investigative per comprendere meglio le implicazioni cliniche dei risultati di cui sopra. Studi futuri che coinvolgono biopsie del tratto gastrointestinale a tutto spessore sottoposte a mappatura ENSvia istopatologia può rivelarsi molto utile per migliorare la resa diagnostica per le neuropatie enteriche.

Limitazioni

Gli attuali protocolli di test non includono il test del riflesso autonomo in tutte le posizioni neuroanatomiche rilevanti, il che ha limitato il nostro confronto neuroanatomico. In particolare, i segmenti corrispondenti all’innervazione dell’intestino medio sono sottorappresentati. Questa carenza ha limitato la nostra capacità di analizzare l’accordo tra riflesso autonomo e disfunzione gastrointestinale a livello dell’intestino medio, sebbene ciò possa essere ulteriormente esplorato utilizzando test sudomotori di tutto il corpo, come il test del sudore termoregolatore ( 15 , 44 ).

Un’altra potenziale limitazione potrebbe derivare dal bias di selezione all’interno della nostra coorte. Tutti gli individui inclusi nella nostra coorte si sono presentati a un centro medico quaternario con sintomi sia gastrointestinali che autonomici e sono stati trovati affetti da neuropatia autonomica. Non sono stati inclusi quelli con una diagnosi di AN precedentemente nota, come l’AN diabetica, né quelli con AN e sintomi GI clinicamente significativi assenti. Pertanto, la corrispondenza neuroanatomica della funzione gastrointestinale e dei test autonomici nell’AN all-comer e/o in ulteriori stati di malattia autonomica specifica dovrebbe essere ulteriormente valutata. Inoltre, la nostra popolazione di soggetti è estremamente sintomatica e, di conseguenza, la correlazione sintomatica tra risultati oggettivi e soggettivi potrebbe essere distorta e non rappresentare accuratamente la popolazione più ampia.

Conclusioni

In sintesi, la combinazione del riflesso autonomico e del test WMC fornisce una valutazione segmentale (quasi) completa della motilità gastrointestinale nei pazienti con AN e sintomi gastrointestinali inspiegabili. Abbiamo scoperto che i tempi di transito erano prevalentemente anormali nell’intestino anteriore, mentre le anomalie della contrattilità erano molto più evidenti nell’intestino posteriore. In particolare, c’era un tasso sorprendentemente alto di corrispondenza nelle misure di transito segmentale e/o di contrattilità con misure di funzione autonomica standardizzate corrispondenti dal punto di vista neuroanatomico (p. es., cardiovagale, sudomotoria, adrenergica). L’espansione dei test sudomotori per includere i dermatomi correlati all’intestino anteriore e medio potrebbe fornire ulteriori informazioni sul coinvolgimento viscerale e contribuire a un’ulteriore convalida della disfunzione sudomotoria come potenziale marker della malattia ENS.

 

Traduzione automatica

Elenco studi scientifici che correlano Fibromialgia e NPF

Di seguito elenchiamo i più rilevanti STUDI scientifici condotti sui pazienti, tramite BIOPSIA NEUROLOGICA DI CUTE, che dimostrano la correlazione tra fibromialgia e NPF.

I titoli sono cliccabili e indirizzano al testo completo dello studio.

Inseriamo anche alcuni Articoli.

ARTICOLO IN CONTINUO AGGIORNAMENTO

 

*****IN AGGIORNAMENTO***

 

2023- Articolo- NPF e Fibromialgia: I Punti Essenziali – Del Dottor Marco Macucci

“Un collage dei passi essenziali di articoli scientifici che dovrebbero aiutare a comprendere alcuni punti essenziali: La NPF esiste come entità anatomopatologica e clinica, quindi come malattia. La Fibromialgia è una sindrome (costellazione di segni e sintomi) senza nessuna specificità dimostrata sul piano anatomopatologico. La Fibromialgia può comparire come sindrome nei pazienti con NPF.La NPF può avere molte cause, alcune delle quali curabili.Non ha nessun senso insistere sulla “non esistenza” della NPF, che in quanto neuropatia periferica può di per sé essere responsabile di molti segni e sintomi della sindrome fibromialgica.In un paziente con sindrome fibromialgica è corretto sospettare una NPF, in quanto questa può essere conseguenza di malattie curabili, la cui diagnosi consente comunque al paziente di impostare un corretto percorso terapeutico e di ulteriori accertamenti. Concludo dicendo che le affermazioni in merito al problema dovrebbero sempre essere corredate da articoli scientifici seri, su riviste di livello riconosciuto, e non basate su opinioni personali anche se espresse da medici”.

 

2023 Articolo-La fibromialgia(FM) e la sindrome da affaticamento cronico(ME/CFS) sono in realtà NPF?

“Data l’ubiquità delle piccole fibre nervose nel corpo, la dottoressa Oaklander ritiene che il loro danneggiamento potrebbe causare praticamente qualsiasi sintomo riscontrato nella FM._Dolore: le piccole fibre nervose danneggiate che trasmettono sensazioni dolorose potrebbero produrre la sensibilizzazione al dolore osservata nella FM._Problemi intestinali: le piccole fibre nervose danneggiate nell’intestino potrebbero compromettere la motilità intestinale, causando costipazione, diarrea, problemi di flora intestinale._Affaticamento: le piccole fibre nervose danneggiate che rivestono i vasi sanguigni potrebbero produrre qualcosa chiamato “miovasculopatia neurogena”, che sembra riferirsi a una malattia del sistema nervoso che causa problemi ai vasi sanguigni nei muscoli._Infiammazione: le piccole fibre nervose danneggiate che regolano e sono regolate dal sistema immunitario potrebbero produrre infiammazione._Brainfog/Fibrofog: le piccole fibre nervose danneggiate che si estendono nel cervello potrebbero influenzare La cognizione. Oaklander è convinta che una parte sostanziale dei pazienti affetti da FM siano pazienti affetti da NPF con diagnosi errata. Nel 2018, Oaklander ha affermato che la fibromialgia non aveva “nessuna causa biomedica nota” fino a quando non è stata trovata la NPF. Non è chiaro cosa pensi Oaklander del 50% circa dei pazienti affetti da FM senza NPF, ma è piuttosto chiara su ciò che hanno i pazienti affetti da FM con NPF: hanno un disturbo neurologico che colpisce i loro piccoli nervi.” “Sulla base di questa definizione, i pazienti con FMS con successive diagnosi di NPF (il gruppo NPF+ nel nostro studio) non sono più immediatamente considerati affetti da FM, per definizione”. Lodahl e Oaklander .In un recente documento di revisione, “Scientific Advances in and Clinical Approaches to Small-Fiber Polineuropathy: A Review”, nel Journal of the American Medical Association (JAMA), Oaklander ha dichiarato:”Una recente meta-analisi ha concluso che la neuropatia delle piccole fibre è alla base del 49% delle malattie etichettate come fibromialgia”.

 

2022- Implicazioni della densità delle fibre nervose sulla diagnosi e sul trattamento della fibromialgia giovanile

“La fibromialgia giovanile (JFM) è una condizione che si presenta come dolore muscoloscheletrico cronico diffuso e colpisce bambini e adolescenti. La JFM rimane una diagnosi impegnativa, poiché si basa su criteri soggettivi e la patogenesi è poco conosciuta. La neuropatia delle piccole fibre (SFN) è una condizione distinta, caratterizzata dalla patologia delle piccole fibre A-delta e C e può presentarsi in modo simile alla JFM. La patologia delle piccole fibre è caratterizzata da una ridotta densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) sulla biopsia cutanea. Studi recenti hanno scoperto che fino alla metà dei pazienti con JFM può dimostrare una IENFD ridotta, in un modello simile a SFN. Questo fenomeno è stato definito patologia delle piccole fibre. Il significato di questi risultati è stato contestato; tuttavia, l’attuale consenso rimane sul fatto che la fibromialgia e la SFN siano condizioni distinte. Inoltre, tra i pazienti con fibromialgia, ci sono due fenotipi: quelli con patologia delle piccole fibre e quelli senza. Lo scopo di questa revisione era caratterizzare il ruolo che la valutazione della IENFD svolge nel contesto clinico. Abbiamo condotto una revisione narrativa di articoli pertinenti relativi a JFM, SFN e patologia delle piccole fibre nella fibromialgia. Abbiamo concluso che la valutazione di IENFD dovrebbe essere completata se si sospetta NPF quando un paziente si presenta per la prima volta o in pazienti a cui è stata precedentemente diagnosticata la fibromialgia e successivamente si sospetta NPF. Distinguere tra JFM e SFN è importante perché le terapie raccomandate differiscono tra le due condizioni. “

 

2022- Il puzzle della fibromialgia tra sindrome da sensibilizzazione centrale e neuropatia delle piccole fibre: una rassegna narrativa sulle prove neurofisiologiche e morfologiche

 

2021-Correlazione tra densità del nervo corneale e sintomi di neuropatia delle piccole fibre nei pazienti con fibromialgia:il ruolo confondente di grave ansia o depressione

“i sintomi della neuropatia delle piccole fibre e della disautonomia sono correlati alla denervazione corneale nelle donne con fibromialgia senza grave ansia o depressione. Questa associazione clinico-patologica rafforza la fibromialgia come sindrome del dolore neuropatico correlata alla disautonomia. Una grave ansia o depressione distorce i sintomi della fibromialgia.”

 

2021- La sfida di differenziare la fibromialgia dalla neuropatia delle piccole fibre nella pratica clinica

“Le caratteristiche del dolore così come i segni associati sono simili in queste due malattie ma possono avere caratteristiche discriminatorie. Nel più grande studio disponibile (170 donne con diagnosi di fibromialgia e valutazione di IENFD), i pazienti con SFN avevano una maggiore intensità del dolore, menomazione dovuta al dolore, maggiore carico di malattia, più dolore lancinante e parestesia rispetto ai pazienti con fibromialgia con IENFD(densità delle fibre epidermica) normale .

I pazienti con SFN accertata hanno subito più parestesie (« formicolio »). Anche il loro punteggio secondario per i sintomi della disautonomia era peggiore. Altre caratteristiche (sensazione di “gonfiore alle mani o ai piedi”, cambiamento del modello di sudorazione sul corpo, minore crescita di peli sulla parte inferiore delle gambe o sui piedi, pelle che fa male dopo un contatto delicato (tocco, brezza), pelle che ha meno sensazione (intorpidimento)) erano anche più comuni,

un altro studio ha selezionato 8 elementi suggestivi di NPF: secchezza oculare/bocca; allodinia; modello cambiato o sudorazione sul corpo; alterazioni/modifiche del colore della pelle; ridotta crescita di capelli/unghie sugli arti inferiori; ipoestesia calda; allodinia termica; ipoestesia fredda.

Il quarantasei percento dei pazienti ha presentato 3 o più di quei segni suggestivi di NPF in un sondaggio online di 854 pazienti .

Occhi/bocca secchi, scolorimento della pelle e sudorazione sono i sintomi più comuni legati al disturbo autonomico nella NPF . La disfunzione sudomotoria è comune nella NPF…..Il test neurofisiologico e la biopsia possono aiutare a discriminare tra fibromialgia e NPF…

I criteri diagnostici aggiornati per la fibromialgia hanno notevolmente aumentato la percentuale di pazienti con diagnosi di fibromialgia, ma tali criteri non includono alcun esame fisico e non differenziano tra fibromialgia e NPF. Esistono diversi segni clinici che possono guidare il clinico a distinguere tra queste due diagnosi, ma nessuna di esse è patognomonica, pertanto vengono spesso eseguiti ulteriori esami come biopsia cutanea, potenziali evocati laser o QST. La microscopia confocale corneale è un recente esame non invasivo che potrebbe essere utilizzato anche. Definire la diagnosi corretta consente di fornire informazioni adeguate ai pazienti e di adattare i trattamenti farmacologici e non. Sono necessari ulteriori studi che individuino queste due malattie per migliorare la cura del paziente. “

 

2021-Trasferimento passivo dei sintomi della fibromialgia da pazienti ai topi

(articolo che ha avuto molta risonanza mediatica) che ha dimostrato la seria possibilità di una base autoimmune della fibromialgia. Lo stesso avviene per la NPF considerata idiopatica (senza causa primaria). Infatti nei topi utilizzati per l’esperimento è avvenuta la degenerazione delle fibre nervose.

 

2021- Dolore neuropatico e sintomi di potenziale NPF nei pazienti fibromialgici

“Punti salienti:I sintomi neuropatici sono altamente prevalenti nella nostra coorte di pazienti fibromialgici. I test diagnostici per confermare il coinvolgimento delle piccole fibre sono stati riportati scarsamente. Il rilevamento dei sintomi neuropatici può aiutare i medici nella gestione terapeutica.

Conclusioni:I nostri risultati sottolineano l’elevata prevalenza stimata di dolore neuropatico e NPF nei pazienti FM.”

 

2020 -Sistema nervoso periferico e centrale sono correlati alla fibromialgia

“la densità delle fibre nervose intraepidermiche è stata ridotta nell’85% dei pazienti alla coscia e nel 12,3% dei pazienti alla gamba distale”

 

2020- Miglioramento della densità delle fibre nervose nei pazienti con fibromialgia trattati con IVIg

“..alla fine dei 6 mesi di terapia, nel complesso i pazienti hanno riportato meno sintomi di fibromialgia e anche la biopsia cutanea ha dimostrato miglioramenti. Questo studio pilota retrospettivo suggerisce che IVIg è una terapia potenziale praticabile in un sottogruppo di pazienti con fibromialgia che hanno neuropatia delle piccole fibre .”

 

Progressi scientifici e approcci clinici alla NPF-Revisione (Di Nolano e Oaklander)

“La neuropatia delle piccole fibre ha sintomi non apprezzati e casi non diagnosticati appaiono comuni, in particolare nella sindrome fibromialgica. Le presentazioni possono variare da completamente somatiche a completamente autonome, ma la maggior parte dei pazienti presenta sintomi misti. La biopsia cutanea è attualmente il test più consolidato per la conferma obiettiva della diagnosi. Poiché gli assoni a piccola fibra crescono per tutta la vita, la diagnosi e il trattamento definitivi possono gettare le basi per il recupero assonale e funzionale. I giovani, altrimenti sani e recentemente malati, dovrebbero essere rapidamente diagnosticati e trattati in modo ottimale per preservare la qualità della vita. “

 

2019- La riduzione dell’innervazione cutanea è associata a un fenotipo di fibromialgia grave

“L’aver osservato che la disfunzione e la patologia delle piccole fibre nervose si verificano in pazienti con sindrome fibromialgia (FMS) ha profondamente cambiato il punto di vista di medici, scienziati e pazienti su questa condizione di dolore cronico. Da allora, diversi studi hanno confermato che la compromissione delle piccole fibre è presente nel 30-70% dei pazienti con FMS e può contribuire al dolore da fibromialgia…

Mostriamo una diffusa disfunzione e danno delle fibre nervose piccole nei pazienti con FMS e forniamo le prime prove cheun fenotipo più grave è associato a una denervazione cutanea più estesa;

I nostri risultati sottolineano l’importanza del sistema nervoso periferico per i sintomi della FMS. ….Il fatto che i pazienti con FMS con riduzione generalizzata dell’innervazione cutanea abbia avuto anche una maggiore riduzione dell’innervazione corneale indica una neurodegenerazione diffusa….i nostri risultati PREP supportano ulteriormente il fatto che la patologia delle piccole fibre nei sottogruppi di pazienti con FMS non è limitata alle alterazioni morfologiche ma ha un impatto funzionale. ..

questi risultati sottolineano l’impatto del sistema nervoso periferico sul dolore nei pazienti con FMS.

Per quanto riguarda i pazienti FMS con innervazione e dolore della pelle normali, possiamo solo ipotizzare che l’ipereccitabilità delle fibre nervose possa precedere la degenerazione delle fibre nervose e che alcune fibre nervose i pazienti con IENFD normale possono essere ipereccitabili.”

 

2018- Fibromialgia e neuropatia delle piccole fibre: la trama si infittisce!

“Il recente riconoscimento della neuropatia delle piccole fibre in un ampio sottogruppo di pazienti con fibromialgia rafforza l’ipotesi di disautonomia-neuropatiae convalida il dolore fibromialgico. Queste nuove scoperte supportano la fibromialgia come entità principalmente neurologica,

La biopsia cutanea e la microscopia confocale corneale diventeranno probabilmente test diagnostici utili per la fibromialgia …

L’intervento multimodale diretto a riguadagnare la resilienza del sistema nervoso autonomo rimarrà probabilmente la pietra angolare della terapia fibromialgica.”

 

2018-Sindrome fibromialgica NPF sensoriale precoce

“Il sottoinsieme di pazienti FM-NPF può essere identificato tramite NCS sensoriale plantare surale e mediale e /o biopsia cutanea, ma non può essere identificato mediante caratteristiche e intensità del dolore.”

 

2017-I sintomi specifici possono distinguere i pazienti fibromialgici con e senza NPF

“Numerosi studi confermano che il 40% dei pazienti con sindrome fibromialgica soddisfa i criteri diagnostici per la polineuropatia delle fibre piccole ed ha evidenza patologica o fisiologica obiettiva di NPF. Date le possibilità che decine o centinaia di milioni a livello mondiale potrebbero avere NPF, lo sviluppo di strumenti di screening diventa importante.

…Tra i pazienti con fibromialgia, la maggior parte dei sintomi si sovrappongono tra quelli con o senza NPF confermata. I sintomi di disautonomia e parestesie possono aiutare a prevedere l’NPF sottostante. La ragione per cui viene esaminata la NPFè che, a differenza della fibromialgia, le sue cause mediche possono talvolta essere identificate e definitivamente trattate o curate.”

 

2016-Qual è il significato di “polineuropatia delle piccole fibre” nella fibromialgia? Una risposta alternativa

“Il Dr. Clauw rende diversi punti interessanti nel suo commento circa il significato dell’articolo di -Doppler et al.3- e la dozzina di altri articoli che riportano prove obiettive di neuropatia delle piccole fibre (SFPN) in circa la metà dei pazienti con la sindrome multisintomatica classicamente nota come sindrome fibromialgica . Giustamente afferma che l’associazione tra FMS e NPF è ora provata,quindi è tempo di considerare il suo significato. Questa associazione è clinicamente importante perché la fibromialgia colpisce una considerevole percentuale della popolazione …

..Studi patologici dimostrano anche che l’assonopatia a piccole fibre causa anomalie nell’innervazione e malfunzionamento dei piccoli vasi sanguigni del corpo. La microvascolopatia neurogena è stata confermata sia in NPF che in FM e l’ischemia muscolare risultante offre una spiegazione plausibile dell’ipoperfusione muscolare, del dolore profondo e dell’intolleranza all’esercizio caratteristica della fibromialgia e NPF.Inoltre, la disregolazione vascolare di POTS / SFPN è in grado di compromettere la funzione corticale più alta diminuendo il flusso ematico cerebrale. Questi effetti sul cervello, mediati da fibre piccole, offrono una nuova spiegazione biologicamente plausibile per la “nebbia cerebrale” associata alla fibromialgia.”

 

2015- Uso di routine della biopsia di cute per diagnosticare la neuropatia delle piccole fibre nei pazienti con fibromialgia

“La fibromialgia è una sindrome clinica che al momento non ha alcun riscontro patologico specifico per aiutare nella diagnosi. Pertanto, la fibromialgia è molto probabilmente un gruppo eterogeneo di malattie con sintomi simili.

L’identificazione e la comprensione delle basi patologiche della fibromialgia consentiranno ai medici di categorizzare meglio i pazienti, aumentare le possibili opzioni di trattamento e migliorare i potenziali sforzi terapeutici. Il lavoro recente ha dimostrato che circa il 50% dei pazienti con diagnosi di fibromialgia ha danni alle loro piccole fibre nervose non mieliniche. Una biopsia cutanea è un test diagnostico sensibile e specifico per questo danno poiché una riduzione della densità delle fibre nervose consente la diagnosi di neuropatia a piccole fibre.La neuropatia a piccole fibre è una malattia con sintomi simili alla fibromialgia, ma spesso ha un’eziologia definibile. L’identificazione della neuropatia a piccole fibre e della sua causa sottostante nei pazienti con fibromialgia fornisce loro una diagnosi succinta, aumenta le opzioni di trattamento e facilita studi più specifici per le future terapie.

La procedura di biopsia cutanea non è più un test sperimentale, è approvata dalle principali associazioni di neurologia e neuropatia a livello nazionale e internazionale, rendendola rimborsabile dalla maggior parte delle compagnie assicurative. È anche facilmente eseguibile in clinica con minimo disagio per il paziente. I vantaggi di una diagnosi accurata e la facilità di test rendono la biopsia di cute una parte integrante dei test diagnostici per NPF tra i pazienti FM.”

 

2015- Il ruolo e l’importanza della neuropatia delle fibre piccole nel dolore fibromialgico

“Ricercatori seri di fibromialgia (FM) comprendono le profonde implicazioni nel trovare le caratteristiche della neuropatia delle piccole fibre (SFN) in questo disturbo. Per la prima volta, una lesione del tessuto periferico facilmente riproducibile e generalmente concordata è stata riportata da più centri investigativi.

In questo articolo esaminiamo come l’SFN visto in FM può essere inserito nel contesto e suggerisce come tale anomalia tissutale possa essere utilizzata per comprendere meglio la fisiopatologia della FM e pianificare il suo trattamento efficace. Suggeriamo anche come trovare SFN in FM implichi la necessità di una continua ricerca focalizzata nell’area della malattia neuropatica in FM.”

 

2014- NPF:una diagnosi di base comune nelle sindromi che compendono dolore cronico inspiegabile e sintomi multisistemici

“Alcuni pazienti con dolore diffuso inspiegabile e sindromi multisistemiche come la fibromialgia hanno una NPF oggettivamente diagnosticabile. NPF può colpire bambini e giovani adulti, non solo gli anziani. Molteplici linee di evidenza suggeriscono che NPF ad esordio precoce ha nuove cause che possono essere trattate .”

 

2014- Prove di densità anormale delle fibre nervose epidermiche nella fibromialgia: implicazioni cliniche

“..La densità delle fibre nervose del polpaccio e della coscia nei pazienti con FM è significativamente diminuito rispetto a quello nei soggetti di controllo.

Questi risultati suggeriscono che la neuropatia delle piccole fibre potrebbe contribuire ai sintomi del dolore di FM; quel dolore in questo disturbo deriva, in parte, da un processo immuno-mediato periferico; e quella misurazione della densità delle fibre può essere un utile strumento clinico in FM…

Quando abbiamo esaminato i pazienti con FM , abbiamo osservato che il 76% di questi pazienti, rispetto a solo il 20% dei pazienti con artrite reumatoide senza FM, usava linguaggio neuropatico per descrivere i loro sintomi (“caldo”, “brucia”, “spilli e aghi”, “coltello”, “insopportabile”).”

 

2014- Coinvolgimento delle Piccole fibre nervose in pazienti indirizzati per fibromialgia

“Un sottogruppo di soggetti FM ha NPF, che può contribuire ai loro sintomi sensoriali e autonomi. La biopsia cutanea dovrebbe essere presa in considerazione nel processo diagnostico di FM.”

 

2013- Evidenza oggettiva che la npf sia alla base di alcune sindromi attualmente classificate come “fibromialgia”

“Abbiamo trovato che il 41% delle biopsie cutanee da soggetti con fibromialgia vs 3% di biopsie da soggetti di controllo erano diagnostici per NPF e punteggi MNSI e UENS erano più elevati nei pazienti con fibromialgia rispetto a soggetti di controllo (tutti P ≤ 0,001). AFTs anormali erano ugualmente prevalenti, suggerendo che NPF associata alla fibromialgia è principalmente somatica.

Questi risultati suggeriscono che alcuni pazienti con dolore cronico etichettati come fibromialgia hanno un NPF non riconosciuta…”

 

Evidenza di polineuropatia delle piccole fibre in sindromi dolorose diffuse inspiegabili, ad esordio giovanile

“Le sindromi dolorose diffuse acquisite della giovinezza sono prevalenti, disabilitanti, di solito inspiegabili e incurabili.La polineuropatia delle piccole fibre provoca dolore diffuso e disturbi multisistemici negli anziani. Alcune cause sono curabili.La biopsia cutanea neurodiagnostica, i test di funzionalità autonomica e la biopsia nervosa consentono una diagnosi obiettiva. COSA AGGIUNGE QUESTO STUDIO:Identifica la polineuropatia delle piccole fibre definita (nel 59%) e probabile (nel 17%) tra 41 giovani pazienti con dolore diffuso ad esordio infantile altrimenti inspiegabile. Caratterizza le caratteristiche cliniche di questa nuova malattia,opzioni diagnostiche e terapeutiche. Alcuni casi sono apparsi immuno-mediati e hanno risposto alle terapie immunomodulatorie.”

 

2013- Un caso di sindrome da tachicardia ortostatica posturale associata a emicrania e fibromialgia

 

2008- Disfunzione autonomica nella sindrome fibromialgica: tachicardia ortostatica posturale(POTS)

“…Tuttavia, la disfunzione dell’ANS è comune in FM e spesso diventa del tutto evidente dopo i cambiamenti posizionali da supina a verticale. Sebbene tali cambiamenti posizionali a volte causino sincope, sono più spesso associati a palpitazioni e vertigini. Il tilt table test può essere utilizzato per valutare la disfunzione autonomica ed è spesso utile per il work-up nella FM, inclusi affaticamento, vertigini e palpitazioni. Uno degli eventi più comuni sperimentati dai pazienti FM durante il test della tavola basculante è la sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS)”(Anche la POTS e la disautonomia neurovegetativa ,strettamente legate alla npf, sono presenti in molti fibromialgici).

 

A CURA DI AINPF

Farmaci e Sostanze Neurotossiche in Letteratura

È importante sottolineare che non tutti i pazienti che assumono questi farmaci svilupperanno una neuropatia delle piccole fibre. Tuttavia, è fondamentale che i medici monitorino attentamente i pazienti in terapia con questi farmaci/a contatto con queste sostanze, per individuare precocemente eventuali segni di neuropatia e adottare le misure appropriate.

 

CHEMIOTERAPICI
Bortezomib

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10072-010-0475-2

Oxaliplatino e Cisplatino

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24714523

 

 

ANTIEPILETTICI (Anticonvulsivanti)
Fenitoina

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36368739/

 

 

ANTIVIRALI
Didanosina e stavudina (HIV)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32862548/

Lopinavir/Ritonavir: protocolli trattamento per COVID-19.

 

 

STATINE (Utilizzate per il controllo del colesterolo)
https://www.therapath.com/services/small-fiber-neuropathy-testing/statin-neuropathy/

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1753-0407.12013

 

 

ALCALOIDI
Colchicina (gotta)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11821595/

Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina (terapie oncologiche)

https://it.lymphoma.org.au

 

 

ANTIARITMICI/ ANTIIPERTENSIVI/ CUORE
Flecainide

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002

Idralazina

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1509644/

Amidarone

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26391464

Procainamide

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6261406

Perexilina

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/208453/

Streptochinasi

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1851737/

 

 

ANTIMICROBICI/ANTIBIOTICI
Dapsone (antibatterico lebbra)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/869557/

Isoniazide (antibiotico antitubercolare)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285383/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4357490/

Fluorochinoloni

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28358229

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26438672

Metronidazolo

https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=19078646

http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/08830738060210051201?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&

Nitrofurantoina:

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/1107986

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4357490/

Linezolid

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21686675

Metronidazolo

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28887203/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/180258/

Cloramfenicolo

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8357947/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4374461/

 

 

VACCINI
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31943276/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27552388/

https://www.neuropatiadellepiccolefibre.net/post/neuropatia-delle-piccole-fibre-e-acufene-post-vaccino-covid-19-trattati-con-scambio-di-plasma

https://www.neuropatiadellepiccolefibre.net/post/caso-di-npf-immunomediata-post-vaccino-covid-19-su-donna-di-39-anni

https://www.neuropatiadellepiccolefibre.net/post/2017/12/14/npf-a-seguito-di-vaccinazione-per-la-rabbia-la-varicella-e-la-malattia-di-lyme

 

 

VITAMINE
Vitamina B6 (eccesso)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33912895/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32119387/

https://www.neuropatiadellepiccolefibre.net/post/tossicit%C3%A0-della-piridossina-e-neuropatia-a-piccole-fibre-con-disautonomia-un-caso-clinico

 

 

ALCOOL/ALCOLISMO
Alcool

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acer.12470

Disulfiram (alcolismo)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6266628/

 

 

METALLI
Litio (disturbo bipolare/cefalea a grappolo)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1964743/

Arsenico (forme specifiche di leucemia. Utilizzato nell’industria come insetticida, erbicida e funghicida).

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4357490/

Tallio (applicazioni industriali in alta tecnologia. Utilizzo antiparassitario e pesticida in alcuni paesi).

http://n.neurology.org/content/65/2/302.long

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4357490/

Mercurio

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4357490/

Alluminio

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34252509/

 

 

TOSSINE INDUSTRIALI
Esano (Solvente, Smacchiatore )

https://www.neuropatiadellepiccolefibre.net/post/2018/03/21/esposizione-n-esano-una-causa-di-neuropatia-delle-piccole-fibre

Insetticidi organofosfati

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4357490/

Acrilammide (sostanza chimica che si forma naturalmente negli alimenti contenenti amido durante le cotture ad alta temperatura)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4357490/

 

 

ALTRI FARMACI
Talidomide (mieloma multiplo,antiemetico)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4357490/

Anticorpi monoclonali (usati malattie reumatiche)

http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0049-0172(13)00213-8

Clorprotixene (farmaco antipsicotico)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1509644/

 

A cura di Nicole Martinelli per AINPF

Dolore e tempo questione nuovolosa

Dolore e tempo: una questione “nuvolosa”

NPF
dolore cronico, freddo, temperature, pressione atmosferica, metereopatico
16/02/2023 22:37 (UTC+01:00) Europe/Rome
Fonte: Young M, Bukovitz B. Pain and Weather—A Cloudy Issue. Pract Pain Manag. 2016;16

Numerosi studi sottoposti a revisione paritaria hanno tentato di convalidare una correlazione tra il dolore del paziente e le condizioni meteorologiche, ma documentare qualsiasi tipo di collegamento ripetibile rimane un enigma scientifico.

 

I pazienti che soffrono di dolore cronico spesso attribuiscono i loro sintomi ai cambiamenti del tempo. Infatti, uno studio ha rivelato che un sorprendente 92% dei pazienti affetti da dolore cronico diffuso riteneva che i loro sintomi fossero esacerbati quando il clima era umido o freddo.¹

 

Questa correlazione percepita è stata persino codificata nella lingua inglese con espressioni come “sentirsi sotto il tempo” o essere “giusto come la pioggia”. Tuttavia, gli studi scientifici che esplorano l’associazione tra dolore e fenomeni meteorologici hanno raggiunto scarso consenso nei risultati, anche quando si studia lo stesso tipo di dolore causato dalla stessa malattia.²⁻⁷

 

La risposta a tale relazione, se ne esiste una, ha implicazioni importanti sia per la vita dei pazienti che soffrono di dolore cronico sia per i medici nella loro capacità di raccomandare e sviluppare trattamenti per la gestione del dolore.

 

La relazione dell’artrite con il tempo

 

Gran parte della ricerca che ha tentato di valutare obiettivamente l’associazione dolore-tempo si è concentrata su come specifici parametri meteorologici influenzano varie forme di artrite. Ciò può riflettere il fatto che i pazienti con artrite hanno una probabilità sostanzialmente maggiore di attribuire il dolore alle condizioni meteorologiche rispetto ai pazienti con qualsiasi altra condizione di dolore cronico.⁸

 

Data l’elevata percentuale di pazienti con dolore cronico che attribuiscono i loro sintomi a cambiamenti del tempo, Redelmeier e Tversky hanno esaminato se l’intensità del dolore artritico corrispondesse o meno alle convinzioni preconcette di un’associazione con fattori meteorologici. I risultati hanno indicato che anche tra i pazienti con artrite che sostengono che il loro benessere è influenzato dal tempo, gli indici del dolore autovalutati non hanno mostrato alcuna relazione tra l’intensità del dolore e la pressione barometrica, la temperatura o l’umidità.⁹ I ricercatori hanno ipotizzato che gli individui attribuiscano e mantengano una correlazione percepita dove non esiste nessuna a causa della “corrispondenza selettiva”, la propensione a fissarsi su coincidenze salienti.⁹

 

Anche le indagini sulla relazione tra dolore osteoartritico e condizioni meteorologiche hanno prodotto risultati equivoci. Il gruppo di Wilder presso l’Arthritis Research Institute in Florida ha trovato pochissima associazione tra dolore osteoartritico e temperatura, pressione barometrica o precipitazioni; l’aumento della pressione barometrica nelle donne con artrosi della mano era l’unica variabile significativamente correlata al dolore (P<0,001).¹⁰ Ciò è coerente con alcuni risultati pubblicati,²˒⁹˒¹¹⁻¹³ ma non con altri.¹˒³˒⁶˒¹⁴

 

Al contrario, l’analisi dei pazienti con osteoartrite dell’anca ha trovato un’associazione più significativa: grandi aumenti o grandi diminuzioni della pressione atmosferica erano significativamente correlati con aumenti del dolore riportato.¹⁵ Cinquantatre partecipanti con artrosi dell’anca allo stadio terminale (con o senza pseudocisti) hanno tenuto una registrazione giornaliera del loro livello di dolore utilizzando una scala analogica visiva (VAS). I ricercatori hanno quindi recuperato e confrontato i dati meteorologici dalla stazione meteorologica più vicina. I risultati hanno indicato che la precipitazione, la temperatura e la presenza di pseudocisti subcondrali non condividevano alcun legame con la gravità del dolore.¹⁵

 

Uno studio basato sulla popolazione di pazienti artritici nel nord-ovest dell’Inghilterra ha concluso che i pazienti reumatici avevano maggiori probabilità di riportare meno dolore nei giorni più caldi con più ore di sole rispetto ai giorni più freddi con meno sole.¹⁶ In quello studio, 2.491 pazienti con artrite reumatoide sono tornati da soli -report questionari che designano l’insorgenza e il grado di dolore il giorno del completamento. La probabilità di riportare “dolore cronico diffuso” o “qualsiasi dolore” era più alta in inverno (22,2%), seguita dall’autunno (17,9%), poi dalla primavera (14,7%) e infine dall’estate (9,5%). Allo stesso modo, la gravità del dolore auto-riferito era più alta in inverno (46,1 sul punteggio dell’American College for Rheumatology) e più bassa in estate (35,6).¹⁶

 

Tuttavia, la riduzione della durata della luce solare è stata correlata a depressione, somatizzazione e ansia, che possono influenzare l’insorgenza di episodi dolorosi.¹⁷ Sebbene i dati suggerissero una correlazione tra condizioni meteorologiche e dolore, i ricercatori hanno messo in guardia contro la generalizzazione dei risultati, sottolineando che il la relazione non sembrava diretta o causale, ma piuttosto influenzata in parte da fattori dello stile di vita o stati d’animo associati a giornate più fredde e meno soleggiamento.¹⁶ Le precipitazioni non hanno influenzato l’insorgenza del dolore nei pazienti reumatici.¹⁶

 

Precedenti studi hanno anche riportato una correlazione tra dolore e temperatura o pressione barometrica nei pazienti reumatici.

 

Perché il dolore è associato al tempo

Il meccanismo con cui il clima influisce sul dolore non è chiaramente chiarito ed è ancora avidamente contestato nella comunità scientifica. Tuttavia, ci sono diverse teorie che possono razionalizzare il modo in cui i cambiamenti meteorologici influenzano la percezione del dolore.

 

Una teoria afferma che quando la pressione barometrica scende (come spesso accade prima dell’inizio del maltempo), l’aria circostante spinge con minore forza contro le articolazioni, permettendo ai tessuti di espandersi, che possono quindi esercitare pressione sulle rispettive articolazioni.¹⁹ Questo può spiegare l’aggravarsi del dolore articolare nei pazienti artritici, ma non illustrare come i cambiamenti di pressione possono influenzare altre condizioni di dolore cronico (Figura 1).

 

 

Esperimenti randomizzati e controllati presso l’Università di Nagoya in Giappone hanno dimostrato in ratti con lesioni nervose che la lesione dell’orecchio interno allevia il comportamento correlato al dolore indotto dalla diminuzione della pressione barometrica.²⁰ I risultati indicano che l’apparato dell’orecchio interno stimola i nocicettori quando la pressione diminuisce, ma non quando la temperatura diminuisce.²⁰ I ricercatori hanno proposto che le differenze di pressione tra endolinfa e perilinfa dell’orecchio interno aggravino l’iperalgesia meccanica attraverso tre meccanismi primari: controllo della nocicezione discendente, cambiamenti ormonali e attivazione simpatica.²⁰

 

Una seconda teoria riguarda l’abbassamento delle temperature. Uno studio su 200 pazienti con osteoartrite del ginocchio ha concluso che ogni diminuzione progressiva di 10 gradi della temperatura ambiente corrispondeva a un aumento del dolore al ginocchio di 0,1 sull’indice WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Arthritis). Inoltre, le precipitazioni, la bassa temperatura e la bassa pressione possono stimolare il dolore, possibilmente aumentando il gonfiore nella capsula articolare.⁷

 

Studiando gli effetti biologici della diminuzione della temperatura e della pressione su modelli di ratto neuropatico o con infiammazione cronica, Jun Sato ha formulato 4 meccanismi che possono aggravare il dolore. In primo luogo, la bassa pressione attiva direttamente il sistema nervoso simpatico per stimolare il dolore cronico tramite ischemia locale e vasocostrizione.²¹ In secondo luogo, le basse temperature aumentano la frequenza cardiaca, la noradrenalina e la pressione sanguigna, sebbene il meccanismo esatto rimanga poco chiaro.²¹ In terzo luogo, le basse temperature attivano il rilascio dell’ormone adrenocorticotropo e dell’epinefrina, che aggravano il dolore tramite vasocostrizione, ischemia e diminuzione locale della temperatura.²¹ In quarto luogo, le basse temperature possono stimolare i mastociti a rilasciare sostanze analgesiche che aumentano l’attività dei nocicettori.²²

 

In alternativa, i cambiamenti nella pressione barometrica possono aumentare i percorsi delle citochine. Strusberg et al. hanno dimostrato che l’applicazione della pressione idrostatica ai condrociti aumenta l’espressione del fattore di necrosi tumorale-α e dell’interleuchina 6.¹ L’aumento dell’attività delle citochine può danneggiare le cellule ospiti e aiutare a spiegare i cambiamenti nella percezione del dolore.

 

I ricercatori canadesi Ngan e Toth hanno ipotizzato che le basse temperature stimolino direttamente i meccanismi di rilevamento del danno tramite l’attivazione di canali voltaggio-dipendenti. conduzione ionica.²⁶ Tuttavia, Ngan e Toth hanno notato che ci sono probabilmente una moltitudine di altri fattori che contribuiscono alla sensibilità meteorologica, come una maggiore probabilità di rimanere in casa nei giorni freddi.²³

 

Le alterazioni della pressione barometrica possono indurre uno stato di squilibrio transitorio che sensibilizza anche le terminazioni nervose. Le terminazioni nervose sensibilizzate possono successivamente aggravare il dolore causato dai cambiamenti di temperatura o umidità. Gli esperimenti hanno dimostrato che i pazienti artritici nelle stanze climatizzate riferiscono un dolore maggiore quando la pressione barometrica diminuisce e l’umidità aumenta, ma non quando solo una di queste due variabili è cambiata.²⁷

 

Altre associazioni meteorologiche

Diversi studi incrociati di casi che hanno valutato la relazione tra dolore di tipo reumatoide e cambiamenti climatici hanno concluso che solo la temperatura colpisce i pazienti di mezza età (senza fattori significativi in nessun altro gruppo di età)²⁸ o che le velocità del vento elevate aumentano il rischio di frattura dell’anca senza qualsiasi altra correlazione significativa con i cambiamenti meteorologici.²⁹ Uno studio su 2.121 pazienti ricoverati per fratture dell’anca ha riscontrato un aumento delle frequenze di fratture dell’anca nei giorni con velocità del vento più elevate; infatti, i giorni più ventosi avevano un rischio di frattura dell’anca superiore del 32% rispetto ai giorni calmi. Le precipitazioni non avevano alcuna correlazione statistica con le fratture dell’anca.²⁹

 

Una meta-analisi di Smedslund e Hagen nel 2011 ha analizzato 9 diversi studi che hanno indagato la relazione dolore-tempo; non ha concluso alcuna correlazione tra dolore reumatoide e temperatura, umidità o pressione.³⁰ Tuttavia, hanno anche concluso che le analisi statistiche dei singoli partecipanti di 2 dei 9 studi hanno scoperto che questi 3 fattori meteorologici influenzano il dolore in circa il 25% dei pazienti reumatoidi. I dati suggeriscono che una minoranza di coloro che soffrono di artrite reumatoide potrebbe essere più sensibile ai cambiamenti meteorologici, almeno per quanto riguarda il modo in cui questi cambiamenti stimolano il dolore reumatoide.³⁰

 

Pressione barometrica

Il modo in cui le variazioni della pressione atmosferica aggravano il dolore articolare merita un’attenzione particolare, non solo perché è più consistentemente legato all’insorgenza del dolore rispetto ad altri parametri meteorologici, ma anche per la sua qualità non osservabile per il paziente. Come Brennan et al notano acutamente, nonostante il mito prevalente secondo cui i pazienti reumatoidi possono prevedere le precipitazioni dai “dolori alle ossa”, la maggior parte degli studi che esplorano la relazione concludono che non esiste alcuna correlazione tra dolore artritico e precipitazione.²˒⁹⁻¹³˒¹⁵˒¹⁶ ˒²⁸˒³¹

 

Al contrario, una manciata di studi ha collegato i cambiamenti nella pressione barometrica, un parametro nodiscernere consapevolmente – all’inizio del dolore²˒⁶⁻⁸˒¹⁰⁻¹³˒¹⁸ anche se l’entità della correlazione è stata contestata. Allo stesso modo, studi controllati su modelli di ratto neuropatico e reumatoide indicano che le cadute di pressione barometrica o temperatura aggravano l’allodinia meccanica e l’iperalgesia.²¹ Ciò indica un meccanismo fisiologico piuttosto che un processo psicologico che collega il dolore artritico alla pressione barometrica.

 

Tuttavia, gli studi hanno prodotto risultati contrastanti riguardo al fatto che la pressione barometrica influisca o meno sul dolore articolare. Alcuni ricercatori hanno scoperto che l’aumento della pressione barometrica aggrava il dolore da artrite; in uno studio del 2007, i ricercatori hanno trovato una correlazione positiva legando la variazione di temperatura e pressione alla gravità del dolore nei pazienti osteoartritici (Ppressione = .02, Ptemperatura = .004).⁷ Altri studi hanno riportato che le donne sono più sensibili degli uomini al cambiamento dei parametri meteorologici ( 62% contro 37%);⁶ altri ancora hanno concluso che non esiste alcuna associazione di questo tipo tra il dolore da artrite e la pressione barometrica.⁹

 

Altri tipi di dolore

Comparativamente meno ricerca è stata dedicata allo studio del legame tra il tempo e altre fonti di dolore cronico, tra cui fibromialgia, anemia falciforme, emicrania, mal di schiena e disturbi dell’articolazione temporo-mandibolare. I pochi dati disponibili potrebbero non riflettere accuratamente le complesse interazioni che aggravano il dolore in questi casi.

 

Dolore falciforme

Molokie, Wang e Wilkie hanno proposto che la sovrastimolazione del sistema nervoso e il danno da anemia falciforme provochino dolore neuropatico che si manifesta sia come allodinico che iperalgesico.³² Tuttavia, l’idea che i pazienti con anemia falciforme provino dolore neuropatico non è stata ampiamente accettata dal medico comunità.³²

 

Come per l’artrite, gli studi sull’anemia falciforme (SCD) hanno raggiunto conclusioni contraddittorie. Esperimenti condotti in Georgia e Londra non riportano alcuna associazione tra la temperatura e la frequenza dei ricoveri ospedalieri.³³˒³⁴ Questi risultati sono in contrasto con gli studi condotti in Virginia, Canada e Francia, che indicano una significatività statistica tra l’abbassamento della temperatura e il dolore³⁵˒³⁶ o quello alto o le basse temperature aumentano le visite al pronto soccorso per i pazienti con SCD.³⁷ Eppure altri studi hanno correlato il dolore anemia falciforme con alcuni fattori meteorologici, come la velocità del vento, ma non altri.⁵˒⁶

 

Un meta-studio completo che ha valutato i risultati e il merito di diverse dozzine di studi sulla SCD ha sostenuto che, nel complesso, la connessione tra le basse temperature e la velocità del vento con i ricoveri ospedalieri ha avuto esiti significativi per i pazienti con SCD.³⁸ Tuttavia, i ricercatori hanno notato che nessun chiaro legame ha causalmente legato questi fattori ambientali al dolore, dal momento che pochi studi robusti hanno dimostrato i meccanismi che aggravano il dolore anemia falciforme.38 Gli esatti effetti del clima freddo e ventoso sulla SCD sono quindi difficili da discernere, data l’interazione multivariabile di numerosi altri fattori, incluso lo stato socioeconomico , clima, attività fisica e probabilità di infezione.³⁸

 

Dolore neuropatico

Tra i pazienti che soffrono di dolore neuropatico, Ngan e Toth hanno concluso che i venti di Chinook (venti che subiscono il riscaldamento adiabatico attraverso le praterie nordamericane occidentali) avevano una relazione molto scarsa con il dolore. , sebbene il meccanismo con cui i Chinook alleviassero il dolore neuropatico fosse sconosciuto. Solo quando le temperature esterne sono scese sotto i -14 gradi Celsius, il dolore neuropatico è stato esacerbato dai venti di Chinook.²³ Ciò può supportare l’ipotesi che solo le condizioni meteorologiche estreme siano correlate a specifiche condizioni di dolore.

 

Emicrania Dolore

Un altro studio canadese che esplora la relazione tra dolore ed emicrania ha concluso che la presenza di venti Chinook aumenta la probabilità di emicrania di circa il 3%.³⁹ Questa correlazione era particolarmente diffusa nei pazienti di età superiore ai 50 anni. Tuttavia, lo studio ha incluso solo 13 soggetti e diari di mal di testa auto-segnalati utilizzati, quindi la validità interna può essere contestata.³⁹

 

Gli emicranici spesso attribuiscono anche l’insorgenza del mal di testa a specifici fattori scatenanti ambientali, tra cui la luce solare intensa, la qualità dell’aria, il cambiamento di pressione e persino alcuni odori. Ma l’emicrania può essere prevista dal tempo? Uno studio tedesco ha indagato su questa questione e ha esaminato la prevalenza e l’intensità degli attacchi di emicrania in 100 pazienti. I ricercatori hanno quindi correlato gli attacchi con la temperatura, l’umidità e la pressione atmosferica per un periodo di 1 anno. Hanno scoperto che sebbene nessuna variabile meteorologica abbia stabilito un’associazione significativa con l’insorgenza o la gravità dell’emicrania, le analisi statistiche dei singoli partecipanti hanno rivelato che la pressione, la temperatura e l’umidità hanno influenzato l’emicrania in circa il 13% dei soggetti con emicrania (P<0,001).⁴⁰ Come nel meta -analisi di Smedslund e Hagen, i risultati implicano che alcuni individui sono più sensibili al clima di altri. Questi risultati possono chiarire perché gli studi che hanno esplorato Il fenomeno del dolore meteorologico ha prodotto risultati equivoci e contraddittori: alcuni partecipanti potrebbero rispondere in modo diverso ai cambiamenti dei parametri meteorologici rispetto ad altri.⁴⁰

 

Le indagini hanno anche esplorato i cambiamenti fenotipici che potrebbero spiegare perché l’esposizione a temperature esterne fredde con i capelli bagnati provoca dolore oculare posteriore e mal di testa sinusale. Normalmente, i capelli proteggono dalla perdita di calore, ma i capelli bagnati in ambienti ipotermici possono accelerare la perdita di calore. Il sangue venoso raffreddato dalla testa e dalle mucose nasali drena nei seni durali intracranici, un processo noto come “raffreddamento cerebrale selettivo”. combinato con i cambiamenti vasomotori, il sangue e il liquido cerebrospinale (CSF) vengono raffreddati. L’eccessivo raffreddamento del liquido cerebrospinale può ostacolare la funzione dei neuroni e portare a mal di testa sinusale.⁴¹

 

Fibromialgia Dolore

A differenza della maggior parte delle fonti di dolore cronico, la ricerca che indaga sull’associazione tra dolore fibromialgico e condizioni meteorologiche ha raggiunto conclusioni più coerenti. Smedslund et al. hanno valutato i fattori meteorologici e psicologici che possono influenzare il dolore fibromialgico nelle donne.⁴² Solo l’aumento della pressione barometrica era significativamente correlato con l’aumento del dolore; umidità, temperatura, flusso solare e variabili psicologiche non hanno avuto alcun impatto sul dolore riportato.⁴² I ricercatori hanno concluso che l’evidenza dell’associazione tra condizioni meteorologiche e dolore da fibromialgia era nella migliore delle ipotesi limitata.⁴²

 

Ciò è coerente con i risultati di Fors e Sexton, che non hanno trovato alcuna relazione tra dolore fibromialgico e variazioni di temperatura, pressione barometrica, luce solare, nuvolosità o umidità in 55 pazienti di sesso femminile precedentemente diagnosticate con fibromialgia.⁴³

 

Allo stesso modo, i ricercatori olandesi dell’Università di Utrecht hanno studiato come la temperatura, la pressione, le precipitazioni, l’umidità e la luce del sole fossero legate al dolore della fibromialgia.⁴⁴ I risultati hanno indicato che i punteggi del dolore più elevati erano debolmente legati ai giorni di maggiore umidità o meno sole, ma questa correlazione era molto debole ; per esempio, i giorni con un’ora intera di sole in più corrispondevano a una diminuzione del dolore di 0,005 su una scala del dolore a 5 punti. dolore cronico.

 

Mal di schiena

Uno studio pilota di Falkenbach, Schuh e Wigand ha concluso nel 1998 che, anche se il dolore è peggiorato nel 73% dei pazienti affetti da spondilite anchilosante a causa dei cambiamenti del tempo, c’era poca coerenza uniforme in cui i cambiamenti hanno suscitato dolore.⁴⁵ In particolare, i ricercatori hanno intervistato solo i pazienti in una particolare località termale e hanno chiesto loro se credevano che il tempo influenzasse il loro dolore e quali condizioni meteorologiche lo facessero. Senza un gruppo di controllo, si possono trarre poche conclusioni clinicamente significative.

 

Uno studio incrociato di casi più solido e completo su 993 pazienti australiani ha valutato l’insorgenza del dolore lombare a 7 fattori meteorologici comuni: precipitazioni, umidità, pressione barometrica, velocità delle raffiche, velocità del vento, direzione del vento e temperatura.³¹ Dei 7 fattori studiati, solo 2 – velocità del vento elevata e velocità delle raffiche – erano debolmente correlati con l’insorgenza del dolore lombare, ma non ritenuti abbastanza grandi da essere clinicamente rilevanti. La pressione, le precipitazioni, l’umidità, la temperatura e la direzione del vento non condividevano alcuna relazione con l’insorgenza del mal di schiena·³¹

 

Disturbi dell’ATM

Nei pazienti con disturbi dell’articolazione temporo-mandibolare (ATM), uno studio pilota del 2012 di Edefonti et al ha indicato che le alterazioni della temperatura, dell’umidità relativa e della pressione barometrica hanno influenzato il dolore in 5 pazienti su 7.⁴⁶ Anche se solo 7 soggetti di sesso femminile sono stati inclusi nel campione , ogni partecipante è stato dotato di un data logger che ha registrato la temperatura, la pressione e l’umidità; simile al metodo case-crossover, questo approccio ha fornito parametri meteorologici più accurati al momento dell’insorgenza del dolore piuttosto che fare affidamento sui dati delle stazioni meteorologiche locali.⁴⁶ Una ricerca su PubMed non ha trovato studi di follow-up per confermare questi risultati.

 

Cosa concludere?

Con risultati così apparentemente contrastanti, si possono trarre delle conclusioni? In primo luogo, come per indagare la causa di qualsiasi fenomeno complesso, è particolarmente importante notare il disegno sperimentale utilizzato da ciascun ricercatore nel soppesare il merito dei rispettivi studi.

 

L’uso di progetti di ricerca convenzionali rende lo studio dell’influenza del tempo sul dolore metodologicamente impegnativo data la natura transitoria e il breve tempo di induzione dei cambiamenti meteorologici. Per questo motivo, il metodo case-crossover può fornire informazioni utili in studi futuri su come i sottili cambiamenti del tempo influenzino il dolore.

 

Anziché raccogliere i dati in modo retrospettivo da una stazione meteorologica, il metodo case-crossover registra i parametri meteorologici all’interno dei singoli microclimi. I partecipanti funzionano come propri controlli registrando la finestra del caso (variabili meteorologiche al momento dell’insorgenza del dolore) e la finestra di controllo (variabili meteorologiche iables una settimana prima e un mese prima); di conseguenza, il metodo case-crossover mitiga l’invariante nel tempo

fattori che possono confondere altri metodi di ricerca.³¹

 

In secondo luogo, sembra che nel complesso il tempo abbia uno scarso impatto deterministico sul dolore cronico diffuso, almeno come fenomeno che può essere generalizzato al dolore cronico causato da un numero qualsiasi di variabili meteorologiche mutevoli. Gli studi che in genere riportano la più forte correlazione tra i fenomeni meteorologici e l’insorgenza del dolore sono spesso mal progettati, utilizzando sondaggi postali auto-segnalati e campioni di piccole dimensioni, non accecando i partecipanti alle ipotesi di ricerca o facendo affidamento sul richiamo della memoria soggettiva.⁸˒¹⁸˒⁴⁵ ˒⁴⁷Studi più robusti spesso non riportano alcuna associazione tra clima e dolore,⁹˒²⁸ o se tale associazione esiste, è solo in condizioni specifiche.¹⁰˒¹⁵˒²³˒²⁹˒³¹˒⁴²

 

In terzo luogo, il dibattito sulla misura in cui il tempo influisce sull’intensità del dolore è tutt’altro che concluso. Molti esperti che hanno dedicato decenni di lavoro alla climatologia medica attestano che alcuni fattori meteorologici, come il cambiamento della pressione barometrica o della temperatura, aggravano il dolore, incluso il dottor Robert Jamison, professore di anestesiologia e psichiatria alla Harvard Medical School.¹⁹ Altri esperti, tuttavia, tra cui il famoso psicologo cognitivo e premio Nobel Amos Tversky, dubitano di una base fisiologica che colleghi il tempo al dolore cronico.⁹

 

Se tale relazione esiste, probabilmente non è direttamente causale, ma può riflettere un’interazione complessa e multifattoriale di altre variabili. Allo stesso tempo, potrebbe essere credibile l’affermazione secondo cui alcuni individui con dolore cronico sono più sensibili ai cambiamenti meteorologici rispetto ad altri.³⁰

 

In quarto luogo, è chiaro che sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire l’incoerenza dei dati ed esplorare altre condizioni mediche che provocano dolore cronico. Poche riviste pubblicate sottoposte a revisione paritaria, se non nessuna, hanno riportato come il clima possa influenzare il dolore causato da lupus eritematoso sistemico, sindrome del tunnel carpale, neuropatia diabetica, tumori in stadio avanzato o endometriosi. Ulteriori ricerche con un focus su popolazioni più ampie e utilizzando la metodologia case-crossover possono aiutare a definire quali tipi di fattori meteorologici sono deterministicamente correlati a specifiche condizioni mediche.

 

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Disturbi della motilità gastrointestinale nelle malattie neurologiche

Disturbi della motilità gastrointestinale nelle malattie neurologiche

 

disautonomia
disautonomia, ipotensione ortostatica, POTS, gastrointestinale, gastroparesi, cipo
06/01/2023 17:32 (UTC+01:00) Europe/Rome

Il sistema nervoso estrinseco e autonomo controlla in modo complesso le principali funzioni del tratto gastrointestinale attraverso il sistema nervoso enterico; questi includono funzioni motorie, secretorie, sensoriali, di immagazzinamento ed escretorie. I disturbi del sistema nervoso che interessano la funzione del tratto gastrointestinale si manifestano principalmente come anomalie nelle funzioni motorie (piuttosto che secretorie). Sintomi gastrointestinali comuni nei disturbi neurologici includono scialorrea, disfagia, gastroparesi, pseudo-ostruzione intestinale, costipazione, diarrea e incontinenza fecale. Le malattie dell’intero asse neurale che vanno dagli emisferi cerebrali ai nervi autonomici periferici possono causare disturbi della motilità gastrointestinale. Le malattie neurologiche più comuni che colpiscono la funzione gastrointestinale sono l’ictus, il parkinsonismo, la sclerosi multipla e la neuropatia diabetica. La diagnosi comporta l’identificazione della malattia neurologica e della sua distribuzione, e la documentazione della disfunzione segmentale intestinale, tipicamente mediante imaging non invasivo, misurazioni del transito o misurazioni intraluminali dell’attività pressoria e della coordinazione della motilità. Oltre al trattamento della malattia neurologica sottostante, la gestione si concentra sul ripristino della normale idratazione e nutrizione e sul trattamento farmacologico del disturbo neuromuscolare intestinale.

 

Introduzione

Lo scopo di questa recensione è quello di familiarizzare neurologi, neurochirurghi e gastroenterologi con l’apparato neuromuscolare gastrointestinale e il suo controllo neurale estrinseco e intrinseco, così come i sintomi e le manifestazioni gastrointestinali che sono ben documentati nelle malattie neurologiche.

 

L’apparato neuromuscolare gastrointestinale

Le funzioni gastrointestinali motorie, di trasporto, secretorie, di immagazzinamento ed escretorie derivano da meccanismi di controllo finemente bilanciati (Figura 1). La motilità deriva dai cambiamenti nelle proprietà elettriche e contrattili delle cellule muscolari lisce che derivano dai flussi transmembrana di ioni controllati da neurotrasmettitori chimici (per es. I meccanismi enterici sono regolati da vie estrinseche (simpatiche e parasimpatiche). I disturbi del sistema nervoso che interessano la funzione del tratto gastrointestinale si manifestano principalmente come anomalie nelle funzioni motorie (piuttosto che sensoriali o secretorie).

 

Il sistema nervoso estrinseco ed enterico del tratto digerente

Nel tratto digerente dei mammiferi, il sistema nervoso intrinseco o enterico (ENS) contiene circa 100 milioni di neuroni, approssimativamente equivalenti al numero presente nel midollo spinale. L’ENS è un sistema integrativo di plessi nervosi ganglionari, compreso il plesso mioenterico (di Auerbach) situato tra i due strati muscolari della muscolare esterna e il plesso sottomucoso (di Meissner) (Figura 1). Il plesso mioenterico si estende dalla giunzione faringeo-ofagea allo sfintere anale interno. Ciascun ganglio all’interno dei plessi contiene fino a 100 corpi di cellule nervose. Il plesso sottomucoso è sparso nello stomaco, mentre, nell’intestino tenue e crasso, è composto da gangli grandi o piccoli interconnessi da filamenti internodali contenenti centinaia di assoni. All’interno dei plessi, le cellule interstiziali di Cajal, identificate come cellule positive per la tirosin-chinasi (cKit), e le cellule simil-fibroblastiche (PDGFRα-positive) costituiscono il sincizio elettrico o pace maker del tubo digerente, integrando l’attività neuromuscolare controllata dall’ENS . L’ENS è separato dal sistema nervoso autonomo. Ha diversi componenti: meccanorecettori sensoriali e chemocettori, interneuroni che elaborano gli input sensoriali e controllano le unità motorie e sensoriali, e secretori effettori o motoneuroni. I circuiti neurali preprogrammati integrano la funzione motoria all’interno e tra diverse regioni per coordinare le funzioni intestinali come il riflesso peristaltico (Figura 2) e il complesso motorio migrante interdigestivo o inducono la secrezione cellulare epiteliale di fluidi ed elettroliti. Controllando i circuiti programmati nell’intestino, relativamente poche fibre vagali pregangliari e simpatiche postgangliari sono in grado di controllare 100 milioni di neuroni del plesso enterico (Figura 1). Le vie sinaptiche nella parete intestinale rispondono all’input sensoriale (ad esempio, di contenuto luminale) e alla modulazione tramite i nervi spinali vagali e sacrali (S2-4), le fibre parasimpatiche pregangliari (che sono generalmente eccitatorie) e i nervi simpatici postgangliari (che originano dalla quinta sezione toracica alla seconda lombare del midollo spinale) e sono generalmente inibitori degli strati muscolari consentendo l’attività di innervazione inibitoria intrinseca da parte dei nervi enterici (ad es. peptidergico intestinale vasoattivo [VIPergico], nitrergico [NOergico]). I nervi simpatici stimolano anche gli sfinteri. Le fibre vagali estrinseche creano anche sinapsi con i neuroni intramurali inibitori non adrenergici nell’intestino (ad es. , encefalinergico e VIPergico; e fibre simpatiche noradrenergiche) per indurre l’accomodamento gastrico. La perdita del controllo inibitorio simpatico (“il freno”) può manifestarsi con l’attività motoria intestinale, compresa la diarrea. I meccanismi sensoriali mediati dai motoneuroni, dai chemocettori e dai neuroni afferenti primari intrinseci e dalle vie che originano nel tratto gastrointestinale attivano i riflessi intrinseci, locali e regionali che controllano le risposte motorie, secretomotorie e vasomotorie. Le afferenze viscerali, che decorrono lungo i nervi simpatici o all’interno del nervo vago, trasmettono le sensazioni intestinali rispettivamente ai gangli prevertebrali o ai gangli nodosi, ed entrano nel SNC attraverso il corno dorsale del midollo spinale o il nucleo del tratto solitario del complesso vagale. . Gli stimoli salgono ai centri superiori e provocano la percezione cosciente degli stimoli intestinali come il dolore. I gangli prevertebrali (celiaco, mesenterico superiore e mesenterico inferiore) fungono da stazioni di collegamento tra il SNC e la periferia (1, 2). Anche i gangli prevertebrali sono collegati tra loro. Le principali cellule gangliari ricevono afferenze dai nervi simpatici pregangliari che originano nella colonna dorsolaterale del midollo spinale. I gangli integrano l’offerta neurale da fonti centrali e periferiche e partecipano all’attività riflessa periferica (1). Esistono due tipi principali di riflessi: riflessi spinali che coinvolgono i nervi afferenti viscerali (p. es., splancnico e del colon lombare), i gangli della radice dorsale e i neuroni autonomi pregangliari; e riflessi periferici (3) che coinvolgono proiezioni di fibre peptidergiche afferenti ai gangli prevertebrali e proiezioni efferenti di neuroni nor-adrenergici. Questi ultimi riflessi mediano la diafonia che si verifica tra diverse regioni (1), e mediano la peristalsi e le risposte alla distensione intestinale (riflessi enteroenterici).

 

Componenti muscolari coinvolte nella motilità gastrointestinale

La muscolaris mucosae circonferenziale specializzata, situata tra la lamina propria e la sottomucosa, funziona per consentire alle cellule assorbenti della superficie di entrare in stretto contatto con il contenuto intraluminale. La muscolare propria (o esterna) è composta da uno strato circolare interno più spesso e da uno strato longitudinale esterno più sottile. Lo strato longitudinale copre l’intera circonferenza dell’esofago, dell’intestino tenue e del retto. Nel colon, è separato in tre taeniae coli. Inoltre, lo stomaco ha un terzo strato di muscolo liscio obliquo. Le cellule muscolari lisce a forma di fuso sono lunghe 40-100 μm e hanno un diametro di 2-8 μm e sono strettamente impacchettate, con poco tessuto connettivo e con contatti speciali per consentire l’accoppiamento elettrico con il sincizio elettrico. Le giunzioni gap tra le cellule muscolari lisce sono essenziali affinché i fogli muscolari siano controllati da poche cellule all’interfaccia nervo-muscolo. Sintomi e sindromi gastrointestinali comuni nei disturbi neurologici La tabella 2 delinea i sintomi e le sindromi gastrointestinali comuni nei disturbi neurologici, nonché le indagini e i principi di gestione: disfagia, gastroparesi (5, 6), pseudo-ostruzione intestinale cronica (6-10), costipazione (11-14) e incontinenza fecale (11, 14). I sintomi sono spesso associati a disfunzioni sensoriali o motorie periferiche, nonché a sintomi autonomici come vertigini posturali, disturbi visivi in presenza di luci intense e anomalie della sudorazione.

Disturbi neurologici estrinseci che causano dismotilità intestinale

Questa recensione si concentra sulle malattie del controllo neurale estrinseco (malattie cerebrali, degenerazioni del sistema autonomo, lesioni del midollo spinale, neuropatia periferica) e malattie muscolari che interessano la motilità intestinale. La relazione bidirezionale del cervello e dell’intestino è consolidata dall’evidenza che l’intestino è un portale di ingresso per sostanze come i prioni nelle malattie neurologiche come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e le encefalopatie spongiformi trasmissibili (Figura 3).

 

Malattie cerebrali

 

Ictus.

La disfagia nell’ictus può derivare dal coinvolgimento del nervo cranico (più probabilmente nel contesto di ictus nei territori vertebrobasilici piuttosto che carotidei) e può causare malnutrizione o polmonite ab ingestis (15, 16). La videofluoroscopia della faringe e dell’esofago superiore mostra tipicamente disfagia da trasferimento o aspirazione tracheale. La pseudo-ostruzione del colon si verifica raramente. La gravità del deficit neurologico iniziale è il più forte predittore di un eventuale recupero. La gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) può essere necessaria per fornire nutrimento e facilitare la riabilitazione nelle prime settimane dopo un ictus. La deglutizione in genere migliora nella maggior parte dei sopravvissuti all’ictus nell’arco di 1-12 settimane, dopodiché riprende l’assunzione orale e il tubo gastrostomico può essere rimosso. Rispetto all’alimentazione con sondino nasogastrico, il PEG riduce i fallimenti terapeutici e il sanguinamento gastrointestinale, e ha una somministrazione di mangime e una concentrazione di albumina sierica più elevate. L’integrazione nutrizionale è associata a piaghe da decubito ridotte e aumento dell’energia y e l’assunzione di proteine (17). Revisioni sistematiche sugli interventi comportamentali e l’agopuntura o la stimolazione elettrica per la disfagia nei pazienti con ictus forniscono conclusioni contraddittorie sull’efficacia (17, 18). Il secondo sintomo gastrointestinale prominente nei pazienti con ictus è la stitichezza, che colpisce circa il 45% nella fase acuta e il 48% nella fase riabilitativa (19). I pazienti con ictus del tronco cerebrale presentavano una maggiore prevalenza di stitichezza e una ridotta sensibilità rettale (20) rispetto all’ictus nei pazienti senza lesioni del tronco cerebrale. Tra i pazienti con ictus con costipazione, circa il 30% presentava un ritardo complessivo del transito del colon (>60 ore), in particolare nel colon prossimale piuttosto che nel colon rettosigmoideo (21). Ferita alla testa. Immediatamente dopo un trauma cranico da moderato a grave, si verificano ritardi transitori nello svuotamento gastrico correlati alla gravità della lesione e all’aumento della pressione intracranica. Il meccanismo sottostante è sconosciuto. I pazienti possono richiedere temporaneamente la nutrizione parenterale prima di riprendere la nutrizione enterale entro poche settimane.

 

Malattia di Alzheimer e demenza.

In uno studio su 27.076 partecipanti con malattia di Alzheimer e controlli abbinati (66% di entrambi i gruppi di età superiore agli 80 anni), la malattia di Alzheimer è stata associata a una maggiore incidenza di gravi eventi gastrointestinali superiori e inferiori (22). Il trattamento della demenza con farmaci a base di acetilcolinesterasi (ad es. donepezil o rivastigmina) è stato associato a sintomi gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea (23, 24). Questi possono essere correlati alla dose e possono essere ridotti mediante l’uso di preparati transdermici.

 

Morbo di Parkinson.

In accordo con l’ipotesi di Braak (25) che un agente patogeno che raggiunge l’intestino avvia una patologia che si diffonde al SNC nella malattia di Parkinson, gli studi neuropatologici hanno mostrato l’accumulo di inclusioni anomale contenenti α-sy nuclein (Neuriti di Lewy) nell’ENS, nucleo motorio dorsale del vago (DMV) e substantia nigra (26). Aggregati di α-sinucleina sono stati riscontrati nella ghiandola sottomandibolare, nell’esofago e nel colon (plessi sottomucosi e mioenterici) di pazienti con morbo di Parkinson più frequentemente che nei controlli di pari età. I portali per il rilascio centrale dell’α-sinucleina sono il bulbo olfattivo e il nervo vago. Uno studio di registro della popolazione svedese ha mostrato che la vagotomia totale del tronco, ma non la vagotomia selettiva, era associata a una minore prevalenza del morbo di Parkinson rispetto ai controlli della popolazione (27). I pazienti con malattia di Parkinson manifestano diverse manifestazioni gastrointestinali che progrediscono con la durata e la gravità della malattia in parallelo con gli stadi della disfunzione motoria (scala di Hoehn e Yahr): salivazione salivare (scialorrea) con conseguente compromissione della parola e dell’alimentazione e impatto sulla qualità della vita dei pazienti e chi si prende cura di loro, disfagia, gastroparesi, costipazione, disfunzione della defecazione e incontinenza fecale (28, 29). La scialorrea è solitamente secondaria a una deglutizione compromessa piuttosto che a un’eccessiva produzione di saliva; infatti, la produzione di saliva è ridotta anche nella fase iniziale del morbo di Parkinson (30). La progressione dei sintomi intestinali è stata anche correlata alla riduzione della disponibilità del trasportatore della dopamina, come mostrato dal ridotto legame del trasportatore della dopamina al nucleo caudato rispetto allo striato (31). I sintomi intestinali, in particolare la stitichezza e la disfunzione defecatoria, possono precedere lo sviluppo dei sintomi motori fino a 20 anni (32). Tra i pazienti trattati, il sintomo intestinale con la progressione più significativa nei 18 mesi di follow-up è stata la stitichezza (29). Tipicamente, c’è un lento svuotamento gastrico o transito del colon, sebbene recenti evidenze abbiano identificato un sottogruppo con svuotamento gastrico accelerato (33). L’eccessiva salivazione salivare (34) può rispondere a una ridotta produzione di saliva con agenti anticolinergici sistemici o topici, iniezione locale di tossina botulinica o anche radioterapia (35). La deglutizione anormale deriva principalmente da una compromissione della funzione dei muscoli orali (ad esempio, linguali), faringei e dell’esofago superiore ed è dimostrabile alla videofluoroscopia o alla manometria esofagea (36). Quest’ultimo mostra una peristalsi inefficace o un’ostruzione funzionale della giunzione esofagogastrica ma non acalasia. La disfagia è frequentemente associata a soffocamento, salivazione disordinata e gradi variabili di malnutrizione. Il trattamento conservativo include l’attenzione alla consistenza del cibo (liquidi addensati). Con disfagia più grave, l’allenamento della forza dei muscoli espiratori (37) e la terapia della deglutizione video-assistita (38) possono essere efficaci da soli o in combinazione con la terapia dopaminergica. La disfagia estrema che causa malnutrizione o disidratazione può richiedere una gastrostomia percutanea. Lo svuotamento gastrico ritardato può contribuire all’alterazione della farmacocinetica dei farmaci anti-Parkinson e al fenomeno on-off (sintomi motori imprevedibili durante il trattamento continuo; rif. 39). Il cardine del trattamento con levodopa, un precursore della dopamina, può inibire ulteriormente lo svuotamento gastrico. Due recettori procinetici della dopamina D2 an i agonisti sono controindicati: la metoclopramide attraversa la barriera emato-encefalica (BBB) e aggrava la disfunzione motoria; domperidone non attraversa la BBB, ma non è ampiamente disponibile e aumenta il rischio di aritmie cardiache. Possono essere necessarie formulazioni alternative (34) mediante cerotto cutaneo, liquido o somministrazione sottocutanea di una terapia antiparkinsoniana o stimolazione cerebrale profonda dei nuclei subtalamici. C’è una scarsità di studi terapeutici per lo svuotamento gastrico ritardato nella malattia di Parkinson (40). La stimolazione transcutanea del nervo vagale con un dispositivo elettrico ha ridotto la scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali ed è stata ben tollerata in uno studio controllato con placebo (41). La stitichezza nel morbo di Parkinson si manifesta con una frequenza o una consistenza ridotta, o uno sforzo eccessivo, e può derivare da ipocinesia generalizzata, ipomotilità intestinale, disfunzione della defecazione (tipicamente, contrazione paradossa del pavimento pelvico) ed effetti degli agonisti anticolinergici e dopaminergici, che ritardano il colon ic transito. In generale, i lassativi osmotici o secretori o le combinazioni prebiotico/probiotico sembrano essere efficaci. Gli agenti procinetici del colon non sono stati oggetto di studi ben strutturati e potenti. Il lassativo osmotico PEG3350 (42) e l’agente secretorio lubiprostone (43) si sono dimostrati efficaci in studi controllati con placebo sulla costipazione nella malattia di Parkinson. Nei pazienti con disfunzione della defecazione, sono richiesti agenti secretori (consistenza fluidificante) o un intervento dopaminergico migliorato (agonista della dopamina sottocutaneo, apomorfina; rif. 44). Prove preliminari mostrano che la squalamina (45), che dissolve l’α-sinucleina, si aggrega localmente nell’intestino, allevia la stitichezza e riduce le manifestazioni centrali del morbo di Parkinson. Se questo approccio con bassa biodisponibilità fornisce sollievo dai sintomi oltre l’intestino, sosterrebbe ulteriormente l’ipotesi di Braak.

 

Atrofia multisistemica.

Gli individui con atrofia multisistemica (MSA) possono presentare principalmente disfunzione parkinsoniana (MSA-P) o cerebellare (MSA-C); tuttavia, la disfunzione autonomica è un’eventuale caratteristica unificante per tutti i pazienti. Caratteristicamente, c’è una scarsa risposta del parkinsonismo o dell’atassia cerebellare alla levodopa. I sintomi autonomici sono tipicamente ipotensione ortostatica, disfunzione erettile maschile e ridotta sudorazione. I cambiamenti neuropatologici includono inclusioni citoplasmatiche gliali (comprendenti le proteine ubiquitina, tau e α-sinucleina) e degenerazione nei gangli della base, nel cervelletto, nei nuclei autonomi nel tronco encefalico, nelle colonne intermediolaterali del midollo spinale e nel nucleo di Onuf (per la minzione e la defecazione). ) nella regione sacrale S2 del midollo spinale. La costipazione e l’incontinenza fecale sono caratteristiche classiche della MSA (46). Un disturbo importante della dismotilità esofagea è dimostrato dalla videofluoroscopia e dalla manometria che mostrano onde peristaltiche frequenti, simultanee e di bassa ampiezza. La motilità antrale e dell’intestino tenue a digiuno e postprandiale può essere ridotta (47).

 

Epilessia autonomica ed emicrania.

L’epilessia autonomica e l’emicrania sono cause rare di sintomi addominali superiori come nausea e vomito. Il trattamento mira al disturbo sottostante e ai rimedi sintomatici.

 

Sclerosi laterale amiotrofica.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la paralisi bulbare progressiva provocano prevalentemente debolezza dei muscoli faringei e respiratori che si manifestano come disfagia, difficoltà respiratoria o aspirazione. L’esame fisico rivela paralisi dei nervi cranici, fascicolazioni muscolari e un esagerato spasmo della mandibola (paralisi pseudobulbare). I test videofluoroscopici della deglutizione con liquidi e solidi sono superiori a una scala di valutazione funzionale basata sui sintomi per valutare la deglutizione (48), valutare l’aspirazione e guidare il supporto nutrizionale (gastrostomia orale o percutanea; rif. 49). L’esofagostomia cervicale o la miotomia cricofaringea possono essere necessarie nei casi con una sostanziale disfunzione del muscolo cricofaringeo. In due serie da Monaco, 9 su 15 pazienti affetti da SLA avevano ritardato il transito del colon (50) e 15 su 18 avevano ritardato lo svuotamento gastrico (51) sulla base del test del respiro con isotopo stabile.

 

Sindrome post-polio.

La sindrome post-polio colpisce il 15-80% dei 20 milioni di sopravvissuti alla poliomielite in tutto il mondo e si manifesta come esacerbazione dei sintomi, tipicamente 15-30 anni dopo la risoluzione della poliomielite iniziale (52). Questi pazienti manifestano sintomi muscolari, dolore, sintomi sensoriali neuropatici e sintomi bulbari (53), in particolare disfagia e aspirazione, specialmente se c’è stato un coinvolgimento bulbare durante l’attacco iniziale. La videofluoroscopia è utile per lo screening e il monitoraggio della progressione della malattia. L’attenzione alla posizione della testa del paziente durante la deglutizione e l’alterazione della consistenza del cibo in uno stato semisolido possono ridurre la prevalenza di soffocamento e aspirazione. Lesioni del tronco encefalico. Le lesioni del tronco encefalico modulano le funzioni gastriche influenzando i circuiti parasimpatici (54): fibre vagali afferenti, neuroni del nucleo tractus solitarius e fib efferente ers originari del DMV. Le lesioni del tronco encefalico possono presentarsi con disfunzione motoria gastrointestinale isolata o vomito da distorsione del centro del vomito sul pavimento del quarto ventricolo (55), anche senza aumento della pressione intracranica (56). La compressione del tronco encefalico e dei nervi cranici inferiori può causare disfagia neurogena in pazienti con malformazioni di Arnold-Chiari (57). La presenza di una disfunzione autonomica più diffusa, in particolare se sono coinvolti i nervi simpatici pregangliari vagali (Tabella 3) (come mostrato dall’anidrosi su un test del sudore termoregolatore con sudorazione sul test quantitativo del riflesso assonale sudomotorio che riflette i nervi postgangliari intatti; Tabella 4), richiede una ricerca per una lesione del SNC

 

Degenerazioni del sistema autonomo

I test di funzionalità autonomica per identificare le basi neuroanatomiche per la diagnosi di queste malattie sono riassunti nelle Tabelle 3 e 4, rif. 58, e rif. 59.

 

Pandisautonomia.

La pandisautonomia è caratterizzata da lesioni pregangliari o postgangliari che colpiscono sia i nervi simpatici che parasimpatici. Il coinvolgimento gastrointestinale (vomito, ileo paralitico, costipazione o una pseudo-ostruzione cronica; rif. 60) è stato riportato nella pandisautonomia acuta, subacuta e congenita (47). Ci sono anche segnalazioni di disautonomia colinergica selettiva con conseguente dismotilità gastrointestinale dopo mononucleosi infettiva (virus di Epstein-Barr [EBV]) o influenza A (61, 62). La disautonomia selettiva è stata associata ad autoanticorpi contro i recettori muscarinici M3 (63). La pseudo-ostruzione intestinale cronica può derivare dall’infezione da citomegalovirus (CMV) del plesso mioenterico (64). In queste condizioni possono essere presenti anticorpi anti-recettore gangliare dell’acetilcolina, di solito a basso titolo, e il significato patogenetico è incerto (65).

 

Disautonomia familiare.

La disautonomia familiare (nota anche come sindrome di Riley-Day o neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria di tipo III [HSAN III]) è una malattia autosomica recessiva che deriva dallo scarso sviluppo e dalla progressiva degenerazione del sistema nervoso sensoriale e autonomo. Tra la popolazione ebrea Ash kenazi, 1 su 30 è portatore di mutazioni nel gene IKBKAP (noto anche come ELP1), con conseguente mutazione nella subunità Elongator protein 1 (ELP1) del complesso Elongator altamente conservato che si traduce in funzioni alterate di RNA polimerasi II e acetilazione dell’istone nel nucleo e alterazioni in diverse funzioni cellulari come la migrazione e l’adesione cellulare, il traffico intracellulare e il mutante di attivazione di p53 (66). Segni e sintomi iniziano nell’infanzia; le presentazioni includono risposte respiratorie anormali a stati ipossici e ipercapbici, reflusso gastroesofageo, crisi di vomito, mancanza di lacrime da flusso eccessivo, sudorazione profusa e ipotensione posturale. I neonati soffrono di scarso tono muscolare (ipotonia), difficoltà di alimentazione, scarsa crescita, mancanza di lacrime, frequenti infezioni polmonari e difficoltà a mantenere la temperatura corporea. I bambini più piccoli possono mostrare un comportamento di trattenimento del respiro che porta alla cianosi, che di solito si interrompe all’età di 6 anni. Il coinvolgimento gastrointestinale negli adulti comprende incoordinazione orofaringea, scarsa suzione, tendenza a sbavare, reflusso gastroesofageo, vomito intermittente (tipicamente in reazione a stress fisico o emotivo) e preferenza per cibi più morbidi. Il transito esofageo e il transito gastrico possono essere ritardati e sono associati a polmonite ab ingestis (67), ed è stata descritta una ridotta densità dei neuroni nel plesso mioenterico (68). La motilità esofagea può essere profondamente interrotta, con conseguenti livelli di fluidi ed esofago dilatato (69). Le manifestazioni neurologiche possono anche essere associate all’aumento dei livelli di dopamina circolante durante gli episodi di vomito, suggerendo l’attivazione dei recettori dopaminergici nella zona di innesco del chemoreceptor (70). Infatti la carbidopa, che blocca la conversione della levodopa in dopamina nella circolazione sistemica, ha ridotto la frequenza e l’intensità degli attacchi di vomito (71). Il vomito può essere accompagnato da una “crisi disautonomica” (ipertensione, tachicardia, sudorazione diffusa e cambiamento di personalità), che è tipicamente sensibile al diazepam così come al contrasto della crisi adrenergica con clonidina o dexmedeto-midina, che attivano l’α2 presinaptico cerebrale – adrenocettori, inibendo il rilascio di noradrenalina dalle vescicole sinaptiche. Nei pazienti che soffrono di polmonite ab ingestis ricorrente o problemi di alimentazione, può essere necessaria una gestione chirurgica come la fundoplicatio o il posizionamento di un sondino per l’alimentazione gastrica (72).

 

Ipotensione ortostatica idiopatica e insufficienza autonomica pura.

L’ipotensione ortostatica idiopatica è una rara forma di insufficienza autonomica non associata a deficit neurologici diversi dalla perdita cellulare nelle colonne intermediolaterali del midollo spinale e nei gangli simpatici (73). Le anomalie cardiovascolari e sudomotorie di solito precedono la disfunzione motoria dell’intestino, come la dismotilità esofagea, la stasi tricologica, l’alterazione dei movimenti intestinali, un d incontinenza fecale (74, 75). Il sito preciso della lesione che causa la dismotilità intestinale è sconosciuto. Alcuni rapporti documentano i corpi di Lewy negli assoni distali (73). L’insufficienza autonomica pura deriva da una degenerazione neuronale diffusa nella colonna simpatica pregangliare intermediolaterale e nei gangli paravertebrali che porta alla perdita dell’innervazione adrenergica periferica. È stato associato a complicanze gastrointestinali come stitichezza o pseudo-ostruzione intestinale (76), oltre a disturbi della minzione (77).

Sindrome da tachicardia ortostatica posturale.

 

La sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS) è una forma di intolleranza ortostatica, in particolare nelle donne adulte più giovani, con aumento esagerato della frequenza cardiaca in risposta al cambiamento posturale con assenza di ipotensione ortostatica (calo prolungato della pressione arteriosa di almeno 20/10 mmHg entro 3 minuti di assunzione della postura eretta). È importante escludere la disidratazione, altre condizioni mediche, farmaci e influenze dietetiche sulla pressione sanguigna e sulla frequenza cardiaca. POTS può essere una manifestazione di una forma lieve di neuropatia autonomica acuta (78). Circa un terzo dei pazienti con POTS presenta manifestazioni gastrointestinali come nausea, vomito, gonfiore o costipazione (79, 80). Inoltre, le comorbidità associate alla POTS includono la forma di ipermobilità della sindrome di Ehlers-Danlos, fibromialgia, l’affaticamento cronico, la cistite interstiziale (81) e i disturbi gastrointestinali funzionali (82). Una variante iperadrenergica di POTS può essere associata a disturbi di attivazione dei mastociti (MCAD) che si presentano con “attacchi” episodici di arrossamento, vertigini, vertigini, dispnea, nausea, mal di testa, diarrea e/o sincope. Marcatori diagnostici di MCAD sono l’eparina, la prostaglandina D2, la sua tamina e la cromogranina A (83). La gestione del paziente è diretta alla POTS sottostante e al sollievo sintomatico per le manifestazioni gastrointestinali (81).

 

Miastenia gravis.

è caratterizzata da debolezza grassa dovuta al fallimento della trasmissione della giunzione neuromuscolare causata da anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina. Questo può manifestarsi con sintomi come la disfagia (a volte accompagnata da disfonia). La motilità esofagea anormale può essere identificata dalla manometria ad alta risoluzione che mostra la fatica come contrazioni di ampiezza ridotta con deglutizioni ripetitive e ampiezza aumentata con la somministrazione dell’anticolinesterasi edrofonio (84). C’è anche una disfunzione autonomica come l’affaticamento pupillare nella miastenia grave e talvolta sintomi gastrointestinali come la gastroparesi (85). Le complicanze paraneoplastiche nei pazienti con timoma e miastenia gravis comprendono la pseudo-ostruzione intestinale (86) o la maglobulinemia ipogamica con CMV gastrointestinale, herpes simplex e infezioni da Candida (87).

 

Lesioni del midollo spinale.

Disturbi della motilità gastrointestinale come la disfagia possono essere di breve durata subito dopo una lesione acuta del midollo spinale e possono verificarsi ileo o colecistite acalculosa dopo una lesione acuta del midollo spinale cervicale (88). L’addome acuto può presentarsi, non con rigidità o suoni intestinali assenti, ma con dolore sordo o scarsamente localizzato, vomito o irrequietezza, con dolorabilità, febbre e leucocitosi fino al 50% dei pazienti (89). Il mancato riconoscimento della condizione addominale acuta può portare ad un aumento della mortalità. Al contrario, le disfunzioni intestinali croniche si verificano nel 27-62% dei pazienti con lesioni del midollo spinale, più comunemente costipazione, distensione, dolore addominale, sanguinamento rettale, emorroidi, incontinenza fecale e iperreflessia autonomica. I calcoli biliari si verificano nel 17-31% dei pazienti con lesione del midollo spinale (89). I disturbi della motilità del tratto gastrointestinale superiore sono rari nella fase cronica dopo il trauma, mentre le disfunzioni del colon e anorettali sono comuni e derivano dall’interruzione del controllo sopraspinale dell’apporto parasimpatico sacrale al colon (con ridotte risposte motorie postprandiali; rif. 90), pavimento e sfinteri anali, portando a disturbi della defecazione o incontinenza fecale. I pazienti fanno affidamento sulla stimolazione rettale riflessa per l’evacuazione delle feci e su una combinazione di lassativi, agenti volumizzanti, massaggio anale, evacuazione manuale e clisteri programmati o irrigazione transanale (91). Studi randomizzati in doppio cieco hanno dimostrato l’efficacia della neostigmina, che aumenta il tono colinergico, in combinazione con il glicopirrolato, un agente anticolinergico con attività minima nel colon che riduce gli effetti collaterali extracolonici. La stimolazione elettrica computerizzata delle radici sacrali anteriori (92, 93) può ripristinare la normale funzione del colon pelvico e degli sfinteri anorettali se combinata con il rizotomia sacrale posteriore da S2 a S4 per evitare la disreflessia autonomica. Se queste misure sono inefficaci e persiste una grave costipazione, una colostomia riduce il tempo per la cura dell’intestino e consente la guarigione delle ulcere da decubito.

 

Sclerosi multipla.

I disturbi della motilità nella sclerosi multipla (SM) sono più frequenti nella parte inferiore che in quella superiore intestino. I problemi intestinali e vescicali colpiscono oltre il 50% delle persone con SM, incidendo sulla qualità della vita, sulle interazioni sociali e sui costi dell’assistenza sanitaria. Stitichezza grave (94), disfunzione della vescica urinaria e incontinenza fecale spesso si verificano insieme. In uno studio su 167 pazienti, il 74,4% aveva problemi alla vescica, il 48,9% aveva stitichezza funzionale e il 31,9% aveva incontinenza fecale (95). Questi derivano dalla funzione compromessa delle vie sopraspinali o discendenti che controllano il nucleo di Onuf (deflusso parasimpatico sacrale). Come nella malattia di Parkinson, i sintomi intestinali precedono la diagnosi in molti pazienti con SM, sulla base di uno studio di coorte di 14 anni (96). La manometria anorettale (97, 98) è utile per differenziare l’ipotonia dello sfintere anale, l’iposensibilità rettale (entrambe cause di incontinenza) e la dissinergia del pavimento pelvico come causa di costipazione, che può essere complicata dall’incontinenza da “ripieno”. La compliance rettale anormale è correlata alla disabilità generale (99) nella SM. L’irrigazione transanale o la stimolazione dell’intestino inferiore (come nei pazienti con lesioni del midollo spinale) possono essere necessarie per alleviare la stitichezza ed evitare episodi di incontinenza. Nei pazienti con disabilità limitata e una malattia non progressiva, il riaddestramento del biofeedback può essere utile per la stitichezza o l’incontinenza fecale (100).

 

Neuromielite ottica.

L’area postrema (inclusa l’evidenza morfologica dell’autoimmunità dell’acquaporina-4) può essere un bersaglio selettivo del processo patologico nella neuromielite ottica. Rapporti clinici (101) documentano nausea e vomito che precedono episodi di neurite ottica e mielite trasversa.

 

Neuropatia periferica

Neuropatia periferica acuta.

Le infezioni virali acute possono causare disautonomia come descritto sopra. La sindrome di Guillain-Barré è la più diffusa neuropatia motoria periferica acuta con coinvolgimento viscerale (ad es. distensione gastrica o ileo adinamico) in associazione a diverse infezioni o tossine tra cui herpes zoster, EBV, Borrelia burgdorferi (malattia di Lyme), tossina botulinica B, Helicobacter pylori (102), il trattamento con anticorpi anti-CTL4 (103) e, più recentemente, il virus Zika (104) e l’infezione da SARS-CoV-2 (105). La sede della lesione neurologica che causa le manifestazioni intestinali è incerta. Il trattamento è di supporto e in aggiunta alla gestione della sindrome di Guillain-Barré, come con la plasmaferesi.

 

Neuropatia periferica cronica.

La neuropatia periferica cronica è il disturbo neurologico più diffuso che provoca disfunzione motoria gastrointestinale.

 

Diabete mellito.

Studi epidemiologici su adulti con diabete mellito (il 36,5% dei quali era in trattamento con insulina) hanno mostrato una maggiore prevalenza di sintomi del tratto gastrointestinale superiore in un campione nazionale statunitense (106) e una maggiore prevalenza di stitichezza, con o senza uso di lassativi, in una coorte di 138 diabetici di tipo 1 ma non in 217 diabetici di tipo 2 nella contea di Olmsted, Minnesota (107), rispetto ai controlli appaiati per età e sesso. I pazienti con costipazione tendevano ad assumere alcuni farmaci che causano i sintomi o ad avere sintomi vescicali (107). La compromissione della motilità in tutto l’intestino nel diabete mellito provoca gastroparesi (con ipomotilità antrale e spasmo piloro), accelerato svuotamento gastrico, ridotto accomodamento gastrico, diarrea, costipazione e incontinenza fecale (5, 108). Queste caratteristiche sono associate all’autovagotomia (riduzione degli assoni non mielinizzati) e alla perdita delle cellule interstiziali di Cajal (cellule pacemaker). Quest’ultimo può derivare da uno squilibrio nei macrofagi CD206-positivi locali che normalmente proteggono le cellule dagli effetti dello stress ossidativo (5). Gli agenti ipoglicemizzanti come l’amilina e gli agonisti del GLP-1 (in particolare gli agenti a breve durata d’azione) inducono la gastroparesi (109, 110). La costipazione tra i diabetici della comunità era associata ugualmente a transito lento, transito normale o disfunzione del pavimento pelvico (111). L’incontinenza fecale può derivare da una sensazione rettale anomala o dalla debolezza dello sfintere anale interno (denervazione simpatica) o dello sfintere anale esterno (neuropatia parasimpatica sacrale). La diarrea può derivare da diversi meccanismi (112) come l’assunzione di dolcificanti artificiali come il sorbitolo, l’effetto avverso della metformina (con malassorbimento degli acidi biliari), la proliferazione batterica dovuta alla stasi dell’intestino tenue, il rapido transito da una motilità dell’intestino tenue non coordinata o, raramente, associata enteropatia sensibile al glutine o insufficienza pancreatica esocrina.

 

Amiloidosi.

La malattia gastrointestinale nell’amiloidosi deriva dall’infiltrazione della mucosa o neuromuscolare o dalla neuropatia autonomica estrinseca. Una serie retrospettiva (113) ha riportato che il 3,2% di 2334 pazienti con amiloidosi presentava amiloidosi gastrointestinale comprovata da biopsia. La neuropatia amiloide può portare a disfagia, costipazione, diarrea e steatorrea. Negli studi manometrici dell’esofago (114) o dell’intestino tenue (115, 116), le prime fasi dell’amiloidosi gastrointestinale erano caratterizzate da incoordinazione motoria coerente con il coinvolgimento neurale, e le fasi successive erano caratterizzate da bassa ampiezza, che rifletteva la miopia atio a causa dell’infiltrazione amiloide del muscolo. L’amiloidosi familiare (ad es. amiloidosi ereditaria da transtiretina) può anche influenzare la motilità dell’intestino tenue (117). Le terapie avanzate per l’amiloidosi (trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche in combinazione con la terapia citotossica per l’amiloidosi sistemica o il trapianto di fegato per l’amiloidosi da transtiretina) possono determinare un sostanziale miglioramento dei sintomi (118, 119) nell’amiloidosi gastrointestinale. I farmaci a base di oligonucleotidi antisenso e le terapie di interferenza dell’RNA sono anche usati nel trattamento dell’amiloidosi ereditaria da transtiretina (120).

 

Neuropatia paraneoplastica.

Sintomi gastrointestinali possono verificarsi in associazione con carcinoma a piccole cellule del polmone o carcinoide polmonare o tumori neuroendocrini (121). I sintomi includono costipazione, gastroparesi, pseudo-ostruzione intestinale e spasmo esofageo o acalasia (122). Vi sono anticorpi IgG circolanti (ad es. ANNA-1 o anti Hu) diretti contro i nuclei neuronali enterici, suggerendo che il plesso enterico è il bersaglio principale di questo fenomeno paraneoplastico (123, 124). Altri autoanticorpi (anti-CRMP-5 [noto anche come anti-CV-2] e recettore anti-gangliare dell’acetilcolina) (125) associati al cancro del polmone o al timoma provocano gastroparesi o costipazione. Diversi pazienti hanno mostrato evidenza di un processo neuropatologico più esteso (126). Una radiografia del torace è spesso normale in questi pazienti. Una TC del torace o una tomografia a emissione di positroni con fluorodeossiglucosio di tutto il corpo (FDG-PET) o FDG-PET/TC aiuta a rilevare il tumore o le metastasi (127). Il trattamento immunomodulante prima, durante o dopo la terapia antineoplastica può fornire benefici per la neuropatia paraneoplastica.

 

Porfiria.

Il coinvolgimento gastrointestinale è comune nella porfiria e di solito si presenta con dolore addominale, nausea, vomito e costipazione (128, 129). La porfiria è associata alla demielinizzazione dei nervi periferici e autonomici; la dilatazione e la compromissione della funzione motoria si verificano in qualsiasi segmento del tratto intestinale. Gli effetti della porfiria sul sistema nervoso enterico non sono ancora stati descritti. Le diverse sindromi e la gestione sono descritte altrove (130).

 

Neurofibromatosi.

I bambini con neurofibromatosi di tipo 1 presentano frequentemente stitichezza (131), che può essere associata a diametro rettale allargato e tempo di transito del colon prolungato. Sebbene ci siano rare segnalazioni di disturbi della motilità (132, 133) con neurofibromatosi, è essenziale escludere lesioni di massa o ostruzione. Inoltre, fino al 25% dei pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 (134) sviluppa manifestazioni neoplastiche intra-addominali, inclusi tumori neurogeni (comunemente neurofibromi plessiformi e tumori maligni della guaina dei nervi periferici), tumori originati dalle cellule interstiziali di Cajal (iperplasia, tinali stromali), tumori neuroendocrini, tumori embrionali (rabdomiosarcoma) o tumori neuroendocrini del retto (135).

 

Lipomatosi del nervo.

Tra 10 pazienti con lipomatosi del nervo del plesso lombosacrale e/o del nervo sciatico, 3 pazienti hanno avuto diverticolosi del colon in giovane età, con interessamento dei nervi sacrali che innervano il colon sigmoideo. Uno aveva una ridotta motilità del colon in risposta a un pasto con stimolazione preservata da parte di i.v. neostigmina e neuroni mienterici morfologicamente normali, compatibili con denervazione estrinseca (136).

 

Neuropatia da HIV.

I sintomi gastrointestinali possono derivare da infezioni secondarie all’immunodeficienza. Inoltre, la diarrea cronica può derivare da un aumento dell’attività parasimpatica estrinseca (137) dell’intestino, o da un danno alle fibre adrenergiche nei plessi enterici, o come evento avverso alla terapia di combinazione a base di nelfinavir (138). In uno studio non in cieco, randomizzato, incrociato su 12 pazienti con diarrea cronica correlata all’AIDS che non rispondeva alla loperamide, l’inibitore dell’encefalinasi racecadotril (100-300 mg, per via orale, 3 volte al giorno) si è rivelato superiore all’analogo della somatostatina a breve durata d’azione octreotide. (50-150 μg, per via sottocutanea, 3 volte al giorno) durante 1 settimana di trattamento. Racecadotril ha anche migliorato la diarrea rispetto al basale (139). I farmaci adsorbenti come l’attapulgite non erano superiori al placebo (140).

 

Neuropatie autoimmuni dovute ad anticorpi contro i recettori neuronali.

Gli autoanticorpi diretti contro specifici antigeni neurali, inclusi i canali ionici, possono essere associati a disturbi della motilità intestinale, tra cui dismotilità esofagea, stitichezza a transito lento e pseudo-ostruzione intestinale cronica. Anticorpi leganti il recettore gangliare sono stati trovati anche in un sottogruppo di pazienti con neuropatia autonomica idiopatica, paraneoplastica o diabetica e nella dismotilità gastrointestinale idiopatica (141, 142). Il titolo anticorpale era correlato con una disfunzione autonomica più grave. Questa forma autoimmune di dismotilità gastrointestinale è stata replicata in un modello animale (143).

 

Malattie muscolari che causano dismotilità intestinale

Distrofie muscolari di Duchenne e Becker, polimiosite e dermatomiosite.

Le distrofie muscolari di Duchenne e Becker, la polimiosite e la dermatomiosite sono state raramente associate a gastroparesi (144, 145). Queste malattie del muscolo scheletrico e la miosite da corpi inclusi (146) influenzano più spesso la deglutizione faringoesofagea. La manometria mostra contrazioni faringee di bassa ampiezza o assenti e una diminuzione della pressione dello sfintere esofageo superiore. Elevati livelli sierici di creatina chinasi (CK) e lattato deidrogenasi (LDH) riflettono un danno muscolare scheletrico.

 

Miopatia viscerale cava ed encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale.

Tra i pazienti che presentano miopatia viscerale cava (una forma miopatica di pseudo-ostruzione intestinale cronica che può essere sporadica o familiare), il riscontro di oftalmoplegia esterna e ptosi, o con sordità, dovrebbe allertare il gastroenterologo della possibile diagnosi di neuropatia gastrointestinale mitocondriale encefalomiopatia (MNGIE) (147-149). La MNGIE è anche associata a diverticoli multipli dell’intestino tenue con proliferazione batterica e malassorbimento, neuropatia periferica, leucoencefalopatia dovuta a demielinizzazione delle fibre nervose e lesione del muscolo scheletrico, con fibre rosse sfilacciate che riflettono megamitocondri alla biopsia del muscolo scheletrico (CK e LDH elevati). MNGIE è associato a più di 50 mutazioni nei geni TYMP che codificano per la timidina fosforilasi (150). Il trapianto allogenico di cellule staminali (151) è stato proposto come trattamento precoce per MNGIE mentre i pazienti sono ancora relativamente sani. Tuttavia, l’esperienza più recente ha dimostrato che il trapianto ematopoietico o di fegato non giova al processo patologico intestinale, specialmente nei pazienti con malattia più avanzata (152, 153).

 

Distrofia miotonica.

I pazienti con distrofia miotonica possono presentare disfagia, reflusso gastroesofageo, colecistectomia in giovane età (154) o megacolon (155); nella forma autosomica dominante di tipo 1, il 70% dei pazienti presentava queste manifestazioni così come malnutrizione e incontinenza fecale nell’infanzia o nell’adolescenza (156). Nella distrofia miotonica di tipo 1, ci sono anche segnalazioni di pseudo-ostruzione intestinale cronica e megacolon associati a deficit di α-actina della muscolatura liscia e infiammazione del plesso mioenterico (157). La disfunzione dello sfintere anale è coerente con un’espressione di miopatia, atrofia muscolare e anomalie neurali. I disturbi miopatici sono associati a contrazioni di bassa ampiezza ai livelli interessati dell’intestino. Possono essere complicate da proliferazione batterica, diverticoli dell’intestino tenue, pneumatosi cistoide intestinale e pneumoperitoneo spontaneo. L’elettromiografia o la biopsia del muscolo scheletrico possono essere necessarie per stabilire la natura del disturbo neuromuscolare generalizzato, come nella miopatia mitocondriale.

 

Conclusioni

Sebbene nella comunità si riscontrino frequentemente sintomi quali disfagia, dispepsia, costipazione e incontinenza fecale, le cause neurologiche di questi sintomi sono relativamente rare. Considerando che la presenza di condizioni neurologiche accertate come il morbo di Parkinson, la neuropatia periferica e la sclerosi multipla può allertare il medico sull’associazione con manifestazioni intestinali, è utile, nell’anamnesi del paziente, indagare sulla sensibilità e la motricità periferica e sul sistema nervoso autonomo. , sintomi per esplorare la possibilità di disturbi gastrointestinali neuropatici.

 

Fonte: J Clin Invest. 2021;131(4):e143771 https://doi.org/10.1172/JCI143771

Tradotto per puro scopo informativo

Disautonomia: una condizione dimenticata

+++IN AGGIORNAMENTO+++

Fonte studio: DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20200420

Traduzione di testo e immagini a cura di AINPF

Estratto e punti chiave

La disautonomia copre una gamma di condizioni cliniche con caratteristiche e prognosi diverse.

Sono classificate come sindromi riflesse, sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS), sindrome da stanchezza cronica, ipotensione ortostatica neurogena (nOH) e sindrome da ipersensibilità del seno carotideo. Le sindromi riflesse (vasovagali) non saranno discusse in questo articolo.

• 1. Le sindromi riflesse (vasovagali) sono per lo più benigne e di solito si verificano in pazienti senza un sistema nervoso autonomo intrinseco (SNA) o malattie cardiache. Pertanto, di solito vengono studiate separatamente.
• 2. Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN) è il termine più attualmente utilizzato per definire la disautonomia con compromissione del sistema nervoso autonomo cardiovascolare simpatico e/o parasimpatico. Può essere idiopatica, come atrofia multisistemica o insufficienza autonomica pura, oppure secondaria a patologie sistemiche come diabete mellito, malattie neurodegenerative, morbo di Parkinson, sindromi da demenza, insufficienza renale cronica, amiloidosi e può manifestarsi anche negli anziani.
• 3. La presenza di Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN) implica una maggiore gravità e una prognosi peggiore in diverse situazioni cliniche.
• 4. Il rilevamento dell’ipotensione ortostatica (OH) è un segno tardivo e significa maggiore gravità nel contesto della disautonomia, definita come ipotensione ortostatica neurogena (nOH). Deve essere differenziata dall’ipotensione dovuta a ipovolemia o farmaci, chiamata ipotensione ortostatica non neurogena (nnOH).
• 5. L’OH può derivare da cause benigne, come ipovolemia acuta e cronica o uso di vari farmaci. Tuttavia, questi farmaci possono rivelare solo quadri subclinici di disautonomia. Tutti i farmaci dei pazienti con condizioni disautonomiche devono essere rivalutati.
• 6. La diagnosi precisa della CAN e l’indagine sul coinvolgimento di altri organi o sistemi è estremamente importante nel sospetto clinico di pandisautonomia.
• 7. Nei diabetici, oltre all’età e al tempo della malattia, altri fattori sono associati a una maggiore incidenza di CAN, come scarso controllo glicemico, ipertensione, dislipidemia e obesità. Tra i pazienti diabetici, il 38-44% può sviluppare disautonomia, con implicazioni prognostiche e mortalità cardiovascolare più elevata. Nelle fasi iniziali del DM, la disfunzione autonomica coinvolge il sistema parasimpatico, quindi il sistema simpatico e, successivamente, si presenta come ipotensione ortostatica.
• 8. I test Valsalva, Respiratorio e Ortostatico (30:15) sono i metodi gold standard per la diagnosi di CAN. Possono essere associati a test di variabilità RR nel dominio del tempo, e principalmente nel dominio della frequenza, per aumentare la sensibilità (protocollo dei 7 test). Questi test possono rilevare anomalie iniziali o subcliniche e valutare la gravità e la prognosi.
• 9. Il Tilt Test non dovrebbe essere il test di scelta per indagare sulla CAN in una fase iniziale, poiché rileva casi in fasi più avanzate. La risposta all’inclinazione con un pattern disautonomico (graduale calo della pressione sanguigna senza aumento della frequenza cardiaca) può suggerire la CAN.
• 10. Il trattamento dei pazienti in stadi di disautonomia da moderati ad avanzati è piuttosto complesso e spesso refrattario, richiedendo una valutazione specialistica e multidisciplinare. Non esiste una cura per la maggior parte dei tipi di disautonomia in una fase avanzata.
• 11. I pazienti NOH possono progredire con l’ipertensione supina in oltre il 50% dei casi, rappresentando una sfida terapeutica importante. Il rischio immediato e le conseguenze dell’OH dovrebbero avere la precedenza sui successivi rischi di ipertensione supina e sono tollerabili valori superiori a 160/90 mmHg. Dormire con la testa sollevata (20-30 cm), non alzarsi la notte, assumere farmaci antiipertensivi a breve durata d’azione per i casi più gravi, come losartan, captopril, clonidina o cerotti a base di nitrati, possono essere in alcuni casi necessari ed efficaci.
• 12. Misure preventive come la cura posturale; buona idratazione; maggiore assunzione di sale; uso di calze compressive e cinghie addominali; pasti porzionati; l’attività fisica controllata, principalmente seduta, sdraiata o esercizio in acqua, sono fasi importanti del trattamento.
• 13. Vari farmaci possono essere utilizzati per la nOH sintomatica, in particolare fludrocortisone, midodrina e droxidopa, quest’ultima non disponibile in Brasile. Deve essere considerato il rischio di esacerbazione o di scatenare ipertensione supina.
• 14. La Sindrome da Stanchezza Cronica rappresenta una forma di Disautonomia ed è stata rinominata come una malattia sistemica di intolleranza all’esercizio, con nuovi criteri diagnostici:

1 – Stanchezza inspiegabile, che porta a disabilità professionale per più di 6 mesi;

2 – Sentirsi male dopo l’esercizio;

3 – Sonno non ristoratore;

4 – Uno dei seguenti rilievi: deterioramento cognitivo o intolleranza ortostatica.

Diverse patologie oggi si sono evolute con l’affaticamento cronico, essendo chiamate malattie croniche associate all’affaticamento cronico.

• 15. La sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS), un’altra forma di presentazione delle sindromi disautonomiche, è caratterizzata da un aumento sostenuto della frequenza cardiaca (FC) ≥30 bpm (≥40 bpm se <20 anni) o HR ≥120 bpm, nel primo 10 minuti in posizione ortostatica o durante il tilt test, senza ipotensione ortostatica classica associata. Può verificarsi una leggera diminuzione della pressione sanguigna. I sintomi compaiono o peggiorano in posizione ortostatica, con capogiri, debolezza, pre-sincope, palpitazioni e altri sintomi sistemici comuni.

 

Sindromi vasovagali contro disautonomia

Le sindromi vasovagali sono situazioni cliniche diverse da neuropatie autonome cardiovascolari, in quanto non rappresentano malattie intrinseche del Sistema Nervoso Autonomo (SNA), derivanti da meccanismi riflessi, transitori, benigni, quindi a prognosi favorevole.

Disautonomia: una condizione frequente e sottodiagnosticata

Il sistema nervoso autonomo (SNA) regola importanti funzioni in vari sistemi organici come i sistemi cardiovascolare, digestivo, genitale-urinario e sudomotorio. Le sue disfunzioni possono determinare diverse manifestazioni cliniche, alcune delle quali debilitanti e gravi. Diverse patologie possono compromettere il SNA e determinarne i sintomi, aumentando il rischio di sincope, cadute e maggiore mortalità cardiovascolare. A causa delle diverse manifestazioni cliniche e della scarsa dimestichezza dei professionisti, la Disautonomia è spesso sottodiagnosticata, essendo riconosciuta in stadi più avanzati, con sintomi debilitanti e invalidanti e prognosi peggiore. Con il termine neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN) si intende il coinvolgimento del sistema nervoso autonomo, correlato alle funzioni cardiovascolari. Il diabete mellito (DM) rappresenta la forma più comune e studiata di CAN e funge da modello per la comprensione e lo studio di diverse altre patologie.Nella popolazione diabetica è nota come Neuropatia Autonomica Cardiovascolare Diabetica, con una prevalenza del 20% nei pazienti con DM, fino al 54% nel tipo 1 (DM1) e al 46% nel tipo 2 (DM2), tra i 40 ei 70 anni. Nei diabetici, oltre all’età e al tempo della malattia, altri fattori sono associati a un maggior rischio di CAN, come scarso controllo glicemico, ipertensione, dislipidemia e obesità. Nelle fasi iniziali del DM, la disfunzione autonomica coinvolge il sistema parasimpatico, quindi il sistema simpatico e, successivamente, evolve in ipotensione ortostatica. Il sistema nervoso autonomo cardiovascolare modula la frequenza cardiaca, i volumi diastolico e sistolico, l’intervallo QT e le resistenze vascolari sistemiche. La sua compromissione è correlata all’aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare. Lo scopo di questa rassegna è di fornire informazioni rilevanti sulle diverse forme di disfunzioni autonomiche, le loro manifestazioni cliniche, le metodologie diagnostiche e terapeutiche e le implicazioni prognostiche. Sottolineiamo l’importanza della diagnosi, della sua distinzione con le sindromi riflesse vasovagali e la necessità di una maggiore diffusione delle informazioni su queste patologie, in quanto poco ricordate nella pratica clinica generale. Le sindromi vasovagali riflesse non saranno trattate in questo capitolo. In questa revisione sono state prese in considerazione varie linee guida, tra cui: Linee guida per la neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN), Dichiarazione di consenso sull’ipotensione ortostatica neurogena e l’ipertensione supina, Linee guida sulla sincope, Linee guida sulla CAN nei diabetici, Linee guida sui test cardiovascolari nella neuropatia autonomica, Dichiarazione di consenso sull’indagine di disfunzione autonomica negli studi di ricerca umana, dichiarazione di consenso sulla diagnosi e il trattamento della sindrome da tachicardia ortostatica posturale e tachicardia sinusale inappropriata e altri studi. Sono state incluse discussioni tra gli specialisti della Società brasiliana delle aritmie cardiache, considerata la mancanza di studi approfonditi sui vari argomenti trattati in questo studio.

 

Fisiologia del sistema nervoso autonomo

Il sistema nervoso autonomo (SNA) svolge un ruolo importante nel controllo delle funzioni viscerali attraverso le suddivisioni simpatiche e parasimpatiche. L’ANS fornisce aggiustamenti neurovegetativi per l’espressione di comportamenti motivati o risposte compensatorie a stimoli interni ed esterni al fine di promuovere il mantenimento dell’omeostasi, insieme al sistema endocrino. Il termine “sistema nervoso autonomo” fu proposto da Langley, nel 1898, in quanto la nomenclatura utilizzata fino ad allora aveva connotazioni diverse ed era imprecisa riguardo alle funzioni di questo sistema recentemente scoperte.

Per una più facile comprensione il SNA viene comunemente analizzato per le sue caratteristiche anatomiche, aspetti neurochimici e funzionali. L’organizzazione di base coinvolge due gruppi neuronali disposti in serie e collegati da una sinapsi chimica. Il secondo neurone di questa serie è completamente al di fuori del sistema nervoso centrale e il suo corpo cellulare si trova nei gangli autonomi, da dove escono le proiezioni assonali, che innervano gli organi bersaglio; da qui la loro denominazione di neuroni postgangliari.

I neuroni che inviano assonali che inviano proiezioni assonali dal sistema nervoso centrale ai gangli, facendo sinapsi con i corpi cellulari presenti in queste strutture sono chiamati neuroni pregangliari. La differenza anatomica tra ANS simpatico e parasimpatico riguarda la posizione dei corpi cellulari dei neuroni pregangliari. I neuroni pregangliari simpatici si trovano nei segmenti toracici e lombari del midollo spinale e quelli parasimpatici si trovano nel tronco encefalico e nei segmenti sacrali del midollo spinale. Per quanto riguarda la neurochimica, tutti i neuroni pregangliari sono colinergici e usano l’acetilcolina come neurotrasmettitore.

Nonostante alcune eccezioni, i neuroni postgangliari parasimpatici rilasciano acetilcolina nell’organo bersaglio, mentre i neuroni postgangliari simpatici rilasciano la noradrenalina. Le cellule midollari surrenali sono omologhe ai neuroni postgangliari simpatici e secernono principalmente adrenalina e, in misura minore, noradrenalina direttamente nel flusso sanguigno, in risposta alla stimolazione dei neuroni pregangliari simpatici. Infine, il sistema nervoso simpatico e parasimpatico differiscono per quanto riguarda le risposte innescate negli organi bersaglio. Alcune strutture ricevono una singola innervazione, mentre la maggior parte degli organi riceve una doppia innervazione. Le risposte indotte dalla stimolazione del SNA simpatico e parasimpatico possono essere antagoniste o cooperative. Come mostrato nella figura 1, i vasi sanguigni sistemici sono innervati dal SNA simpatico. Una maggiore attivazione dei recettori α1-adrenergici attraverso un aumento del tono simpatico o del rilascio di adrenalina da parte della ghiandola surrenale provoca vasocostrizione nella maggior parte dei vasi sanguigni sistemici, in particolare nei vasi dei visceri addominali, un importante letto di resistenza vascolare con grande influenza sulla determinazione della pressione sanguigna ( BP). Al contrario, un ridotto tono simpatico o livelli plasmatici di adrenalina provocano vasodilatazione.

Vasi coronarici in particolare esprimono i recettori β2 e subiscono vasodilatazione in risposta all’adrenalina. Il cuore è innervato dai sistemi simpatico e parasimpatico (Figura 1). L’innervazione parasimpatica cardiaca è diretta ai nodi senoatriale (SA) e atrioventricolare (AV) e l’acetilcolina si lega ai recettori muscarinici dell’acetilcolina M2 espressi nelle cellule nodali, inducendo un effetto cronotropo negativo. D’altra parte, il SNA simpatico innerva sia i nodi SA e AV, sia il muscolo ventricolare. La noradrenalina induce effetti cronotropi e inotropi positivi agendo sui recettori β1-adrenergici.Tutte le cellule cardiache, in linea di principio, hanno la proprietà elettrica dell’automatismo; tuttavia, in condizioni fisiologiche, le cellule nodali SA presentano una depolarizzazione spontanea a una frequenza più elevata e prendono il controllo del battito cardiaco, e sono quindi considerate il pacemaker cardiaco. Dopo il blocco farmacologico dei recettori muscarinici e β-adrenergici, la frequenza cardiaca intrinseca generata dal nodo senoatriale è di circa 100 battiti al minuto, suggerendo che vi è una predominanza dell’influenza parasimpatica sul cuore.Per gli aggiustamenti pressori, il tono simpatico e parasimpatico perché il cuore e i vasi sanguigni sono spesso modificati dal baroriflesso.

La pressione sanguigna (BP) è costantemente monitorata dai barocettori ad alta pressione (recettori dello stiramento) presenti nell’arco aortico e nel seno carotideo, che inviano segnali attraverso il nervo vago e glossofaringeo, rispettivamente, al nucleo del tratto solitario (NTS), situato nella porzione dorsomediale del midollo.Quando la pressione arteriosa è elevata, i barocettori sono più attivati e, tramite meccanismi baroriflessi, si ha un aumento del tono parasimpatico e una riduzione del tono simpatico al cuore e ai vasi sanguigni. L’aumento della frequenza di scarica dei barocettori attiva l’NTS, che a sua volta attiva il nucleo ambiguo (NA), il nucleo bulbare in cui si trovano i corpi cellulari dei neuroni pregangliari parasimpatici, con conseguente aumento del tono parasimpatico. Parallelamente, l’NTS attiva anche il midollo ventrolaterale caudale (CVLM), che invia proiezioni inibitorie al midollo ventrolaterale rostrale (RVLM). I neuroni RVLM sono considerati presimpatici, perché proiettano nella colonna cellulare intermediolaterale del midollo spinale e fanno sinapsi con i corpi cellulari dei neuroni pregangliari simpatici. Pertanto, la maggiore attività del CVLM si traduce nell’inibizione del RVLM e, di conseguenza, nella riduzione del tono simpatico.

D’altra parte, la minore attività dei barocettori quando la PA è ridotta si traduce in:

• 1. una minore attivazione di NA e, quindi, una riduzione del tono parasimpatico; e
• 2. minore attivazione del CVLM e, di conseguenza, maggiore attività RVLM e aumento del tono simpatico al cuore e ai vasi sanguigni.

I cambiamenti nel normale funzionamento del meccanismo baroriflesso possono innescare condizioni patologiche chiamate disautonomia, come ad esempio l’ipotensione ortostatica neurogena. Il passaggio dalla posizione supina a quella ortostatica aumenta la resistenza gravitazionale al ritorno venoso, con conseguente diminuzione del volume telediastolico e, di conseguenza, del volume sistolico (SV), osservato in diverse patologie. La PA è direttamente proporzionale alla resistenza periferica totale e alla gittata cardiaca, essendo quest’ultima il volume di sangue pompato dal cuore al minuto, cioè SV moltiplicato per la frequenza cardiaca (FC). Pertanto, una SV ridotta al passaggio alla posizione ortostatica induce ipotensione. Negli individui sani, questa ipotensione è transitoria poiché i meccanismi baroriflessi si attivano rapidamente e provocano un aumento della forza contrattile e della FC e vasocostrizione sistemica, risposte compensatorie che normalizzano la PA. Negli individui con disautonomia, può verificarsi un’ipotensione prolungata chiamata ipotensione ortostatica neurogena (nOH).

Atrofia multisistemica (MSA) — Sindrome di Shy-Dragger

La sindrome completa consiste in ipotensione ortostatica, incontinenza vescicale e intestinale, perdita di sudorazione, atrofia dell’iride, paralisi dell’occhio esterno, rigidità, tremori, perdita di movimento, impotenza, fascicolazioni, atrofia muscolare distale ed evidenza di lesione neuropatiche. L’esordio è solitamente nella 5a-7a decade di vita.

Fisiopatologia e presentazioni cliniche

Vari meccanismi fisiopatologici sono stati descritti nelle anomalie del sistema nervoso autonomo (SNA). Possono variare a seconda di eziologie specifiche, come il diabete o l’amiloidosi. Diverse situazioni, tuttavia, hanno i loro meccanismi causali sconosciuti.

Sebbene altri neurotrasmettitori siano importanti nella regolazione delle risposte cardiovascolari, il rilascio di noradrenalina nelle terminazioni nervose postgangliari simpatiche è il mediatore più importante della rapida regolazione cardiovascolare richiesta nell’equilibrio pressorio e nella perfusione cerebrale. L’ipotensione ortostatica neurogena rappresenta una carenza nella reattività di questo neurotrasmettitore al cambiamento posturale. A differenza delle sindromi riflesse o vasovagali, in condizioni di disautonomia non si osservano riflessi di aumento della frequenza cardiaca che precedono il quadro clinico e bradicardia concomitante con ipotensione.

Nel diabete mellito si verificano anomalie metaboliche e vascolari che possono giustificare un danno neurologico. L’iperglicemia, l’accumulo di sorbitolo, fruttosio e prodotti finali della glicazione avanzata, con legami ai recettori nelle cellule endoteliali e muscolari lisce delle cellule di Schwann vasa nervorum e dei macrofagi, possono contribuire al danno neurologico. Lo stress ossidativo che porta all’esaurimento degli enzimi cellulari antiossidanti e all’attivazione della cascata infiammatoria, con deterioramento degli organelli cellulari, soprattutto a livello mitocondriale, sono altri meccanismi che culminano nell’occlusione vascolare, nella disfunzione endoteliale e nella neuroinfiammazione, determinando tossicità e morte neuronale.

La sinucleinopatia, una condizione che coinvolge il morbo di Parkinson, la demenza da corpi di Lewy, l’insufficienza autonomica pura (sindrome di Bradbury e Eggleston) e l’atrofia multisistemica (sindrome di Shy e Dragger), provoca la deposizione intracellulare e l’aggregazione di una proteina chiamata alfasinucleina in diverse aree del sistema nervoso periferico.

Atrofia multisistemica (MSA),una forma idiopatica più grave e rara, descritta nel 1960, si presenta in due forme:

• 1. parkinsonismo: si osservano rigidità muscolare e bradicinesia (diversa dalla morbo di Parkinson classico, in cui prevalgono i tremori)
• 2. MSA cerebellare: sintomi di atassia.

Entrambe le forme hanno un coinvolgimento del sistema nervoso autonomo.

La risonanza magnetica nucleare del cervello rivela atrofia cerebellare, del ponte o del peduncolo, o ipersegnale sul ponte, noto come segno del panino incrociato caldo, che può verificarsi in seguito. I dosaggi di catecolamine sono generalmente normali, poiché si tratta di una polineuropatia autonomica pregangliare. Nell’insufficienza autonomica pura, di eziologia idiopatica, descritta nel 1925 e nota come polineuropatia autonomica postgangliare, i sintomi sono graduali, progressivi e possono comportare condizioni gravi e debilitanti, con grave coinvolgimento cardiovascolare, grave ipotensione ortostatica, con coinvolgimento dell’apparato genitourinario, digerente e sistemi sudomotori. Poiché non hanno sintomi neurodegenerativi centrali, i test di imaging cerebrale nell’insufficienza autonomica pura sono normali e i livelli plasmatici di catecolamine sono normali o bassi, ma non mostrano un aumento adeguato (>50%) con l’ortostasi, a causa della diffusa denervazione simpatica periferica. Alcune tossine possono essere fattori causali, come l’avvelenamento da piombo, tallio o arsenico, o l’uso di alcuni farmaci come i farmaci chemioterapici della classe del cisplatino o gli alcaloidi della vinca, antiaritmici,farmaci come l’amiodarone o carenze vitaminiche come la carenza di vitamina B12. Possono verificarsi rari casi di origine familiare, come la neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria (HSAN). Questi si dividono in: HSAN di tipo I, che è più leggero e inizia nella vita adulta, con coinvolgimento sensoriale e autonomo distale, e ulcere del piede; HSAN di tipo II, più raro, a partire dall’infanzia, con compromissione più diffusa e grave.8,19,31,33

Le eziologie autoimmuni possono giustificare varie presentazioni cliniche acute e subacute di pandisautonomia, con alcune somiglianze con la sindrome di Guillain-Barré (GBS). Tuttavia, nella pandisautonomia acuta, le fibre somatiche sono generalmente risparmiate, a differenza del GBS. Un certo grado di disfunzione autonomica è presente anche nella maggior parte dei casi di GBS.

 

Amiloidosi

L’amiloidosi può manifestarsi nelle seguenti forme:

1. Nella forma più comune, nota come catena leggera (AL) o amiloidosi primaria, è presente un proliferazione clonale delle plasmacellule. Inizialmente, la neuropatia distale sensibile periferica progredisce a fibre larghe, con conseguente insufficienza autonomica di molteplici organi colpiti, come l’apparato digerente, inclusi esofago e intestino, sistema sudomotorio con anidrosi alternatacon sudorazione compensatoria, interessamento renale e sindrome nefrosica e interessamento cardiaco, con insufficienza cardiaca, aritmia e morte improvvisa. Nella valutazione autonomica si può riscontrare una compromissione dei sistemi simpatico e parasimpatico.

2. L’amiloidosi familiare (FA), chiamata anche paramiloidosi o malattia di Corino Andrade,si trova nella forma autosomica dominante, originariamente descritta dal professore portoghese Dr. Corino de Andrade, nel 1952. Ha un’incidenza maggiore tra 20 e 40 anni di età, evolvendosi verso la morte a 10-12 anni.

Ha un fenotipo variabile, a seconda della regione geografica e della mutazione. Sono state descritte diverse forme, come: portoghese (tipo I) o Andrade, Rukovina o Indiana (tipo II), van Alien (tipo III) e il tipo finlandese (tipo IV). In Brasile sono state descritte alcune forme di questa patologia.La mutazione nel gene della transtiretina (TTR) è la più conosciuta e studiata, con varie mutazioni descritte in questa gen. Esordisce con sintomi di neuropatia periferica, che possono evolvere in grave disfunzione autonomica generalizzata, oltre a sintomi cardiologici, neurologici (polineuropatia periferica sensomotoria), visivi, genitourinari, renali e gastrointestinali. La diagnosi precoce è estremamente importante, mirando al trattamento e prevenendo la progressione. Il trapianto di fegato prima che la malattia sia avanzata può cambiarne il corso. Sono stati lanciati nuovi farmaci promettenti, come Tafamidis (stabilizzatori TTR), disponibile in Brasile, e Inotersen. 3) La forma secondaria (forma AA) è dovuta a patologie croniche, come artrite reumatoide, osteomielite, tubercolosi, insufficienza renale e la sua evoluzione dipende dal controllo della malattia sottostante. L’amiloidosi cardiaca è principalmente causata da AL o da transtiretintipo FA (ATTR) o dalla deposizione di proteina transtiretina di tipo selvaggio, una volta chiamata amiloidosi cardiaca senile. depositi TTR sono stati riscontrati nel 16% dei pazienti con stenosi aortica degenerativa e fino al 17% dei pazienti con insufficienza cardiaca a frazione di eiezione conservata. La prognosi dopo il coinvolgimento cardiaco è sfavorevole, con una sopravvivenza che varia da 2,5 a 3,6 anni. Su uno spessore della parete ventricolare sinistro significativamente aumentato (>14 mm), nonostante il basso voltaggio, l’elettrocardiografia può suggerire la diagnosi, integrata dalla risonanza magnetica nucleare cardiaca e dalla scintigrafia con pirofosfato di tecnezio.

Lo studio randomizzato ATTR-ACT, che valuta la sicurezza e l’efficacia di Tafamidis in pazienti con amiloidosi cardiaca, ha rivelato una riduzione di tutte le cause di mortalità e ricoveri ospedalieri dopo 30 mesi di follow-up, quindi Tafamidis ha iniziato a essere prescritto in questa patologia, per la classe funzionale (FC) I della NYHA (New York Heart Association) , II e III insufficienza cardiaca, principalmente nelle fasi iniziali. Questa è stata la prima terapia a mostrare una migliore sopravvivenza di questi pazienti.40 In molti casi di disautonomia, sono state identificate segnalazioni di infezioni virali recenti, in particolare da herpesvirus, EpsteinBarr e Coxsackie. Gli autoanticorpi contro i recettori gangliari dell’acetilcolina (AChr) sono stati trovati nel 50% dei pazienti con PAF, nel 7% dei pazienti con POTS e nello 0% nei controlli. L’assenza di questi anticorpi non esclude la diagnosi. Case report hanno dimostrato il successo terapeutico con l’applicazione di immunoglobuline in alcune di queste situazioni cliniche.

Nelle sindromi paraneoplastiche, più comunemente nei carcinomi polmonari a piccole cellule, la presenza di autoanticorpi, in particolare anti-Hu o ANNA- 1, è solitamente presente e le manifestazioni cliniche sono generalmente acute o subacute. La teoria autoimmune è rafforzata dalla comparsa di sintomi dopo condizioni virali, condizioni febbrili, dopo la vaccinazione e in pazienti con precedenti malattie autoimmuni, come tiroidite di Hashimoto, celiachia e lupus eritematoso sistemico. Gli studi hanno dimostrato che la teoria autoimmune può essere il meccanismo fisiopatologico delle forme “idiopatiche” di alcune sindromi disautonomiche, come l’insufficienza autonomica pura (PAF), la POTS o la sindrome da stanchezza cronica.

Sono stati descritti anche anticorpi anti-nicotinici del recettore colinergico. Gli autori hanno recentemente dimostrato il meccanismo con cui gli autoanticorpi causano vasodilatazione e tachicardia. Questi risultati possono avere importanti implicazioni terapeutiche. In presenza di anticorpi anti-acetilcolina, l’uso di farmaci come la piridostigmina può essere utile. In presenza di anticorpi adrenergici, i betabloccanti potrebbero essere la scelta migliore.

 

Malattia di Chagas

La disautonomia cardiaca è ben consolidata nella malattia di Chagas (ChD), in cui sono state descritte denervazione anatomica e anomalie funzionali in studi in vivo, post mortem e sperimentali.

Gli studi originali di Carlos Chagas hanno già richiamato l’attenzione sull’assenza di una risposta cronotropa all’atropina nei pazienti con malattia di Chagas.Oltre alla denervazione, sono state rappresentate anche altre anomalie del sistema nervoso autonomo, come ganglionite, neurite, fibrosi, atrofia e frammentazione delle fibre specializzate.

Il danno parasimpatico può essere rilevato in tutte le forme di ChD, inclusa la fase indeterminata e indipendente della funzione ventricolare sinistra.Questi dati sono stati corroborati da una meta-analisi che includeva sette studi che hanno valutato la modulazione autonomica cardiaca, utilizzando la variabilità RR durante il Valsalva manovra.Studi con metaiodobenzilguanidina I-123 (123I-MIBG) hanno rilevato una disfunzione simpatica di forma indeterminata in pazienti con malattia di Chagas senza disfunzione sistolica del ventricolo sinistro.La scintigrafia con 123I-MIBG è stata utilizzata anche per valutare la presenza e l’entità della disfunzione simpatica in pazienti con cardiomiopatia di Chagas e disfunzione ventricolare (EF≤45%). Gli autori hanno osservato un ridotto assorbimento di 123I-MIBG, indicando una disfunzione dei recettori simpatici e una perdita di integrità delle fibre simpatiche presinaptiche.Un aspetto che richiede ulteriori chiarimenti è il ruolo dei meccanismi immuno-mediati nella cardiomiopatia di Chagas. Infatti, molti studi hanno dimostrato la presenza di anticorpi che reagiscono con i recettori muscarinici cardiaci M2 e B1 adrenergici nel siero di pazienti con malattia di Chagas asintomatici.Questi autoanticorpi potrebbero svolgere un ruolo nella patogenesi della miocardite di Chagas, spiegando la neuromiopatia cardiaca , descritto nella fase indeterminata. Un altro argomento che è scarsamente valutato nella disautonomia di Chagas è l’indagine sull’ipotensione ortostatica. Nello studio ELSA-Brasil, i pazienti con sierologia ChD positiva avevano una maggiore associazione con ipotensione ortostatica (OR=2,29 — IC 95%: 1,2–4,2).In effetti, ci sono risultati incoerenti nella valutazione del controllo vascolare nella malattia di Chagas pazienti . Contrariamente ad altri disturbi con ampio coinvolgimento del SNA (ad esempio, DM e amiloidosi), la presenza di ipotensione ortostatica nella ChD non è solitamente descritta.La compromissione autonomica precoce della ChD suggerisce che la disautonomia cardiovascolare può essere associata ad un aumento della morbilità e della mortalità , aritmia cardiaca e morte improvvisa.Potrebbe essere uno dei pilastri centrali in diverse manifestazioni cliniche, come disfunzione diastolica e/o sistolica, dilatazione ventricolare, tachiaritmia e bradiaritmia e morte cardiaca improvvisa.La disfunzione deve essere un fattore determinante o predisponente di rischio fisiopatologico nella genesi dell’aritmia. Una maggiore vulnerabilità aritmogena si osserva nei casi con disfunzioni autonomiche più focali rispetto ai casi con lesioni più diffuse e significative, a causa di un maggiore grado di disconnessione del sistema nervoso centrale, con una minore suscettibilità all’interferenza del SNA nelle proprietà elettrofisiologiche cardiache. L’osservazione di tachicardia ventricolare sostenuta in pazienti con cardiomiopatia di Chagas, con funzione ventricolare conservata e denervazione simpatica miocardica regionale (rilevata dalla scintigrafia 123I-MIBG), nonché durante stress ortostatico in un paziente con lieve compromissione della funzione ventricolare e nessuna significativa anomalia elettrocardiografica al basale porta a un presunto ruolo della disfunzione autonomica nella fisiopatologia dei disturbi del ritmo nella cardiomiopatia di Chagas.

 

Classificazione delle sindromi cliniche

Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN)

CAN è un termine ampiamente utilizzato dalle Società del Diabete e della Neuropatia Autonomica per esprimere la compromissione del sistema nervoso autonomo cardiovascolare in presenza di diabete mellito, ma il termine non si limita a questa patologia. La CAN include il coinvolgimento del SNA, dalla fase preclinica, che può avere implicazioni prognostiche, come l’intolleranza al glucosio o il pre-diabete. (Figura 2) L’espressione ipotensione ortostatica neurogena, ampiamente utilizzata da aritmologi e cardiologi, lega la necessità della presenza di OH per definire la diagnosi, una situazione che, una volta rilevata, può rappresentare uno stadio tardivo e più grave, spesso con irreversibilità di la condizione.

 

Ipotensione ortostatica neurogena (nOH) e ipertensione supina

L’ipotensione ortostatica è definita dalla presenza di una ridotta pressione arteriosa sistolica (BP) di almeno 20 mmHg o di una pressione arteriosa diastolica di 10 mmHg o entrambi, entro 3 minuti dalla posizione ortostatica attiva o durante il tilt test .Nei pazienti con nOH si osserva una compromissione del sistema nervoso autonomo, caratterizzata dall’incapacità di fornire un’adeguata vasocostrizione e/o un adeguato aumento compensatorio della frequenza cardiaca (FC), sufficiente a mantenere la pressione arteriosa in posizione ortostatica. Nella maggior parte dei casi, questa disfunzione è attribuita all’insufficiente rilascio di noradrenalina dai nervi simpatici.

Mentre in nOH la ridotta vasocostrizione è dovuta a un danno permanente dell’attività simpatica efferente, nell’ipotensione ortostatica non neurogena (nnOH), include una varietà di cause, come l’uso di farmaci, antipertensivi, antidepressivi e agenti alfa-bloccanti (Tabella 1), oltre a deplezione di volume e malattie croniche che portano a decondizionamento.

È importante differenziare nOH da nnOH a causa della prognosi peggiore di nOH, con maggiore morbilità e mortalità per tutte le cause. Inoltre, gli studi sottolineano che la presenza di OH negli individui di mezza età predispone all’ipertrofia miocardica anche in assenza di ipertensione. L’incidenza di OH aumenta con l’età, così come l’ipertensione, il diabete e le malattie cardiovascolari o degenerative.

I pazienti con una delle cinque categorie seguenti sono a maggior rischio di nOH rispetto alla popolazione generale e dovrebbero essere esaminati di routine :

• 1. Sospetta o diagnosticata qualsiasi malattia degenerativa associata a disfunzione autonomica, compreso il morbo di Parkinson , atrofia multisistemica, insufficienza autonomica pura o demenza da corpi di Lewy;
• 2. Storia di cadute o sincopi inspiegabili;
• 3. Presenza di neuropatia periferica;
• 4. Età ≥70 anni con un alto grado di fragilità o uso di più farmaci;
• 5. Vertigini o sim ortostatico aspecifico

Dopo aver identificato che un paziente è a rischio di ipotensione ortostatica, è importante misurare PA e FC in posizione supina (dopo 5 minuti da sdraiato) e nel primo e terzo minuto dopo la posizione ortostatica, che è considerata il gold standard per Diagnosi OH.Questi valori devono essere misurati anche dopo 5 minuti di ortostasi. Un metodo alternativo sarebbe prendere queste misurazioni dopo che il paziente è rimasto 5 minuti in posizione seduta,

quindi dopo 3 minuti in posizione ortostatica. Molti di questi pazienti presentano ancora ipertensione supina (pressione sistolica ≥140 mmHg e/o pressione diastolica ≥90 mmHg). In questa situazione, si raccomanda di considerare OH se c’è un calo della pressione sistolica ≥30 mmHg e/o diastolica ≥10 mmHg.

Le misurazioni della FC variano anche dalla posizione supina (e/o seduta) alla posizione ortostatica e aiutano per differenziare nOH da nnOH.Negli individui con OH, è previsto un aumento compensatorio della FC di almeno 15 bpm entro 3 minuti in posizione eretta. Se ciò non si verifica, l’OH è probabilmente neurogeno (purché non vi sia l’uso concomitante di farmaci cronotropi negativi o malattie del sistema di conduzione o paziente con pacemaker). Deve essere effettuata una revisione dei farmaci prescritti al fine di evitare effetti sulla risposta baroriflessa (tabella 1), in particolare gli alfa e beta-bloccanti e gli alfa-2 agonisti ad azione centrale

Alcuni pazienti possono avere ipotensione postprandiale, in particolare dopo pasti abbondanti ricchi di carboidrati, associati a bevande alcoliche. In queste condizioni, le misurazioni della PA in posizione supina e ortostatica devono essere eseguite prima e dopo il pasto, che di solito possono verificarsi fino a 90 minuti dopo il pasto. I sintomi dell’intolleranza ortostatica possono manifestarsi in pazienti senza ipotensione ortostatica rilevabile all’esame clinico a causa della ridotta vasoreattività periferica e del ritorno venoso. In questi casi, durante il monitoraggio emodinamico nel tilt test ortostatico si osserva una gittata sistolica ridotta. La risposta HR compensativa è sufficiente per mantenere la pressione sanguigna a livelli accettabili.

L’indagine complementare (tabella 2) viene applicata per scoprire potenziali cause non neurogene di OH.Se le misurazioni standardizzate della pressione sanguigna per la diagnosi di OH non sono efficaci per la diagnosi si possono adottare altri approcci:

• 1. A. Consigliare al paziente di misurare PA e FC a casa in diverse situazioni: a. Quindici minuti dopo essere andato a letto la sera o prima di alzarsi la mattina;
• 2. B. Tre minuti dopo aver assunto una posizione ortostatica, prima di assumere farmaci o ogni volta che compaiono i sintomi;
• 3. Eseguire il tilt test ortostatico, che può documentare un OH precoce o tardivo;
• 4. Eseguire il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM) 24 ore su 24: il paziente deve prendere appunti su come sdraiarsi e alzarsi.

Quando la diagnosi di OH è confermata, è importante stabilire la gravità, che dipende dall’entità del calo della pressione sistolica, dal tempo di tolleranza nella posizione ortostatica e dall’entità dei sintomi alle attività quotidiane. Come stratificazione di questi pazienti è stata proposta una scala di valutazione da 1 a 4. Per i gradi 3 e 4, è consigliabile indirizzare il paziente a un centro specializzato nel trattamento dell’ipotensione ortostatica.

L’ipotensione ortostatica può essere presente solo nel 30-50% dei pazienti con insufficienza autonomica pura e nel 60-70% con atrofia sistemica.

 

Pandisautonomia e punteggi di valutazione

Molte patologie possono promuovere il globol coinvolgimento del SNA, con compromissione di vari apparati e organi. Si chiama pandisautonomia quando vi è evidenza di disautonomia sistemica: disautonomia cardiovascolare e disautonomia di vari organi. I pazienti con neuropatia autonomica cardiovascolare e/o ipotensione ortostatica neurogena devono essere interrogati sui sintomi specifici in altri sistemi. Alcuni questionari possono essere utilizzati per una migliore valutazione clinica, come l’ASP (Autonomic Symptom Profile), che contiene 73 domande e il COMPASS (Composite Autonomic Symptom Scale), che utilizza la scala precedente e quantifica la gravità delle anomalie. La convalida di questi questionari non è stata effettuata in diversi contesti clinici. Tuttavia, gli elementi che lo compongono possono essere utilizzati come strumento di screening nel sospetto di compromissione di altri organi.Più recentemente, è stato sviluppato e validato un nuovo punteggio Survey of Autonomic Sintomi (SAS), che mostra una migliore sensibilità

nel rilevare le neuropatie autonomiche lievi, che non richiedono metodi complementari, e può essere un buon strumento clinico per la diagnosi precoce della neuropatia autonomica .

 

Sindrome da stanchezza cronica

Attualmente è considerata una malattia sistemica cronica che influisce profondamente sulla qualità della vita dei pazienti. È stata chiamata stanchezza cronica o encefalomielite mialgica a causa della documentazione di anomalie del sistema nervoso centrale e autonomo. Questa sindrome colpisce circa 2,5 milioni di individui di tutte le età negli Stati Uniti e riduce drasticamente la capacità produttiva. È una malattia complessa che comporta la deregolazione del sistema nervoso centrale, del sistema immunitario, con disfunzioni del metabolismo energetico cellulare e del trasporto ionico, oltre ad anomalie cardiovascolari. È caratterizzata da stanchezza persistente e ricorrente dopo l’esercizio, senza altra causa che spieghi l’origine dei sintomi .

Gli esami di laboratorio di routine sono generalmente normali. Si riscontra comunemente un’alterata regolazione autonomica del sistema vascolare, specialmente nella risposta carente alla posizione ortostatica, con conseguente elevata associazione con disautonomia. La neuroinfiammazione può avere diversi fattori scatenanti: infezione cerebrale (virus dell’herpes cronico), autoanticorpi, neurotossine o stress cronico e processi infiammatori extracerebrali, compreso l’intestino. Bassi livelli di neuroinfiammazione innescano anomalie comportamentali protettive, come attività ridotta, appetito ridotto e aumento del sonno.

La risonanza magnetica funzionale in pazienti con affaticamento cronico ha dimostrato risposte diverse agli stimoli visivi e uditivi e ai test di memoria, nonché anomalie nella connettività tra le aree del cervello. La tomografia a emissione di positroni ha dimostrato neuroinfiammazione diffusa e livelli elevati di lattato, che sono correlati ai gradi di affaticamento. Nel liquido spinale c’è un più alto tasso di proteine legate alla lesione e alla riparazione muscolare.

Sono state anche descritte anomalie metaboliche, con conseguente ridotta generazione di energia cellulare da diverse fonti: ossigeno, zucchero, lipidi e aminoacidi, con elevati livelli di stress ossidativo e acido nitrico. Molti metaboliti risultano essere al di sotto dei livelli normali.

Questa condizione ipometabolica si osserva in alcuni animali in letargo e consente agli animali minacciati di rallentare il processo metabolico del consumo di energia per preservare le funzioni vitali.

Le anomalie del sistema nervoso autonomo includono frequenza cardiaca e pressione sanguigna anormali durante la posizione ortostatica prolungata, che non sono sufficienti per fornire la diagnosi di POTS o ipotensione ortostatica, ma sono associate a un flusso cerebrale ridotto e causano sintomi. Nei test provocatori di sfide fisiche, ortostatiche e mentali, si osservano vari sintomi, specialmente dopo 12-24 ore di attività, noti come “malessere post-sforzo”. I pazienti hanno ancora difficoltà a estrarre ossigeno durante lo sforzo, con conseguente riduzione della soglia anaerobica.

Nell’ultimo decennio si è verificato un allarmante aumento di pazienti con altre morbilità associate, come dolore cronico e compromissione funzionale.Gli stessi criteri diagnostici possono essere applicati: affaticamento cronico, dolore cronico incluso mal di testa, disturbi del sonno, disturbi dell’umore, malessere post-sforzo,intolleranza ortostatica e all’esercizio e difficoltà a mantenere la normale capacità funzionale prima della comparsa dei sintomi. L’intolleranza ortostatica è definita dalla presenza di vertigini, stordimento, torbidità visiva e presincope, che peggiorano in posizione ortostatica e si alleviano con la postura orizzontale. Le malattie croniche associate all’affaticamento cronico, così come l’affaticamento cronico da solo, si verificano in genere dopo un evento scatenante: infezioni virali, batteriche o fungine, interventi chirurgici, incidenti stradali, gravidanza, vaccinazioni o dopo un periodo prolungato di stress fisico o mentale. Recentemente, è stato dimostrato che il contagio da nuovo coronavirus (COVID-19) affect diverse aree del sistema nervoso, con casi sospetti di affaticamento cronico segnalati, che causano preoccupazione per la possibilità di un marcato aumento di questa condizione.

In alcuni casi, non viene identificato alcun fattore precipitante, ma potrebbe esserci una storia familiare di sintomi simili nei parenti di primo grado, suggerendo una componente genetica. Molti pazienti sviluppano ansia e depressione secondaria a malattie croniche o come parte delle anomalie fisiopatologiche della malattia sottostante. Un numero significativo di pazienti ha marcatori autoimmuni e infiammatori. I risultati obiettivi includono: intolleranza ortostatica al tilt test, disfunzione autonomica e neuropatia delle piccole fibre (nei test di funzionalità autonomica), ipovolemia e anomalie nei test di risonanza magnetica funzionale (MRI), tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli (SPECT) o tomografia a emissione di positroni ( Scansione animale). La risonanza magnetica convenzionale mostra solo risultati non specifici. Nonostante le recenti scoperte, non esiste ancora un metodo altamente sensibile e specifico per una diagnosi accurata, poiché non esiste un trattamento efficace. Nell’ambito del trattamento delle malattie croniche associate all’affaticamento cronico, la psicoterapia, la terapia cognitivo comportamentale e la terapia occupazionale possono migliorare lo stato funzionale e ridurre la sofferenza di questi pazienti. I farmaci sono generalmente usati per mal di testa, dolore neuropatico, tensione muscolare, sintomi gastrointestinali e disturbi del sonno. È estremamente utile separare le diverse eziologie della fatica cronica. La sindrome da attivazione dei mastociti può causare sintomi di affaticamento cronico o POTS. In tal caso, gli antistaminici possono essere utili. Nelle malattie del tessuto connettivo, i farmaci antinfiammatori, la terapia immunomodulante come la clorochina o l’immunoglobulina endovenosa e i corticosteroidi possono essere utilizzati per controllare il dolore e l’affaticamento articolare.

Sindrome da stanchezza cronica — Nuovi criteri

Recentemente è stato raccomandato di rinominare la stanchezza cronica Malattia da intolleranza sistemica allo sforzo, con nuovi criteri diagnostici:

• 1. Fatica inspiegabile e conseguente invalidità professionale per di più superiore a 6 mesi;
• 2. Malessere post-sforzo;
• 3. Sonno non restauratore;
• 4. Compromissione cognitiva o intolleranza ortostatica.

Sindrome da Tachicardia Ortostatica Posturale (POTS)

È definita come una risposta cronotropa esagerata al passaggio dalla postura orizzontale all’ortostasi, persistente e associata a sintomi di intolleranza ortostatica (OI).È la causa più comune di OI nei giovani popolazione. Colpisce da 500.000 a 3.000.000 di individui nei soli Stati Uniti, la maggior parte dei quali sono donne (4:1), di età compresa tra 15 e 25 anni o all’inizio della loro vita professionale.Aumento sostenuto della frequenza cardiaca (FC) ≥30 bpm (≥40 bpm se <20 anni) o FC ≥120 bpm si osservano nei primi 10 minuti in posizione ortostatica o durante il tilt test, senza ipotensione ortostatica classica associata. Può verificarsi una leggera diminuzione della pressione sanguigna. Generalmente si individuano uno o più fattori scatenanti: stress acuto come gravidanza, intervento chirurgico, precedente infezione, vaccino o evento traumatico. Tra le infezioni più comuni ci sono: il virus della mononucleosi (18,6%), respiratorio (18%) e gastrointestinale (11,4%).

In una valutazione preliminare dei pazienti con sospetta POTS, oltre all’anamnesi e alla esame, i segni vitali devono essere presi in posizione supina e ortostatica. La storia clinica mira a studiare le potenziali cause della tachicardia ortostatica, compresi i potenziali fattori scatenanti. I sintomi di POTS sono solitamente esacerbati da esercizio, clima caldo, disidratazione e assunzione di alcol. L’elettrocardiografia e il monitoraggio ambulatoriale dell’ECG devono essere eseguiti per escludere potenziali cause primarie di tachicardia e l’ecocardiografia e il test da sforzo per verificare la presenza di cardiopatie strutturali e la risposta della frequenza cardiaca allo sforzo. I test di funzionalità tiroidea, così come l’emocromo, dovrebbero far parte della routine investigativa, per escludere cause secondarie di tachicardia. Il tilt test ortostatico può essere utile per ottenere parametri emodinamici e tolleranza alla posizione ortostatica. La valutazione autonomica estesa, con l’analisi di vari parametri emodinamici durante il tilt test, è altamente raccomandata nell’indagine e nella diagnosi eziologica differenziale dei POTS.

I sistemi di monitoraggio continuo e non invasivo della PA e dell’ECG, associati alle misurazioni della bioimpedenza, consentono di valutare il volume sistolico, le resistenze vascolari periferiche e la gittata cardiaca, consentendo di identificare il tipo di disturbo emodinamico riscontrato nei pazienti con POTS (Figure 4 e 5) . POTS è una sindrome eterogenea risultante da diversi meccanismi fisiopatologici non esclusi. Si può classificare in cinque tipologie, a seconda del meccanismo fisiopatologico prevalente: Neuropatico, ipovolemico, iperadrenergico, secondario ad anomalie della noradrenalina o attivazione dei mastociti, e correlata all’ipermobilità articolare (sindrome di Ehlers-Danlos).

Nella forma neuropatica, il meccanismo principale è la compromissione della vasoreattività periferica dovuta alla denervazione prevalentemente simpatica. In questi casi il volume sanguigno si accumula negli arti inferiori in posizione ortostatica e l’attivazione del sistema simpatico provoca tachicardia riflessa, non sempre compensatoria. Circa il 50% di questi pazienti presenta anche denervazione sudomotoria periferica, suggerendo una denervazione simpatica post-gangliare. Nella forma ipovolemica, il 70% dei pazienti presenta ipovolemia a causa di un’eccessiva ritenzione di liquidi nel compartimento inferiore del corpo. C’è tono ridotto, capacità venosa aumentata e volume sistolico ridotto durante il tilt test. Questa ipovolemia centrale provoca l’attivazione adrenergica da parte dei barocettori e un’esacerbata tachicardia riflessa compensatoria. Molti pazienti in questo gruppo hanno un volume sanguigno totale ridotto, sia nel plasma che nelle cellule del sangue.

Paradossalmente, alcuni di questi pazienti hanno bassi livelli di renina plasmatica e attività dell’aldosterone e alti livelli di angiotensina II.

Nella forma iperadrenergica, un’eccessiva attivazione adrenergica provoca sintomi che includono palpitazioni, sudorazione, tremori, ansia e persino ipertensione innescata dall’attività fisica o dalla stimolazione emotiva. La forma iperadrenergica primaria è caratterizzata da livelli elevati di noradrenalina plasmatica dovuti alla maggiore produzione (1000–2000 pg/ml), che si verificano nel 5-10% dei casi.

La forma secondaria è costituita da un gruppo eterogeneo suddiviso in 3 categorie principali:

• 1. ridotta clearance della noradrenalina sinaptica (mutazione della perdita di funzione);
• 2. disturbo da attivazione dei mastociti — caratterizzato dalla presenza di un’elevata metilistamina urinaria;
• 3. blocco farmacologico del trasporto della noradrenalina da parte di farmaci che inibiscono tale trasporto, come gli antidepressivi triciclici e altri farmaci anfetaminici, quest’ultimo il tipo più frequentemente riscontrato.

Nella sindrome di Ehlers-Danlos, una malattia del tessuto connettivo, con iperelasticità cutanea e ipermotilità articolare, il 70% degli individui ha POTS e il 18% dei pazienti con POTS ha criteri diagnostici per la sindrome di Ehlers-Danlos, considerata un meccanismo alla base della sindrome.

Nei pazienti con POTS con sindrome da attivazione dei mastociti, può essere presente un fattore autoimmune. Questi pazienti hanno arrossamento della pelle e ipertensione associata a tachicardia ortostatica. Non è ancora chiaro se l’attivazione simpatica causi la degranulazione dei mastociti o se l’attivazione dei mastociti causi vasodilatazione.

Nei pazienti refrattari, dovrebbe essere presa in considerazione un’ampia valutazione presso un centro specializzato in test autonomici. Le manovre di Valsalva con misurazione della PA battito a battito possono mostrare una fase 4 esagerata, che rivela un’eccessiva attività simpatica. La misurazione dell’adrenalina e della noradrenalina plasmatica in posizione supina e ortostatica può essere utile per identificare i casi di iperadrenergica, così come l’analisi del sodio urinario nelle 24 ore nei casi di deplezione di volume.

L’ansia e l’ipervigilanza sono spesso comuni nei pazienti con POTS. Tuttavia, l’aumento della FC non è dovuto a una condizione di ansia, ma a un’anomalia fisiologica. Tuttavia, la valutazione psicologica e il follow-up possono essere utili nella gestione clinica di questi pazienti.

Il decondizionamento fisico è comune a tutte le forme di POTS.

In questi pazienti sono presenti molteplici parametri associati al decondizionamento:

• _area e massa cardiache ridotte (16%),
• _volume sanguigno ridotto (20%)
• _e consumo di picco di ossigeno ridotto (VO2), rispetto ai controlli sedentari.

Sia il riposo a letto che il decondizionamento riducono la sensibilità baroriflessa per produrre vasocostrizione. In uno studio per la registrazione internazionale dei POTS, il condizionamento fisico progressivo ha mostrato un’espansione del volume e un aumento dell’area cardiaca dei pazienti, con conseguente miglioramento significativo dei sintomi. In questo studio, il 71% dei pazienti che hanno completato il programma di formazione non aveva diagnosi di POTS. In un piccolo gruppo seguito da 6 a 12 mesi, anche il risultato è stato mantenuto.

Il protocollo prevedeva 8 mesi di allenamento progressivo con esercizio aerobico (3 sedute a settimana) associate a 2 sedute settimanali di esercizio di potenziamento muscolare a bassa resistenza, partendo in posizione supina e progredendo fino alla posizione ortostatica. Rispetto ai beta-bloccanti, l’esercizio ha mostrato una migliore qualità della vita e una risposta neuroumorale normalizzata, essendo considerata la classe IIa di indicazione nelle linee guida internazionali.

Non esiste una raccomandazione di classe I per il trattamento della POTS. Le misure non farmacologiche comprendono l’aumento dell’assunzione di liquidi a 2–3 litri/giorno e di sale a 10–12 grammi/giorno. Per gli scompensi acuti (classe IIb) si raccomanda l’infusione fino a 2 litri di soluzione fisiologica.Se le misure non farmacologiche non sono efficaci, il trattamento farmacologico può essere stabilito in base al tipo di disturbo identificato (fFg. 4 e 5) o all’algoritmo modificato proposto da Bryarly et al. (Figura 6).

Sindrome da Stanchezza Cronica x Sindrome da Tachicardia Ortostatica Posturale(POTS)

La sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) è stata trovata nel 29% dei pazienti con sindrome da stanchezza cronica, mentre quasi il 50% dei pazienti POTS hanno la sindrome da stanchezza cronica.

Il fludrocortisone può essere utile nell’espansione del volume, ma il suo effetto non è stato ancora testato in ampi studi clinici. Midodrina è un agonista alfa-1 adrenergico che aumenta la contrazione delle vene e delle arterie. Questo farmaco riduce significativamente la FC, ma in misura minore rispetto all’infusione di soluzione salina. Ha un’azione rapida e un tempo di metabolizzazione e deve essere utilizzato 3 volte al giorno, mentre il paziente è attivo, evitando la potenziale ipertensione notturna. Farmaci come la midodrina associata a una bassa dose di beta-bloccante non selettivo (propranololo), fludrocortisone e piridostigmina sono utili nelle forme disautonomiche e ipovolemiche di POTS. Nella forma iperadrenergica possono essere efficaci la clonidina o l’alfa-metildopa (classe Iib).

La modifica del nodo senoatriale mediante radiofrequenza non è raccomandata e può essere dannosa, in quanto elimina il meccanismo compensatorio della bassa gittata cerebrale, che è la tachicardia sinusale, innescata da l’azione baroriflessa. Sintomi concomitanti, come mal di testa e disturbi del sonno o problemi gastrointestinali sono spesso visti nei POTS e dovrebbero essere trattati in modo appropriato, così come dovrebbe essere presa in considerazione la terapia cognitivo-comportamentale.

Ipersensibilità del seno carotideo e cardioablazione

La prevalenza dell’ipersensibilità del seno carotideo (CSH) varia con l’età. È estremamente raro negli individui di età inferiore ai 50 anni e aumenta esponenzialmente con l’età. Nei pazienti con sincope e di età superiore ai 60 anni, è stata osservata una risposta anormale del seno carotideo fino al 22,3%. Pertanto, è un reperto comune nei pazienti anziani senza sincope, soprattutto se affetti da malattie cardiovascolari. Per questo motivo, vi è consenso sul fatto che per la diagnosi della sindrome da ipersensibilità del seno carotideo vi sia la riproduzione dei sintomi clinici durante il massaggio del seno carotideo e una precedente storia di sincope spontanea, indicativa di origine riflessa.

Massaggio del seno carotideo positivo, ma nessuna storia di sincope, definisce solo l’ipersensibilità del seno carotideo e non la sindrome clinica (Tabella 6). Il massaggio del seno carotideo è un’indicazione di classe I nelle linee guida internazionali per i pazienti >40 anni, con sincope di origine sconosciuta, compatibile con il meccanismo riflesso (classe I).Il massaggio è, tuttavia, controverso, poiché i pazienti asintomatici possono presentare anomalie emodinamiche con sintomi durante manovra. Tuttavia, se la sincope è di origine indeterminata e la risposta al massaggio del seno carotideo, nella forma cardioinibitoria, riproduce il sintomo clinico, allora è una presunta causa di sincope, poiché l’uso di un pacemaker in questo gruppo di pazienti ha migliorato i sintomi della sincope in alcuni studi.Forse il modo migliore per confermare la causa della sincope in questo contesto sarebbe l’ECG a lungo termine monitoraggio (loop esterno o impiantabile). Sebbene questa tecnica (a crochet esterno o impiantabile) sia più accurata per diagnosticare casi di ipersensibilità del seno carotideo nella forma cardioinibitoria, non sarebbe in grado di identificare le forme di ipersensibilità vasodepressiva.Il massaggio del seno carotideo dovrebbe essere preferibilmente eseguito con battito continuo. -monitoraggio della pressione arteriosa e dell’elettrocardiogramma. È più sicuro se eseguito presso l’impianto di test di inclinazione. La manovra va eseguita con il viso del paziente ruotato lateralmente, in posizione supina e, se negativa, va ripetuta in posizione ortostatica, su ciascun lato, per un massimo di 10 secondi di compressione, nel sito di maggiore pulsazione carotidea, ad angolo formato dalla mandibola, dalla cartilagine cricoidea e dal margine anteriore del muscolo sternocleidomastoideo. Dovrebbe essere evitato nei pazienti con soffio carotideo prima di un’adeguata valutazione. Sebbene le complicanze gravi siano rare (0,24%), deve essere considerato il rischio di attacco ischemico transitorio, soprattutto per i pazienti che hanno precedentemente sperimentato questo evento, nonché di ictus o stenosi dell’arteria carotidea >70%, poiché si tratta di controindicazioni alla manovra. Il seno carotideo è un barocettore che risponde allo stiramento della parete, come con una pressione arteriosa elevata.In questa situazione, vi è un aumento del tono vagale e una riduzione del tono simpatico. Altrimenti, con una pressione arteriosa ridotta e una tensione della parete vascolare ridotta, si verifica una riduzione dei trigger dei barocettori, con conseguente attenuazione dell’azione vagale. Gli stimoli baroriflessi vengono inviati dal seno carotideo al nucleo del tratto solitario, dove si trova un gran numero di neuroni cardiovascolari. Sebbene la fisiologia del baroriflesso del seno carotideo sia ragionevolmente ben compresa, la fisiopatologia della CSH rimane poco chiara. Sono stati considerati tre principali meccanismi fisiopatologici:

Aterosclerosi: teoricamente, una ridotta compliance dei vasi potrebbe comportare una riduzione del flusso afferente dell’impulso baroriflesso. Tuttavia, è stato dimostrato che la porzione afferente del riflesso del seno carotideo è intatta negli individui con CSH.

Denervazione del muscolo sternocleidomastoideo: con l’età, denervazione del muscolo sternocleidomastoideo (dimostrata dall’elettromiografia), riducendo così le informazioni inviate al nucleo del tratto solitario, mentre i barocettori del seno carotideo continuano a inviare segnali adeguati allo stesso nucleo, generando uno squilibrio informativo. Pertanto, il movimento della testa può provocare segnali afferenti solo dal seno carotideo, interpretati dal nucleo del tratto solitario come un aumento della PA, innescando una brusca riduzione della PA e della FC.

Disfunzione autonomica generalizzata: recentemente è stata dimostrata un’elevata attività simpatica in soggetti con CSH, sintomatica o asintomatica, che suggerisce una disfunzione autonomica generalizzata. Le manifestazioni cliniche più comuni di CSH sono sincope, presincope o capogiro durante le manovre con cambiamento della posizione della testa. La perdita di coscienza, così come il recupero, si verificano generalmente all’improvviso. Le lesioni risultanti da cadute sono quindi comunemente osservate. I pazienti anziani possono riferirsi agli episodi come cadute ricorrenti, senza una causa apparente. Potrebbero non segnalare i cambiamenti nella posizione della testa durante l’autunno. Per quanto riguarda il trattamento della forma vasodepressiva di CSH, gli studi con midodrina e fludrocortisone hanno mostrato un miglioramento dei sintomi della sincope e presincope rispetto al placebo. Tuttavia, per i pazienti con la forma cardioinibitoria, l’impianto definitivo di pacemaker è stato il trattamento di scelta. La decisione di impiantare un pacemaker dopo un singolo episodio di sincope dipenderà dalle conseguenze e dalla gravità della lesione risultante da questo episodio. Alcuni piccoli studi osservazionali randomizzati hanno mostrato un miglioramento dei sintomi clinici dopo l’impianto.Tuttavia, studi randomizzati in cieco che hanno confrontato pacemaker bicamerali con pacemaker bicamerali senza stimolazione attiva (disattivata) non hanno mostrato miglioramenti significativi nei pazienti con cadute inspiegabili.Né gli studi randomizzati su larga scala che testano l’uso del pacemaker in forma cardioinibitoria, sollevando dubbi sulle raccomandazioni delle attuali linee guida.D’altra parte, una meta-analisi di tre studi ha mostrato una recidiva del 9% di sincope nei pazienti con stimolazione attiva, contro il 38% nel gruppo di controllo (senza pacemaker).

Questa meta-analisi e altri studi di revisione sono alla base del supporto per le attuali raccomandazioni per l’impianto di pacemaker con livello di indicazione di Classe IIa, nelle linee guida americaneed europeesulla sincope. Anche la denervazione del seno carotideo mediante irradiazione o endoarteriectomia è stata considerata in passato un’opzione terapeutica.Per quanto riguarda la prognosi, non vi è stata alcuna differenza di mortalità tra i pazienti con e senza CSH rispetto ai soggetti della stessa età.Tuttavia, le conseguenze di un infortunio derivante da una caduta in un paziente anziano non può essere adeguatamente stimato. Pertanto, i pazienti devono essere informati che il rischio di sincope ricorrente deve essere ridotto, ma possono persistere sintomi minori, inclusa la pre-sincope, anche con le terapie implementate. Un’altra strategia terapeutica molto promettente per la sincope riflessa risultante dall’attività vagale esacerbata è una tecnica nota come cardioneuroablazione, che consiste nel modificare l’attività vagale mediante ablazione con catetere, utilizzando l’energia a radiofrequenza.Pachon et al.103 hanno osservato che quando le fibre nervose si mescolano con le cellule del miocardio, producono cambiamenti nella loro conduzione, da quella compatta (conduzione uniforme con frequenza principale di 40 Hz, che si verifica intorno a cellule molto ben collegate) a conduzione fibrillare (conduzione con potenziali frazionari con frequenza maggiore di 100 Hz). Gli autori hanno utilizzato il pattern miocardico fibrillare (che si trova principalmente nella regione del nodo del seno e del nodo atrioventricolare) come marker dell’interfaccia neuromiocardica e dei siti target per la cardioneuroablazione e hanno ottenuto un miglioramento clinico degli episodi di sincope.In letteratura sono stati descritti risultati entusiasmanti con ablazione miocardica fibrillare attorno al nodo seno-atriale e al nodo atrioventricolare. Durante la procedura di ablazione, la scomparsa dei potenziali ad alta frequenza in queste aree ha comportato un miglioramento della funzione sinusale e nodale.La cardioablazione è stata utilizzata per trattare i pazienti con ipersensibilità del seno carotideo e può essere un’alternativa all’impianto di un pacemaker, specialmente nei giovani, poiché questi sono più vulnerabili alle complicanze a lungo termine.In sintesi, l’ablazione dei plessi gangliari può promuovere una significativa riduzione dell’attività vagale, nel seno e nei nodi atrioventricolari, ed è efficace nel ridurre i sintomi nei pazienti con grave bradicardia neuromediata. A causa delle diverse tecniche impiegate, sarebbero necessari studi multicentrici randomizzati per definire l’efficacia, la tecnica migliore, la sicurezza e la riproducibilità del metodo.

 

Tachicardia sinusale inappropriata (IST)

Il primo caso di tachicardia sinusale inappropriataia (IST) è stato descritto in letteratura nel 1939 da Codvelle e Boucher.Attualmente si stima una prevalenza dell’1,2% nella popolazione generale.È considerata una condizione cronica, ma poco si sa sulla sua evoluzione e mortalità. Il suo meccanismo è poco conosciuto,compreso l’aumentata automaticità del nodo del seno, ipersensibilità beta-adrenergica, ridotta attività parasimpatica e ridotta modulazione neuroormonale. L’insorgenza dei sintomi è solitamente associata a un evento stressante, come il divorzio dei genitori di adolescenti, la separazione o un altro evento familiare importante. I sintomi che di solito si trovano sono palpitazioni, vertigini e sincope. Possono verificarsi anche disagio addominale, sudorazione, mal di testa, torbidità visiva, affaticamento, ansia, intolleranza all’esercizio, mialgia e dolore toracico. L’anamnesi e l’esame obiettivo devono essere eseguiti per identificare le potenziali cause di tachicardia, quali: ipertiroidismo; medicinali; uso di sostanze nascoste; trigger psicologici; attacchi di panico e per escludere POTS, considerando che entrambe le condizioni condividono gli stessi sintomi (Tabella 7). I pazienti devono essere studiati per l’ipovolemia, che si osserva in alcuni casi. Tuttavia, è necessario escludere una cardiopatia strutturale per la diagnosi di IST. Nella storia naturale dei pazienti con TSI, in generale, non vi è alcun peggioramento della funzione ventricolare dovuto alla tachicardia.

Tuttavia, ci sono rare descrizioni di casi isolati di tachicardiomiopatia, che mettono in discussione l’ipotesi che la TSI sia sempre una condizione benigna.

Prove da stress possono essere utili per documentare una tachicardia esagerata in risposta all’esercizio. I test autonomici cardiovascolari, inclusa la risposta HR alla manovra di Valsalva, la respirazione profonda e la posizione ortostatica, così come la variabilità HR e la sensibilità baroriflessa, non hanno mostrato utilità clinica e, pertanto, non dovrebbero essere impiegati di routine.

E’ caratterizzata da frequenza cardiaca a riposo maggiore di 100 bpm e la FC media maggiore di 90 bpm su 24 h Holter negli adolescenti e nei giovani adulti. Si verifica più comunemente nelle donne, senza una causa. È associato a vari sintomi gravi e spesso debilitanti, in particolare palpitazioni, vertigini e sincope

Le persone con TSI di solito subiscono una significativa perdita di qualità della vita. Non ci sono studi clinici prospettici controllati con placebo per gli interventi terapeutici utilizzati nel trattamento e alcuni sintomi possono persistere nonostante il controllo delle risorse umane. Ci sono alcune prove che l’ivabradina, a una dose da 5 a 7,5 mg, due volte al giorno, può migliorare la qualità della vita.

Inoltre, sembra che l’ivabradina possa avere benefici se associata ai beta-bloccanti (metoprololo).I beta-bloccanti da soli non sono utili e possono causare effetti collaterali. Sono stati proposti altri trattamenti, quali: farmaci come il fludrocortisone; clonidina; eritropoietina; misure non farmacologiche, come calze elastiche compressive; esercizi fisici e, raramente, ablazione con radiofrequenza, che possono comportare rischi di lesione del nodo del seno, richiedendo l’impianto di un pacemaker cardiaco.I pazienti con TSI di solito richiedono un’attenzione speciale e cambiamenti nello stile di vita.

 

Manifestazioni cliniche generali e cardiovascolari

Le patologie che colpiscono il sistema nervoso autonomo (SNA) possono manifestarsi in modi diversi, a seconda dell’eziologia, del grado di menomazione, della durata della malattia, della presenza di comorbidità, dell’età o dell’uso di farmaci associati. Molti sintomi possono essere completamente debilitanti, come un forte dolore nella neuropatia periferica e cadute o sincope nelle neuropatie autonomiche. La progressione verso una grave intolleranza ortostatica può verificarsi nei casi più avanzati di disautonomie, con grave ipotensione ortostatica precoce e ipertensione supina, che rendono difficile il trattamento (Tabella 1).

 

Metodi di indagine

Il Sistema Nervoso Autonomo (SNA) è ragionevolmente complesso, il che rende difficile investigarlo e interpretarlo all’inizio. Tuttavia, alcuni test sono semplici, facili da eseguire e forniscono informazioni preziose sui suoi difetti. Possono essere eseguiti mediante moderne apparecchiature informatiche o mediante semplici elettrocardiogrammi digitali in grado di registrare le prove, gli intervalli RR, consentendo adeguate misurazioni dei rapporti tra le loro variazioni.

Gli obiettivi di questa valutazione sono:

• a) Confermare la diagnosi;
• b) mettere in scena la gravità della disfunzione;
• c) identificare anomalie subcliniche;
• d) Monitorare l’evoluzione della malattia.

Per l’esecuzione efficace dei test autonomici, il paziente deve essere riposato e calmo. Il laboratorio di valutazione autonomica dovrebbe essere un luogo tranquillo, adeguatamente riscaldato e leggermente oscurato.

 

Test dei riflessi autonomi cardiovascolari (test di funzionalità cardiovagale)

Questi test sono stati descritti da Ewing, negli anni ’70, e oggi sono i test di riferimento per la diagnosi della neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN). Hanno una buona sensibilità e specificità e devono essere eseguiti in presenza di sintomi indicativi di disautonomia e precoce nei pazienti con patologie che includono il diabete, che possono evolvere in CAN, anche nella fase di intolleranza al glucosio (Figura 1). I test sono suddivisi in metodiche che valutano la funzione simpatica e parasimpatica, che sono di solito anormale prima, specialmente nel diabete. Risultati anomali in un metodo dei 3 test cardiovascolari implicano una neuropatia autonomica precoce o incerta. Il test deve essere ripetuto dopo 1 anno per conferma e valutazione dell’evoluzione. La presenza di 2 test positivi è confermativa per la CAN. L’associazione dell’ipotensione ortostatica con 2 test positivi implica disautonomia avanzata e prognosi peggiore. Questi test richiedono un’adeguata valutazione e preparazione, con la sospensione di alcuni farmaci che possono alterare l’analisi della frequenza cardiaca e del SNA. Una corretta valutazione di questo test non è possibile in pazienti con aritmie frequenti (più di 6 battiti ectopici al minuto), fibrillazione atriale, pacemaker cardiaco e tremori accentuati e pazienti non collaborativi.

 

test nella diagnosi di Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN).

Hanno una buona sensibilità e specificità e dovrebbero essere eseguiti in presenza di sintomi indicativi di disautonomia e precocemente in pazienti con patologie come il diabete, che possono evolvere in CAN, anche nello stadio di intolleranza al glucosio.

Possono essere eseguite mediante moderne apparecchiature informatiche o mediante semplici elettrocardiogrammi digitali, che possono registrare i test, gli intervalli RR, consentendo adeguate misurazioni dei rapporti tra le variazioni degli intervalli RR più lunghi e quelli più brevi.

 

Test Respiratorio (Quoziente Respiratorio E/I)

Questo metodo analizza il rapporto (quoziente) tra il ciclo RR più alto all’espirazione diviso per il ciclo RR più grande all’inspirazione: vengono eseguiti 3 cicli di 1 minuto ciascuno, con intervalli di 1 minuto tra i test, consentendo di valutare il sistema parasimpatico. I cicli di inspirazione ed espirazione sono lenti e profondi, con un ciclo respiratorio totale della durata di 10 secondi. Accentua l’aritmia respiratoria sinusale osservata negli individui normali. La risposta normale è un’accelerazione della frequenza cardiaca durante l’inspirazione e una decelerazione durante l’espirazione. In sintesi, la frequenza cardiaca viene registrata per 1 minuto (6 cicli di respirazione lenta e profonda della durata di 10 secondi ciascuno). La differenza tra la frequenza cardiaca massima e minima, o il rapporto tra queste due (rapporto E:I), viene registrata e misurata in millisecondi. Di solito, le ampiezze respiratorie sono mediate sui 6 cicli. Questo è un test che valuta la risposta parasimpatica allo stimolo respiratorio. I pazienti con disautonomia possono sperimentare un’oscillazione della frequenza cardiaca ridotta o assente durante la respirazione profonda. La perdita dell’aritmia sinusale respiratoria può essere uno dei primi segni di neuropatia autonomica diabetica. I valori fisiologici normali della differenza di ampiezza sono considerati superiori a 15 bpm. Tra 11-14 bpm, borderline e sotto i 10 battiti sarebbero patologici. Il rapporto E:I (frequenza cardiaca massima misurata in millisecondi durante l’espirazione zione divisa per la frequenza cardiaca massima durante l’inspirazione) negli individui normali deve essere maggiore di 1.2.11-15 Questi valori devono essere adeguati all’età e al sesso.

 

Test di Valsalva — (Quoziente di Valsalva)

In questo test si misura la relazione tra il più grande ciclo RR nella fase di rilassamento diviso per il più grande ciclo RR nella fase di manovra di Valsalva, consentendo di valutare in particolare il sistema parasimpatico e anche il sistema simpatico, quando associato a misurazioni continue della pressione sanguigna. La manovra di Valsalva è particolarmente interessante perché verifica l’integrità sia della risposta parasimpatica cardiovagale, analizzando la frequenza cardiaca, sia della risposta simpatica, analizzando la pressione sanguigna. La tecnica consiste sostanzialmente nel far soffiare il paziente monitorato per 15 secondi attraverso un tubicino, con un’uscita dell’aria discreta per evitare la chiusura della glottide. La pressione dell’aria espiratoria generata dovrebbe essere di circa 40 mmHg. Ci sono 4 fasi distinte: le deflessioni pressorie nelle fasi I e III rappresentano disturbi meccanici generati dalle variazioni della pressione intratoracica, all’inizio e alla fine della manovra di Valsalva. D’altra parte, la fase II e la fase IV sono le fasi clinicamente rilevanti. Negli individui sani, durante lo sforzo espiratorio, nella fase I, la pressione sanguigna scende a causa del ridotto ritorno venoso. Questa caduta di pressione è percepita dai barocettori intatti, che innescano una risposta con un aumento del tono simpatico, portando a vasocostrizione e aumento della frequenza cardiaca. Questa azione recupera la pressione alla fine della fase II. Al rilascio della pressione intratoracica al termine della manovra, si ha un aumento del ritorno venoso e, con il mantenimento della vasocostrizione periferica, si ha un overshoot della pressione sanguigna (perfetta combinazione di aumento del ritorno venoso e vasocostrizione). I pazienti con disfunzione autonomica non sono in grado di reagire con un aumento del tono simpatico alla caduta di pressione iniziale causata dalla manovra. Pertanto, non vi è alcun aumento della pressione nella fase II tardiva e, in genere, non vi è alcun superamento della pressione sanguigna nella fase IV. Invece, la risposta pressoria nei pazienti con disautonomia rivela un graduale ritorno della pressione sanguigna ai livelli basali dopo l’induzione dell’ipotensione causata dall’espirazione forzata.17-19 Per quanto riguarda la frequenza cardiaca, il quoziente di Valsalva è derivato dalla frequenza cardiaca massima misurata in millisecondi e generato dalla manovra di Valsalva, diviso per la frequenza cardiaca più bassa nei primi 30 secondi della frequenza cardiaca di picco. Le risposte della frequenza cardiaca sono mediate dai barocettori.

L’aumento della frequenza cardiaca è dovuto alla caduta della pressione sanguigna. Inoltre, la risposta dei barocettori al superamento della pressione sanguigna nella fase IV è responsabile della bradicardia transitoria al termine della manovra.17-19 Nei pazienti con disautonomia, vi è una perdita sia del superamento della pressione sanguigna che della bradicardia riflessa. Pertanto, anche la frequenza cardiaca non risponde, a causa dell’assenza di una maggiore risposta simpatica, mostrando una curva rettilinea (assenza di oscillazione della frequenza cardiaca). Il quoziente di Valsalva normale (valore RR massimo in ms diviso per il valore RR più basso) durante la manovra deve essere maggiore di 1,21. I valori limite sarebbero compresi tra 1,11 e 1,20, mentre i valori patologici sarebbero da considerare se inferiori o uguali a 1.10.13-15 Questi valori devono essere adeguati anche per età e sesso.

 

Test Quoziente 30/15 con Ortostasi

L’intervallo RR viene valutato dopo l’ortostasi intorno al 15° battito (di solito frequenza più alta — intervallo RR più basso) e intorno al 30° battito (frequenza più bassa — intervallo RR più alto), indicando una valutazione predominante del sistema parasimpatico. Il metodo più semplice e più comunemente utilizzato per testare il feedback cardiovascolare è misurare i parametri cardiovascolari (frequenza cardiaca, pressione sanguigna, dosaggio di noradrenalina) durante il cambiamento posturale dalla postura orizzontale alla postura ortostatica.A causa delle variazioni della pressione idrostatica, in piedi, 500 –800 ml di volume vengono ridistribuiti agli arti inferiori. Tuttavia, quando si sta attivamente in piedi, le vene degli arti inferiori vengono compresse (la cosiddetta pompa muscolo-scheletrica), aumentando immediatamente il ritorno venoso. I meccanismi compensativi agiscono rapidamente, facendo sì che la pressione sanguigna cambi molto poco negli individui sani. Tuttavia, nel 10-15% degli individui si osservano disturbi circolatori ortostatici a causa di meccanismi compensatori insufficienti. La valutazione della risposta all’ortostasi può essere eseguita dall’inclinazione attiva o dalla risposta al test di inclinazione. Nella prima, per quanto riguarda la frequenza cardiaca, si ha un rapido e massimo aumento intorno al quindicesimo battito cardiaco nelle persone normali. Dopodiché, c’è una bradicardia massima relativa intorno al trentesimo battito. Studi farmacologici indicano che questa risposta è mediata dal nervo vago. I pazienti con neuropatia autonomica cardiovascolare associata al diabete mostrano solo un leggero aumento progressivo della frequenza cardiaca. Il rapporto 30:15 (o rapporto di Ewing) è usato come misura dell’integrità parasimpatica.

grinta. L’intervallo RR più lungo al 30° battito e l’intervallo RR più breve al 15° battito è chiamato rapporto Ewing o rapporto 30:15, dove un valore normale sarebbe superiore a 1,04. Gli attuali pacchetti software non calcolano più il puro rapporto 30:15. Utilizzano invece la misurazione dell’intervallo RR più lungo tra il 20° e il 40° battito cardiaco e dell’intervallo RR più breve, tra il 5° e il 25° battito cardiaco.

 

Protocollo dei 7 test per la disautonomia

Associazione di 3 test di funzionalità cardiovascolare con 3 test di l’analisi della variabilità RR nel dominio della frequenza e l’indagine sull’ipotensione ortostatica rappresentano il protocollo dei 7 test (figure 1 e 2) per lo studio della CAN, ad alta sensibilità e specificità. Questo test può avere una migliore capacità diagnostica secondo alcuni autori. È considerato positivo se 3 metodi su 7 sono anormali, o incerto o precoce se 2 metodi anormali. Analogamente ai test cardiovagali isolati, la presenza di ipotensione ortostatica associata implica una maggiore gravità della CAN. Questi test possono essere eseguiti insieme utilizzando software specifici come VNS-Rhythm poly-spectrum analysis® o Neuro-Diag. Ansar®, che sono economici rispetto alle apparecchiature utilizzate con misure emodinamiche.

 

Tilt test

Il tilt test è uno strumento diagnostico molto utile per i pazienti con disautonomia. In posizione ortostatica, 500–800 ml di volume centrale vengono trasferiti alla periferia (bacino, addome e arti inferiori). Questo movimento di volume porta ad una diminuzione del volume sistolico e, di conseguenza, della gittata cardiaca. Questa caduta, a loro volta, è avvertita dai barocettori dell’arco aortico e del seno carotideo che, dopo interazione con i centri vasomotori, innescano una risposta con una riduzione dell’attività parasimpatica e un aumento dell’attività simpatica. Questo si traduce in vasocostrizione periferica e aumento della frequenza cardiaca. Questo test diagnostico può essere particolarmente utile per rilevare e confermare l’insufficienza autonomica osservata nell’ipotensione ortostatica, nella tachicardia posturale ortostatica, nell’ipotensione ortostatica tardiva e, ovviamente, nei cambiamenti riflessi nella reazione vaso-vagale. Il tilt test viene eseguito in una stanza tranquilla con minime distrazioni. Al paziente viene inizialmente chiesto di digiunare per 3 ore e di sdraiarsi in posizione supina per almeno 10-15 minuti. Sebbene esistano diversi protocolli, l’attuale raccomandazione e il protocollo più comunemente utilizzato è l’inclinazione a 70 gradi per circa 30-40 minuti. Il test provocatorio con isoproterenolo o 1,25 mg di isosorbide sublinguale può essere utile per indagare sulla sincope di origine vaso-vagale in quanto aumenta la sensibilità del test. Tuttavia, la sensibilizzazione ai farmaci non si applica quando l’obiettivo è valutare la disautonomia, poiché è necessario valutare la risposta fisiologica cardiovascolare spontanea a stress ortostatico prolungato. Sebbene sia possibile eseguire misurazioni della pressione sanguigna intermittenti (ogni 2-3 minuti), sarebbe preferibile il monitoraggio continuo della pressione sanguigna e la registrazione elettrocardiografica, tuttavia a un costo molto più elevato.

 

Tilt test associato alle misurazioni emodinamiche

L’uso di moduli aggiuntivi per misurare la pressione sanguigna continua (Finapress® modelflow e cardiografia di impedenza Task Force Monitor®) consente di determinare indirettamente la gittata sistolica. Da questo parametro possono essere stimati con ragionevole precisione altri parametri emodinamici, come la resistenza vascolare periferica e la gittata cardiaca. Finapress® modelflow utilizza l’analisi del contorno del polso arterioso, che è una tecnica per determinare la gittata sistolica. In modelflow, l’onda del flusso del polso arterioso viene calcolata dal contorno della pressione del polso arterioso. L’integrazione di questa onda di flusso con ogni battito genera la gittata sistolica.

La cardiografia di impedenza (Task Force Monitor®), d’altra parte, misura le anomalie dell’impedenza toracica generate dalla fluttuazione dei volumi ematici durante il ciclo cardiaco, consentendo di calcolare la gittata sistolica, la gittata cardiaca e altri parametri. Sebbene queste tecniche di determinazione della gittata cardiaca non invasive siano non del tutto accurati, sono stati validati rispetto alle tecniche invasive e sono abbastanza affidabili per monitorare le variazioni relative della gittata cardiaca. Pertanto, il tilt test con parametri emodinamici, oltre a misurare la pressione sanguigna continua, permette di valutare la gittata sistolica, la gittata cardiaca e le resistenze vascolari periferiche. L’analisi dei parametri emodinamici durante il tilt test è molto importante, in quanto consente di registrare il calo delle resistenze vascolari periferiche e rivelare la presenza di disautonomia, spesso senza un calo significativo della pressione sanguigna dovuto a meccanismi compensativi borderline (disautonomia da lieve a moderata). Inoltre, permette di determinare se c’è una significativa riduzione della gittata sistolica, che può essere una componente non neurogena dell’ipotensione ortostatica (dovuta ad esempio alla disidratazione cronica). Pertanto, il tilt test con parametri emodinamici permette di identificare anomalie subcliniche s in integrità ANS anche senza evidenti perdite di carico, aumentando così la sensibilità del test. Il limite del metodo è il suo costo elevato. È limitato a pochi centri, specialmente per la ricerca sulla disautonomia.

 

Monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna 24 ore (ABPM)

L’equilibrio autonomo diurno e notturno non influisce solo sulla frequenza cardiaca, ma anche sulla pressione sanguigna. Normalmente, la pressione sanguigna oscilla, con livelli più alti durante la veglia, in calo durante la notte (diminuzione notturna). Le cadute proporzionali della pressione sanguigna di notte in base al periodo diurno determinano le risposte attese di diminuzione notturna: risposta attenuata (0–10% di diminuzione notturna), risposta normale (10–20% di diminuzione notturna), risposta marcata (oltre il 20% di diminuzione) e inversa risposta (aumento della pressione sanguigna invece della prevista diminuzione notturna). La risposta attenuata o inversa mostra un’attività simpatica esacerbata, che può essere presente nella disautonomia, ed è stata associata ad un aumento della mortalità. Inoltre, la presenza di ipertensione notturna può aumentare il rischio di ipotensione diurna (a seguito, tra l’altro, di un’aumentata escrezione notturna dell’ormone natriuretico). L’ABPM può indicare anomalie della disfunzione autonomica cardiovascolare ed è in grado di selezionare i pazienti per una valutazione più approfondita della disautonomia. Più in particolare, l’ABPM può essere particolarmente utile per rilevare l’ipertensione notturna (un importante predittore di eventi cardiovascolari) e forme di ipotensione ortostatica precoce o postprandiale, solitamente non rilevate con le consuete misurazioni della pressione sanguigna.

 

Ipertensione supina – Segnale di avvertimento

La presenza di ipertensione supina o pattern non dipper sull’ABPM delle 24 ore, specialmente nei pazienti con patologie che sono note per coinvolgere la disautonomia, deve considerare il sospetto e l’indagine con screening clinico e di laboratorio per la disautonomia.

 

Monitoraggio Holter e analisi di variabilità RR

Il nodo seno-atriale è soggetto ad azione sia simpatica che parasimpatica (vagale), a seconda della situazione valutata. La posizione eretta, lo stress mentale e l’esercizio fisico sono associati a un aumento del tono simpatico. D’altra parte, il tono vagale è aumentato in condizioni di riposo. Negli individui normali, sia il tono simpatico che quello parasimpatico fluttuano durante il giorno, generando una variazione negli intervalli RR o semplicemente variabilità RR. Negli individui normali, la variabilità RR diminuisce di 3-5 battiti ogni decennio. L’Holter 24 ore può essere utilizzato per analizzare la frequenza cardiaca media, l’incompetenza cronotropa e le aritmie cardiache e, se abbinato a un software specifico, consente l’analisi della variabilità RR. Una frequenza cardiaca media elevata può suggerire una disfunzione autonomica, come nei pazienti diabetici, o indicare una tachicardia sinusale (IST) inappropriata o persino consentire l’identificazione di un’incompetenza cronotropa. Il rilevamento di aritmie può suggerire altre eziologie come giustificazione dei sintomi e aiuta nella selezione per l’esecuzione dei test cardiovascolari. Esistono diversi metodi per analizzare i dati di variabilità RR, inclusa l’analisi nel dominio del tempo e della frequenza. Nell’analisi del dominio del tempo, ogni QRS viene rilevato per determinare l’intervallo “normale a normale”. Questo intervallo fornisce anche informazioni aggiuntive, inclusa la deviazione standard. Analisi statistiche più complesse richiedono lunghi periodi di tempo. L’analisi spettrale può fornire una valutazione nel dominio della frequenza, fornendo informazioni su come è organizzata la varianza in funzione della frequenza. Le anomalie della frequenza cardiaca si verificano continuamente durante le attività quotidiane, riflettendo l’equilibrio autonomo, i meccanismi cardiovascolari riflessi e gli stimoli esterni. Nelle persone normali, l’aumento della variabilità RR della frequenza cardiaca è considerata una misura dell’integrità autonomica, mentre la ridotta variazione della frequenza cardiaca è un segno precoce di squilibrio autonomo. L’analisi della variabilità RR può essere effettuata nel dominio del tempo e nel dominio della frequenza per brevi periodi di pochi minuti o periodi più lunghi (Holter 24 ore). L’analisi nel dominio del tempo include la valutazione di molti parametri, quali: intervalli normali medi; frequenza cardiaca media, differenza nella frequenza cardiaca massima, deviazione standard degli intervalli normali normali (SDANN); quadrato medio della radice delle differenze successive tra i battiti cardiaci normali (rMSSD). Il monitoraggio prolungato (Holter 24 ore) consente inoltre di calcolare il numero di istanze orarie in cui è stata misurata una differenza superiore a 50 ms tra due intervalli RR consecutivi (pNN50). In sostanza, tutti questi indici esplorano l’attività parasimpatica. L’analisi spettrale della variabilità RR (dominio della frequenza), a sua volta, rivela 3 componenti di frequenza principali: Componente a frequenza molto bassa (componente ad alta frequenza (0,15–0,4 Hz) influenzata dalla respirazione (aritmia sinusale respiratoria), essendo una componente dell’attività parasimpatica. Nei pazienti diabetici con disfunzione prevalentemente vagale (precedente), la gamma delle alte frequenze è ridotta o assente, mentre nelle disfunzioni simpatiche successive, le ampiezze delle frequenze basse e molto basse enti sono ridotti. I parametri nel dominio del tempo, la potenza spettrale totale della variabilità RR e la componente spettrale ad alta frequenza sono parametri parasimpatici. Sebbene la componente a bassa frequenza sia controllata dall’attività simpatica, un’attivazione simpatica estrema (come nell’esercizio, nello scompenso cardiaco) attenua la variabilità RR, rendendo difficile la sua registrazione e può, quindi, non essere correlata alla reale attività simpatica. Pertanto, è ora accettato che l’assoluta “potenza spettrale” delle basse frequenze non rifletta l’attività simpatica. Tuttavia, se misurato in termini relativi (come percentuale della variabilità RR complessiva), il rapporto relativo tra frequenze basse e alte fornisce un’indicazione relativa e approssimativa della modulazione simpatica del cuore. Pertanto, il rapporto tra la componente di frequenza bassa e quella alta rappresenta al meglio lo stato simpatico. Poiché la variabilità del RR è influenzata dall’età, dal sesso e dalla frequenza respiratoria, si raccomanda un aggiustamento per queste variabili. I risultati dell’analisi spettrale si correlano bene con i test di funzione autonomica in situazioni cliniche. L’analisi spettrale è più sensibile nelle prime fasi della CAN. Nei pazienti diabetici nelle prime fasi della CAN è documentato un progressivo deterioramento dei parametri di analisi spettrale relativi al sistema parasimpatico. L’atteso aumento notturno nella banda ad alta frequenza della variabilità RR, che rappresenta la modulazione vagale del cuore, sembra essere la prima anomalia rilevata. Durante le fasi avanzate del CAN, tutti i componenti vengono eliminati.

 

Elettromiografia e neuropatie delle piccole fibre

Le fibre autonome postgangliari sono di tipo C, non mielinizzate. Con le fibre Aδ, poco mielinizzate, costituiscono il gruppo delle fibre fini. Si differenziano dalle fibre mieliniche spesse per lo spessore e la velocità di conduzione: conducono gli impulsi nervosi a una velocità compresa tra 0,5 e 1 m/s, mentre in queste ultime si osservano velocità fino a 120 m/s.24,25 Le fibre Aδ sono di tipo sensoriale somatico e partecipano all’innervazione cutanea, mediando la percezione del dolore e degli stimoli termici, mentre le fibre autonome di tipo C innervano la muscolatura cardiaca, la muscolatura liscia (presente nella parete dei vasi sanguigni, nel tratto gastrointestinale e genito-urinario) e salivare, lacrimale e ghiandole sudoripare.24 Il coinvolgimento neuropatico delle piccole fibre può verificarsi senza il coinvolgimento delle fibre spesse, che caratterizzano la neuropatia delle piccole fibre, o nel contesto di una polineuropatia, dove vi è un chiaro coinvolgimento di queste. Nel contesto delle neuropatie delle piccole fibre, il coinvolgimento delle fibre Aδ è più comunemente osservato. I sintomi tipici includono parestesia, dolore, sensazione di bruciore o raffreddore, con evidente peggioramento durante la notte. Segni e sintomi disautonomici si verificano in circa il 50% di questi pazienti. Più raramente, la neuropatia delle piccole fibre può manifestarsi prevalentemente con sintomi autonomici.

La biopsia cutanea e il test sensoriale quantitativo (QST) sono utili principalmente per la valutazione delle fibre Aδ. Altri test sono per la valutazione delle fibre autonomiche e, quando eseguiti, aumentano la sensibilità diagnostica.

L’elettroneuromiografia convenzionale, attraverso studi di conduzione ed elettromiografia, è un test chiave per la valutazione iniziale di questi casi, non per confermare la diagnosi, ma principalmente per escludere polineuropatia (coinvolgimento di fibre spesse) e condizioni che possono apparire come neuropatia delle piccole fibre, come la radicolopatia S1 bilaterale che comporta tipicamente la parestesia dei piedi. Gli studi di conduzione con questo metodo valutano solo le fibre nervose più veloci e non sono in grado di identificare la compromissione delle piccole fibre. Pertanto, nei casi puri di neuropatia delle piccole fibre, gli studi di conduzione, inclusa la valutazione dei nervi surali, che sono classicamente alterati nei casi di polineuropatie, saranno normali. La biopsia cutanea è ancora considerata il gold standard per la diagnosi di neuropatia delle piccole fibre. È una procedura poco invasiva, eseguita in regime ambulatoriale, in anestesia locale. In generale, un frammento di tessuto di 3 mm viene rimosso dalla regione distale di uno degli arti inferiori, da 7 a 10 cm prossimalmente al malleolo laterale. Altri frammenti possono essere rimossi da 7 a 10 cm prossimalmente al ginocchio e da 7 a 10 cm distalmente al grande trocantere, dello stesso arto, per definire il modello — dipendente dalla lunghezza (modello da distale a prossimale) o non dipendente dalla lunghezza, oppure biopsia di siti specifici se vengono rilevati sintomi focali. Come accennato in precedenza, la valutazione della densità delle fibre intraepidermiche si concentra principalmente sulle fibre Aδ.28 I valori normali attesi variano in base all’età, al sesso e al sito della biopsia. Studi recenti hanno cercato di standardizzare questi valori. Quando i valori sono sconosciuti per un determinato sito, l’analisi comparativa con il lato controlaterale può essere una valida alternativa. I limiti di questo metodo sono: difficoltà di accesso ai laboratori specializzati, soprattutto nei paesi in via di sviluppo come il Brasile; la possibilità che il test possa essere ancora normale all’inizio della condizione; nessuna standardizzazione zione dei valori attesi per molte sedi anatomiche e nessuna standardizzazione per la valutazione delle fibre autonomiche.

 

Test sensoriale quantitativo e test sudomotorio

Il test sensoriale quantitativo (test QST) valuta la soglia della sensazione del dolore principalmente attraverso uno stimolo termico controllato, solitamente mediante calore. Valuta quindi l’integrità delle fibre Aδ. È un test che dipende dalla collaborazione del paziente, poiché deve poter condividere le proprie percezioni. Pertanto, può essere distorto dalla difficoltà di comprendere le istruzioni, dalla difficoltà del paziente a concentrarsi o anche dall’azione volontaria. Altre limitazioni al metodo sono: la scarsa disponibilità e il fatto che non distingue le lesioni periferiche da quelle centrali. Il coinvolgimento dei percorsi spino-talamici e delle aree cerebrali correlate a questa modalità sensoriale porterà anche a un pattern anormale nel test. Per questi motivi, non è consigliabile utilizzarlo come test singolo per diagnosticare la neuropatia delle piccole fibre.

I test delle fibre autonome sono principalmente diretti alla valutazione della funzione sudomotoria. La produzione di sudore da parte delle ghiandole sudoripare è mediata dall’innervazione simpatica colinergica. Si osserva, in generale, in presenza di compromissione di tali fibre con andamento lunghezza-dipendente (da distale a prossimale), anidrosi nella distribuzione di stivali e guanti, con iperidrosi prossimale compensatoria. Perdita grave e diffusa di questa funzione può portare a disturbi della termoregolazione e ipertermia. Tra i metodi disponibili, è possibile eseguire il test del sudore termoregolatore (TST) e il test quantitativo del riflesso assonale sudomotorio (QSART). Il TST viene effettuato in un locale dove è possibile controllare la temperatura e l’umidità. Il paziente giace supino su una barella, la sua temperatura è monitorata da 2 sensori (uno per la pelle e l’altro per il cavo orale) e ha il corpo ricoperto da un composto che cambia colore al variare del pH locale a causa del sudore. La temperatura ambiente viene aumentata a 45–50ºC, mantenendo un’umidità relativa di circa il 35–40%. La temperatura cutanea viene mantenuta tra 38,5 e 39,5 ºC e la temperatura orale deve aumentare di 1 ºC rispetto al valore basale o raggiungere 38 ºC (a seconda di quale sia maggiore). L’osservazione dovrebbe avvenire tra 30 e 65 minuti. Il cambiamento di colore del reagente sul corpo del paziente indica la produzione locale di sudore. Vengono scattate fotografie digitali e viene generata una mappa anatomica della densità del sudore, che viene poi interpretata. I principali limiti del metodo sono la scarsa disponibilità e l’incapacità di distinguere il danno pre- o post-gangliare. Pertanto, combinarlo con un test diretto alle fibre post-gangliari può aiutare a fare questa distinzione. QSART valuta la funzione delle fibre autonome post-gangliari correlata alla funzione sudomotoria. Valuta la produzione di sudore attraverso lo stimolo colinergico mediante ionoforesi. Di solito vengono valutati quattro segmenti: avambraccio, gamba prossimale, gamba distale e dorso del piede; questo può fornire informazioni sul modello di coinvolgimento: dipendente dalla lunghezza o non dipendente dalla lunghezza. Il sistema è costituito da una speciale capsula multicompartimentalizzata (un compartimento per la stimolazione iontoforetica, un altro per misurare l’umidità e un terzo che separa le prime due), che è a diretto contatto con la pelle, un sistema a flusso continuo di azoto secco, che passa attraverso la capsula a temperatura costante e va a un igrometro, che registra le fluttuazioni di umidità dovute alla produzione locale di sudore. La variazione di umidità viene registrata in un grafico su un computer collegato al sistema. Il grafico viene analizzato principalmente per la sua latenza e l’area sotto la curva, con valori standard per uomini e donne. I limiti di questo metodo sono la difficoltà di accesso e l’impossibilità di valutare le fibre pre gangliari.

 

Risonanza magnetica del cervello e scintigrafia MIBG

La risonanza magnetica può essere utile nella diagnosi dell’atrofia multisistemica (MSA) identificando cambiamenti strutturali specifici in il cervello, focalizzato sull’identificazione dei modelli di atrofia della materia grigia.

Le immagini pesate in T1 e T2 visualizzate da neuroradiologi esperti hanno identificato segni classici, come il segno hot cross bun (che rappresenta la degenerazione delle fibre del ponte e delle fibre pontocerebellari, con conservazione del tratto corticospinale). Questo segno appare come un incrocio iperintenso sul ponte, con elevata specificità (97%), sebbene con bassa sensibilità (50%). Un’altra osservazione è il segnale iperintenso sul bordo del putamen con elevata specificità (90%), sebbene anche con minore sensibilità (72%).35,36 Negli ultimi anni si sono registrati progressi significativi nelle tecniche di neuroimaging, utilizzando nuove connettività e tecniche funzionali, che possono migliorare l’accuratezza diagnostica e determinare nuovi marker di progressione della malattia. Un approccio multimodale con tecnologie innovative, come parte dell’arsenale diagnostico, consentirà futuri progressi nella diagnosi e nella ricerca di atrofia multisistemica (MSA). Per quanto riguarda il morbo di Parkinson, l’analisi morfologica del mesencefalo mediante risonanza magnetica, in particolare della substantia nigra e dei nuclei basali, presenta risultati che supportano la diagnosi delle sindromi parkinsoniane. Un’area nuova ed entusiasmante nella risonanza magnetica è l’analisi dell’infiammazione cerebrale. Nei pazienti con sindrome da stanchezza cronica, l’infiammazione cerebrale è stata studiata mediante spettroscopia, misurando i livelli di vari metaboliti correlati alla neuroinfiammazione, inclusi composti contenenti colina, mio-inositolo, lattato e N-acetilaspartato. Uno studio che valuta la spettroscopia di risonanza magnetica applicata all’intero l’area cerebrale ha mostrato anomalie dei metaboliti e della temperatura distribuita in tutto il cervello, piuttosto che limitata a livello regionale.Questa scoperta suggerisce che la sindrome da stanchezza cronica è un processo patologico diffuso che colpisce l’intero cervello, che è coerente con i sintomi clinici eterogenei della sindrome. Questi risultati, secondo gli autori, supportano l’ipotesi che la sindrome da stanchezza cronica sia il risultato di una neuroinfiammazione cronica a bassa intensità. Un altro aspetto interessante della risonanza magnetica è l’analisi dei disturbi cognitivi nelle alfa-sinucleinopatie. Molti di questi pazienti presentano ipotensione ortostatica, che porta a transitoria ipoperfusione cerebrale. Un’ipotesi suggerita è che l’ipoperfusione cerebrale transitoria o ripetitiva possa essere responsabile di deficit cognitivi in ​​questi pazienti. La risonanza magnetica strutturale dimostra l’iperintensità della sostanza bianca, che può contribuire a difetti cognitivi. Ci sono prove che l’ipotensione ortostatica sia associata all’iperintensità della sostanza bianca nelle α-sinucleinopatie, spiegando in parte la relazione tra ipotensione ortostatica e deterioramento cognitivo. Nuove applicazioni della risonanza magnetica funzionale mostrano che le fluttuazioni fisiologiche nella sostanza bianca osservate sulla risonanza precedono i cambiamenti strutturali nell’iperintensità della sostanza bianca, quindi sono misure più sensibili per valutare il danno cerebrale. Le immagini di scintigrafia MIBG (metaiodobenzilguanidina) possono essere utilizzate per quantificare direttamente l’innervazione simpatica cardiaca in varie patologie, comprese le neuropatie autonome cardiovascolari. L’asimmetria di innervazione può essere responsabile della predisposizione ad aritmie improvvise.Può essere utilizzato anche per valutare la reinnervazione simpatica dopo un trattamento adeguato.

 

Esami di laboratorio

Le catecolamine plasmatiche più importanti nell’uomo sono l’epinefrina e la norepinefrina, che riflettono entrambe l’attività simpatica. La noradrenalina viene rilasciata nei terminali simpatici neuronali e una piccola parte raggiunge solo la circolazione sistemica. L’adrenalina, a sua volta, viene rilasciata dalla stimolazione simpatica pregangliare del midollo surrenale. L’adrenalina plasmatica e la noradrenalina rispondono in modo diverso ai fattori di stress. Mentre la norepinefrina risponde maggiormente agli stimoli del freddo, l’epinefrina è più sensibile all’ipoglicemia e all’ipotensione. Stare in piedi dopo aver riposato in posizione sdraiata o aver inclinato il paziente durante il tilt test, provoca un accumulo di sangue negli arti inferiori, con conseguente calo della frequenza cardiaca produzione. L’attivazione riflessa del sistema nervoso simpatico provoca, tra le altre azioni, un aumento del rilascio di noradrenalina da parte dei terminali dei nervi simpatici, riflettendo un aumento fino al 100% della circolazione plasmatica di noradrenalina in 5 minuti. I pazienti con insufficienza autonomica secondaria a disfunzione dei neuroni simpatici post-gangliari possono avere concentrazioni ridotte di noradrenalina in posizione supina. D’altra parte, gli individui con insufficienza autonomica per qualsiasi motivo spesso non riescono ad aumentare i loro livelli plasmatici di noradrenalina quando sono in piedi o appoggiati al tilt test. Ciò è dovuto alla riduzione o all’assenza di trigger di efferenti simpatici in risposta allo stimolo ortostatico. Un aumento subnormale della norepinefrina sullo stress ortostatico è un fattore molto specifico, sebbene non molto sensibile, della risposta simpatica attenuata dall’insufficienza baroriflesso-simpatico o dalla denervazione simpatica.40 D’altra parte, nei pazienti con disfunzione autonomica iperadrenergica (come alcuni pazienti con prolasso della valvola mitrale o alcuni sottotipi di sindrome da tachicardia ortostatica posturale — POTS — può esserci un aumento sovranormale esagerato della noradrenalina quando sottoposto a stress ortostatico (in piedi o in inclinazione) Nell’ipotensione ortostatica neurogena, causata da disturbi del sistema nervoso autonomo inclusa la neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN ), l’aumento ortostatico della noradrenalina è attenuato. Pertanto, un aumento della norepinefrina plasmatica inferiore al 60% dopo 5 minuti di ortostasi supporta la diagnosi di ipotensione ortostatica neurogena. Possono essere richiesti altri test di laboratorio specifici per indagare su varie eziologie che possono potenzialmente causare disautonomia , a seconda dei sintomi e del sospetto clinico. Patologie come diabete, amiloidosi, insufficienza renale, malattie autoimmuni, neoplasie, principalmente del polmone, possono richiedere indagini specialistiche.

 

Neuropatia periferica — Segnale di avvertimento

La presenza di sintomi o la diagnosi di neuropatia periferica può rappresentare un segnale di avvertimento per l’indagine sulla disautonomia. Nei pazienti diabetici, più del 50% avrà neuropatia autonomica cardiovascolare (CAN) quando viene diagnosticata una neuropatia periferica, mentre quasi il 100% dei pazienti con CAN avrà neuropatia periferica

 

Trattamento

Il trattamento della disautonomia e in particolare dell’ipotensione ortostatica (OH), il suo principale sintomo clinico nella maggior parte dei casi, deve seguire un approccio progressivo che comprenda sia un trattamento non farmacologico che l’uso di farmaci (Figure 3 e 4). L’obiettivo del trattamento pazienti con OH è quello di migliorare i sintomi clinici debilitanti (soprattutto per ridurre il rischio di cadute) e la qualità della vita, aumentando la tolleranza a periodi più lunghi di ortostasi e la capacità fisica. Avere livelli di pressione sanguigna normali è difficilmente raggiungibile. La necessità di trattamento deve basarsi su un’analisi individualizzata dei casi, prendendo come riferimento la gravità della condizione e le comorbilità coinvolte. Nella maggior parte dei casi, in particolare nei pazienti anziani e/o disautonomici, si dovrebbe cercare un migliore controllo dei sintomi e dei segni vitali nell’ortostasi per aiutare a ottimizzare la terapia stabilita. Mancano studi sul trattamento dell’OH e le raccomandazioni esistenti si basano principalmente su piccoli studi. Una potenziale limitazione di questi studi è che non sono stati convalidati da studi randomizzati, con un numero più significativo di pazienti. Inoltre, hanno il limite di riflettere principalmente l’esito del trattamento acuto dell’OH e, in generale, in un gruppo eterogeneo di pazienti, aspetto fondamentale in quanto l’OH coinvolge una serie di patologie diverse tra loro in termini di presentazione e decorso clinico. Un consenso di esperti in OH neurogenico (NOH) ha proposto un trattamento graduale basato su 4 fasi:

• (1) valutazione e aggiustamento di farmaci preesistenti
• (2) trattamento non farmacologico
• (3) attuazione della monoterapia
• ( 4) Cercando di combinare i farmaci.

Secondo questi autori, c’è una raccomandazione che per ogni fase di trattamento proposta ci dovrebbe essere un periodo minimo di 2 settimane di osservazione per definire il beneficio sintomatico prima di migrare verso un’altra strategia. I soggetti coinvolti nel trattamento dei pazienti con disautonomia dovrebbero ricorda sempre che educare il paziente, la famiglia e gli operatori sanitari sui meccanismi coinvolti nella genesi dell’OH e sulle situazioni di attività quotidiana che possono portare ad un calo della pressione sanguigna sono i cardini del trattamento clinico. Stare in ambienti caldi, fare docce calde, tipo e intensità dello sforzo fisico, posizione ortostatica prolungata o raggiunta rapidamente, bere alcolici o consumare pasti abbondanti, in particolare con carboidrati, possono precipitare o peggiorare i sintomi.

 

Trattamento non farmacologico

 

Analisi dei farmaci in uso

Indipendentemente dall’eziologia della disautonomia, quando possibile, dovrebbe essere presa in considerazione l’interruzione o l’aggiustamento della dose di farmaci che possono peggiorare l’OH. Un numero sostanziale di questi agenti sono farmaci regolarmente utilizzati da cardiologi.

Man mano che il farmaco viene regolato, è importante monitorare continuamente i sintomi di NOH. Alcuni studi raccomandano l’utilizzo di questionari appositamente creati. Nei casi con indicazione definita, devono essere scelti farmaci antipertensivi con emivita più breve, preferibilmente con una sola assunzione notturna. Farmaci come nitrati e diuretici, che riducono il precarico, devono essere sospesi o evitati. Altri farmaci che peggiorano o contribuiscono all’OH includono farmaci dopaminergici, anticolinergici, antidepressivi triciclici, α1-bloccanti (es.: tamsulosina) e altri antipertensivi.

 

Misure non farmacologiche

Il passo successivo nel trattamento è l’incorporazione di una serie di misure non farmacologiche nella routine quotidiana del paziente, tutte con l’obiettivo di ridurre al minimo i sintomi derivanti da NOH. Da un punto di vista pratico, queste misure vengono incorporate mentre viene condotta un’attenta revisione del trattamento farmacologico precedentemente in uso. Per i pazienti con sincope, pre-sincope o cadute ricorrenti, l’instabilità posturale derivante da OH deve essere eliminata con maggiore urgenza e i pazienti devono essere guidati su manovre che possono ridurre la ritenzione venosa degli arti inferiori e del tubo digerente.Possono essere presi provvedimenti non farmacologici essere usati singolarmente, ma sono più efficaci se usati in combinazione o durante la titolazione concomitante di trattamenti farmacologici. Sebbene siano convenienti e possano essere combinati con interventi farmacologici, le istruzioni non farmacologiche possono avere una bassa compliance da parte dei pazienti.

 

Aumento del volume circolatorio

I pazienti con NOH necessitano di interventi per normalizzare o espandere il volume del sangue. Molti di questi pazienti, specialmente gli anziani, presentano vol diminuzione della ume secondaria a un’assunzione inadeguata di liquidi per via orale. Ciò può essere dovuto a una limitazione volontaria dell’assunzione di liquidi, per evitare condizioni comuni come l’urgenza urinaria negli anziani o nei pazienti con malattie neurologiche.La regolazione del volume di assunzione di liquidi dovrebbe considerare anche l’area geografica e le fluttuazioni climatiche. L’assunzione di acqua è considerata un “farmaco” di prima scelta nel trattamento di NOH. Inoltre, in situazioni acute (es.: sincope o OH molto sintomatico), o quando sono previsti lunghi periodi di ortostasi o esposizione al calore, acqua rapida si consiglia l’assunzione, preferibilmente acqua fredda (500 ml in 2-3 minuti), per la sua azione nel promuovere un aumento del tono simpatico e il conseguente aumento della pressione arteriosa. Questa risposta pressoria acuta inizia 5-10 minuti dopo aver bevuto acqua, raggiungendo un picco di 20 –40 minuti, cioè producendo un effetto che imita l’uso di farmaci con un effetto rapido a breve termine. L’effetto di questa rapida assunzione di acqua è dovuto al riflesso ipo osmolare nella circolazione portale e può durare fino a 1 ora, consentendo un miglioramento dei sintomi di NOH. L’assunzione di altri liquidi è inefficace nel generare una risposta pressoria significativa. Una corretta idratazione può produrre effetti acuti e cronici, con un impatto clinico benefico sui pazienti con NOH.

 

Assunzione di sodio

Un altro importante trattamento non farmacologico è il monitoraggio e la regolazione dell’apporto giornaliero di sale. Poiché il sodio è considerato un componente negativo della dieta, molti pazienti eliminano o riducono significativamente il contenuto di sale nella dieta, peggiorando i sintomi ortostatici. Per i pazienti con NOH, si raccomanda un’assunzione da 2 a 3 porzioni di sodio al giorno (da 5 a 7,5 g di sale). Alcuni casi possono richiedere assunzioni maggiori, raggiungendo 10 g di sodio. I pazienti a rischio di insufficienza cardiaca, ipertensione supina o edema periferico devono essere attentamente monitorati poiché i sintomi possono peggiorare e possono richiedere aggiustamenti o assunzioni inferiori. Dovrebbe essere evitata un’eccessiva deprivazione di sale.

 

Dieta

Nei pazienti con OH, l’attivazione simpatica non è in grado di compensare l’accumulo di sangue nella circolazione splancnica dopo un pasto. Nella NOH, l’attività simpatica vasocostrittiva è carente e molti pazienti hanno un’ipotensione significativa dopo l’assunzione di cibo. Nei soggetti con ipotensione postprandiale si raccomandano pasti più piccoli e più frequenti. Questo tipo di dieta ha dimostrato di essere efficace nel ridurre i sintomi ortostatici nei pazienti con insufficienza autonomica pura e atrofia multisistemica. Ci sono prove che una dieta a basso indice glicemico possa avere un effetto benefico sui sintomi dell’OH.

L’ipotensione postprandiale può essere ridotta anche con la caffeina o l’acarbosio.61 L’anemia porta a una diminuzione della viscosità del sangue e della capacità di trasporto dell’ossigeno con un potenziale aumento dei sintomi dell’OH e, pertanto, deve essere prevenuta e trattata.Il deficit di vitamina B12 può essere associato a instabilità posturale e causa OH, essendo una causa reversibile di alcune polineuropatie. Pertanto, i cambiamenti nella dieta, così come l’integrazione con vitamine e ferro nei pazienti con carenze di questi minerali possono essere utili nei pazienti con NOH.

 

Le manovre fisiche per aumentare la pressione sanguigna

I pazienti con OH dovrebbero essere informati su semplici misure che possono essere utilizzate per aumentare la pressione arteriosa durante le attività quotidiane. Queste contromanovre fisiche includono: incrocio delle gambe, accovacciamento e contrazione dei muscoli di gambe, braccia, addome, glutei o di tutto il corpo.Queste manovre aumentano il precarico cardiaco, con conseguente aumento della gittata cardiaca, della pressione sanguigna e della perfusione cerebrale.6Le più la manovra di base è l’attivazione della pompa muscolare del polpaccio (muscoli “antigravitazionali”). Se le valvole venose sono competenti, l’attivazione muscolare aumenta la pressione venosa cardiaca e la pressione di riempimento cardiaco. Anche piccoli aumenti della pressione arteriosa possono alterare l’autoregolazione e prevenire la presincope e la sincope. I pazienti devono essere avvertiti che stare seduti o sdraiati migliora i sintomi, ma possono ripresentarsi dopo essere tornati alla posizione ortostatica. Alcune evidenze indicano l’effetto benefico della contrazione volontaria degli arti inferiori per 40 secondi dopo l’ortostasi.È anche utile addestrare contromanovre respiratorie che facilitino il ritorno venoso dell’addome e degli arti inferiori al cuore. Queste manovre respiratorie utilizzano la respirazione profonda lenta e la resistenza inspiratoria. Molti pazienti, in particolare quelli con disautonomia più grave, hanno bisogno dell’aiuto degli altri per eseguire contromanovre fisiche. Dovrebbe essere consigliato loro di alzarsi lentamente (oltre 15 secondi o più), poiché è stato dimostrato che mitiga la caduta della pressione sanguigna.

 

Attività fisica

L’attività fisica e l’esercizio fisico dovrebbero essere incoraggiati per evitare una scarsa forma fisica, nota per peggiorare l’intolleranza ortostatica. I meccanismi alla base dell’esacerbazione sono correlati all’ipovolemia e al rimodellamento del ventricolo sinistro, che portano a un deterioramento delle prestazioni della camera ventricolare sinistra. Queste anomalie cardiache sono invertite dall’allenamento fisico e dalla forma fisica. Tuttavia, l’esercizio fisico, in particolare nel casi di OH dovuti a disautonomia, hanno dimostrato che la postura ortostatica, subito dopo l’esercizio in posizione supina, può esacerbare l’OH in questi pazienti. Questa osservazione non è riproducibile in individui sani. Di conseguenza, specialmente nei pazienti anziani con NOH, l’esercizio fisico deve essere supervisionato da familiari o professionisti specializzati per evitare lesioni o cadute. In questo sottogruppo di pazienti dovrebbe essere prioritario un allenamento fisico moderato, soprattutto per gli arti inferiori e esercizi fisici che non generano un maggiore stress gravitazionale, come il ciclismo in posizione supina o gli esercizi in acqua. I pazienti devono evitare esercizi faticosi a causa dell’aumento della temperatura corporea e della vasodilatazione periferica, con conseguente rischio di ipotensione ortostatica. Per ridurre al minimo l’OH, il paziente deve essere idratato prima e durante la sessione di esercizio e deve essere avvertito del rischio iniziale di OH peggiorando subito dopo l’interruzione dello sforzo fisico.

 

Evitare l’aumento della temperatura corporea

L’aumento della temperatura corporea provoca vasodilatazione periferica. I pazienti con NOH dovrebbero evitare situazioni che causano un aumento della temperatura corporea, come esercizio fisico ad alta intensità, esercizio in ambienti con temperatura e umidità elevate, saune o bagni caldi. Inoltre, poiché gli individui con insufficienza autonomica hanno una ridotta termoregolazione capacità, hanno un rischio maggiore di ipertermia.

 

Dormire con inclinazione a testa in su

Dormire con inclinazione a testa in su è una misura importante. Può essere fatto facendo scorrere un cuneo sotto il materasso o posizionando blocchi sotto le gambe sotto la testata del letto in modo che la testa del paziente sia da 20 a 30 cm più alta dei piedi, riducendo l’ipertensione supina. Angoli di inclinazione più piccoli potrebbero non avere lo stesso successo. I cuscini piegati posti sotto la testa potrebbero non essere sufficienti. L’ipertensione supina porta comunemente ad un aumento della nicturia e alla deplezione notturna del volume. Questo aumento della diuresi notturna diminuisce alzando la testata del letto. Inoltre, sebbene piccolo, l’aumento dello stress di gravità notturno mantiene l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, consentendo una maggiore pressione al mattino. L’efficacia di questo intervento è stata messa in dubbio in un recente studio randomizzato. Tuttavia, questo studio non è riuscito a fare alcuna distinzione tra le cause dell’OH e non ha monitorato adeguatamente l’idratazione e il grado di sollevamento della testata del letto, il che potrebbe aver contribuito a un risultato negativo. Di conseguenza, si dovrebbe raccomandare che almeno ai pazienti con insufficienza autonomica venga detto di dormire con la testa in su. Questa azione specifica non è esente da effetti avversi e può essere associata a edema della caviglia e scivolamento del corpo a letto e conseguente dolore ai piedi.

 

Indumenti compressivi

Le calze elastiche per generare un certo gradiente di pressione possono essere utili nel trattamento dell’OH. Le calze compressive o i bendaggi riducono l’accumulo di sangue periferico negli arti inferiori, diminuiscono l’ipotensione ortostatica e riducono i sintomi. La compressione deve preferibilmente estendersi alla vita, poiché la maggior parte della stasi si verifica nella circolazione splancnica, che contiene fino al 25% del volume del sangue a riposo. È necessario indossare le calze al mattino sdraiati, prima di alzarsi dal letto. Queste procedure non invasive sono generalmente impegnative, di bassa accettabilità e richiedono l’aiuto di terzi, soprattutto nei pazienti anziani e in quelli con malattie neurologiche. I benefici a lungo termine di questi interventi non sono stati studiati. Alcuni autori suggeriscono che un’alternativa accettabile, a causa della bassa adesione a lungo termine degli indumenti compressivi, sarebbe quella di indossare indumenti da ciclismo, che possono offrire una compressione addominale soddisfacente. In ogni caso, l’associazione tra tecniche di compressione (in particolare dell’addome) e contromanovre fisiche si è dimostrata molto efficace nei pazienti con eziologia neurogena. Un aumento della pressione addominale di 20-40 mmHg promosso dalle cinghie addominali combinato con contromanovre fisiche di contrazione degli arti inferiori determina un aumento significativo della risposta pressoria allo stress gravitazionale. Studi che valutano il trattamento non farmacologico della disautonomia hanno trovato prove sull’uso di indumenti compressivi.

 

Trattamento farmacologico

L’aggiunta di un trattamento farmacologico può essere necessaria nei pazienti con grave OH quando gli approcci non farmacologici sono insufficienti per prevenire i sintomi presincopali o sincopali (figure 3 e 4). Ciò richiede una probabile diagnosi del paziente, come NOH, POTS o sindrome da stanchezza cronica, per essere adeguatamente considerata. Dovrebbe essere presa in considerazione anche l’ipertensione o l’ipertensione supina pregressa, comune nei pazienti con disautonomia e una malattia cardiovascolare sottostante. Il trattamento dell’OH è impegnativo a causa delle poche opzioni terapeutiche. Solo midodrine e droxidopa (approvati negli Stati Uniti e in Giappone) hanno prove da studi clinici randomizzati a sostegno del loro uso nel trattamento dell’OH.

Non ci sono studi comparativi per guidare la scelta iniziale del farmaco in NOH. La selezione di un farmaco o di un altro, in molte situazioni, sarà correlata alle preferenze e all’esperienza del medico e alla possibilità del paziente di avere accesso al farmaco. La gravità e le comorbidità (soprattutto insufficienza cardiaca o renale) dovrebbero essere sempre prese in considerazione. Questi agenti possono aumentare la pressione arteriosa e il volume del sangue, il che può peggiorare l’ipertensione supina. Di conseguenza, il previsto miglioramento dell’ipotensione ortostatica (e il ridotto rischio di sincope e cadute) deve essere soppesato rispetto ai rischi a lungo termine dell’ipertensione. Altre sfide terapeutiche sono la disponibilità limitata di prove cliniche e la mancanza di studi di ricerca sull’efficacia comparativa. Di seguito, presentiamo una panoramica dei principali farmaci utilizzati nel trattamento dell’OH e le raccomandazioni d’uso.

 

Midodrina

Midodrina è stato il primo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per l’OH. È un profarmaco che viene rapidamente convertito nel suo metabolita attivo, desglimidodrina. Questo è un agonista α1-adrenergico selettivo, con breve emivita (picco di azione a 1 ora) e durata d’azione di circa 3-4 ore. Midodrina ha dimostrato di aumentare significativamente la pressione sanguigna in ortostasi, riducendo i sintomi di intolleranza ortostatica. Una recente meta-analisi ha anche scoperto che la midodrina migliora i risultati clinici con effetti collaterali minimi significativi. La dose di solito inizia a 2,5 mg e può arrivare a 10-15 mg per dose, fino a 3 volte al giorno. A causa della breve emivita, un programma di dosaggio tipico è ogni 4 ore, a partire dal risveglio. Non deve essere somministrato prima di coricarsi e i pazienti devono evitare di sdraiarsi per 4 ore dopo l’ultima dose di midodrina per evitare un peggioramento dell’ipertensione supina. Data la breve emivita, può essere utilizzato anche al bisogno, prima di attività specifiche correlata a ipotensione ortostatica sintomatica. Gli effetti collaterali della midodrina includono ipertensione supina, piloerezione, formicolio del cuoio capelluto, urgenza o ritenzione urinaria e mal di testa. Midodrina è controindicato in caso di gravi malattie cardiache, bradicardia, anamnesi positiva per angina, glaucoma ad angolo chiuso, grave arteriopatia occlusiva, tireotossicosi, feocromocitoma, grave insufficienza renale, malattia di Raynaud e retinopatia diabetica proliferativa. Occorre prestare attenzione anche nei pazienti con insufficienza cardiaca e insufficienza renale cronica.

 

Fludrocortisone

Nei pazienti senza ipertensione o insufficienza cardiaca, il fludrocortisone è incluso nel trattamento sulla base dell’opinione di esperti ed è il più utilizzato, soprattutto nei paesi che non dispongono degli altri farmaci raccomandati. Il fludrocortisone è un mineralcorticoide sintetico che aumenta il volume intravascolare e il riassorbimento renale di sodio. Gli effetti a lungo termine del fludrocortisone sulla pressione arteriosa, tuttavia, sono attribuiti all’aumentata sensibilità dei vasi sanguigni alla noradrenalina e all’angiotensina II. La dose iniziale è in genere di 0,05 mg al giorno e può essere aumentata a 0,3 mg (in dose singola o divisa).L’inizio dell’azione avviene in 3-7 giorni. I suoi effetti collaterali possono includere ipokaliemia, mal di testa, edema periferico, insufficienza cardiaca e ipertensione supina. A dosi più elevate, i pazienti possono essere ad aumentato rischio di soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Il 30% dei pazienti smette di usare il farmaco a causa di effetti collaterali. Nei pazienti con ipertensione supina preesistente, il fludrocortisone non è generalmente scelto come farmaco di prima linea, mentre la midodrina è la più appropriata. L’evidenza clinica formale a sostegno dell’uso del fludrocortisone per il trattamento dell’OH neurogena è scarsa.

 

Droxidopa

La FDA ha recentemente approvato la droxidopa per il trattamento dell’ipotensione ortostatica neurogena negli Stati Uniti, in particolare nel morbo di Parkinson, nell’atrofia multisistemica e nell’insufficienza autonomica pura. La Droxidopa è un profarmaco sintetico che viene convertito in noradrenalina nel cervello e nei tessuti periferici. I livelli circolanti di norepinefrina aumentano in 6 ore dopo la droxidopa. Il farmaco ha un picco plasmatico compreso tra 1-4 ore, con una media di 2 ore negli individui sani. La droxidopa è ben tollerata e migliora la tolleranza ortostatica negli studi controllati NOH (100-600 mg VO, 3 volte al giorno). Simile alla midodrina, la droxidopa non deve essere assunta entro 5 ore prima di coricarsi. Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale cronica. I suoi effetti collaterali includono mal di testa, vertigini, nausea e affaticamento.

 

Altri farmaci

Altri farmaci includono pseudoefedrina, atomoxetina (inibitore della ricaptazione della noradrenalina), yohimbina (antagonista del recettore α2-adrenergico), octreotide (analogo della somatostatina), ergotamina, eritropoietina e piridostigmina (inibitore della colinesterasi . L’atomoxetina è un inibitore del trasportatore della noradrenalina approvato per il trattamento del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Tuttavia, nei pazienti con insufficienza autonomica che hanno una funzione noradrenergica periferica intatta, questo farmaco può causare un potente p vasocostrizione periferica, con conseguente aumento della pressione sanguigna. Questo farmaco è poco efficace nell’insufficienza autonomica pura (PAF) a causa della compromissione periferica del sistema noradrenergico. La piridostigmina, un inibitore dell’acetilcolinesterasi che aumenta la disponibilità di acetilcolina nelle terminazioni nervose, dovrebbe prevenire l’OH. Tuttavia, lo fa aumentando l’attività del nervo simpatico in risposta allo stress ortostatico, causando cambiamenti nella sensibilità dei barocettori. È probabilmente più utile nei pazienti meno gravi con funzione simpatica residua e ha il vantaggio di non peggiorare l’ipertensione supina. Uno studio ha scoperto che è meno efficace del fludrocortisone nell’OH del morbo di Parkinson, ma provoca una minore ipertensione supina, sebbene questo aumento dell’ipertensione supina periferica non sia accompagnato da un aumento simile della pressione sanguigna centrale con fludrocortisone. Acarbosio, un agente che impedisce l’assorbimento del glucosio nell’intestino tenue, diminuisce il rilascio di ormoni gastrointestinali e ritarda lo svuotamento gastrico quando somministrato 20 minuti prima di un pasto. Questo pattern ha dimostrato di essere efficace in quei casi di ipotensione postprandiale. È controindicato per i pazienti con chetoacidosi diabetica, cirrosi, malattie infiammatorie intestinali, colite ulcerosa, ostruzione intestinale o qualsiasi malattia intestinale cronica che può interrompere la digestione o l’assorbimento. La caffeina (200-250 mg o 1 tazza da 200 ml di caffè al giorno) nei pazienti che non fanno uso cronico può aiutare inibendo la vasodilatazione periferica. Pertanto, può aumentare la pressione sanguigna in ortostasi. Uno studio recente ha dimostrato che la diidroergotamina, in combinazione con la caffeina, può essere utilizzata come trattamento alternativo nei pazienti con insufficienza autonomica e senza malattia coronarica vascolare sottostante.

 

Trattamento farmacologico combinato

Esistono pochi dati per determinare l’efficacia e la sicurezza di diverse combinazioni di terapia rispetto alla monoterapia per OH. Si raccomanda di cercare la dose massima tollerabile di un singolo agente e quindi, se non si ottiene alcun beneficio sintomatico, considerare il passaggio a una terapia diversa o l’aggiunta di un secondo agente e titolare dalla dose efficace più bassa. L’associazione più comune nei casi refrattari è tra midodrina e fludrocortisone. L’uso di acqua, sale e le misure preventive discusse possono essere efficaci anche in combinazione con i farmaci. È possibile un’associazione con altri farmaci, sempre prestando attenzione alla flessibilità della dose (in particolare alla dose dei farmaci a breve emivita come la midodrina) e al controllo rigoroso dell’aderenza al trattamento non farmacologico.

 

Peculiarità della gestione dell’ipertensione supina e ipotensione postprandiale

 

Ipertensione supina e notturna

Nei pazienti con OH, in particolare NOH, osserviamo comunemente un’associazione con ipertensione supina e notturna, con la gravità dell’ipertensione notturna correlata all’entità dell’OH. L’ipertensione supina è distinta dall’ipertensione essenziale, poiché la maggior parte dei pazienti è normotesa da seduti e può essere gravemente ipotesa in piedi. Circa il 50% dei pazienti con PAF e MSA presenta ipertensione supina.

La valutazione dell’ipertensione supina e notturna deve essere eseguita di routine nei pazienti con NOH, poiché la sua presenza è un limite per le opzioni terapeutiche a causa della possibilità di effetti avversi. L’ABPM può essere utilizzato anche per la valutazione diagnostica e il follow-up clinico. Nella maggior parte dei pazienti, ci sono forti ragioni per dare la priorità al trattamento della NOH rispetto all’ipertensione supina. L’OH sintomatica porta una varietà di sintomi correlati alla postura tra cui vertigini, pre-sincope o sincope, affaticamento, dolore del rachide cervicale, debolezza e compromissione della vista sull’ortostasi. Tutti i sintomi che possono contribuire all’aumento del verificarsi di cadute devono essere ben valutati, poiché le cadute rappresentano alcune delle cause più comuni di ricovero e determinano un’elevata morbilità e mortalità.

Per prevenire e curare l’ipertensione supina, si dovrebbe:

• (1) dormire con la testa in su;
• (2) Consumare pasti ricchi di carboidrati appena prima di andare a letto;
• (3) Evitare i liquidi prima di andare a letto;
• (4) Evitare la posizione supina durante il giorno, specialmente quei pazienti che indossano indumenti compressivi o farmaci vasopressori.

Non ci sono farmaci approvati per il trattamento dell’ipertensione supina, ma ci sono diversi agenti potenzialmente utili. Nei pazienti che hanno ancora un tono simpatico, un alfa-2 agonista centrale (clonidina) riduce il flusso simpatico se somministrato nel tardo pomeriggio, senza esacerbare l’ipotensione ortostatica durante il giorno. È importante evitare l’uso di diuretici a lunga durata d’azione e farmaci antiipertensivi, anche se possono controllare l’ipertensione supina.

 

Terapia dell’ipertensione supina nella disautonomia

Il punto di cut-off per BP per iniziare la terapia antipertensiva non è stato definito e le decisioni terapeutiche devono essere prese individualmente. Tuttavia, i farmaci antipertensivi possono essere prescritti con cautela se la pressione arteriosa notturna è prevalentemente ≥160/ 100 mmHg (tabella 2) con somministrazione di farmaci a breve durata d’azione. L’ipertensione in posizione supina è diversa dall’ipertensione essenziale, poiché la maggior parte dei pazienti è normotesa da seduti e può essere gravemente ipotensiva in piedi.

 

Ipotensione postprandiale

L’ipotensione postprandiale (PPH) è comunemente osservata nei pazienti con OH, ma può verificarsi isolatamente, in particolare nei pazienti anziani istituzionalizzati. I meccanismi che portano alla caduta della pressione sanguigna non sono chiari. L’ipotensione postprandiale e la sua estensione sono favorite dall’assunzione di glucosio. Le strategie terapeutiche comprendono: pasti piccoli e frequenti a basso contenuto di carboidrati; acqua da bere prima e durante il pasto (si consiglia di assumere 400–500 ml di acqua fredda 30 minuti prima dei pasti); ridurre al minimo o preferibilmente evitare l’assunzione di alcol; eliminare le cause iatrogene (somministrazione di farmaci antipertensivi lontano dai pasti e non durante i pasti) e caffeina (200–250 mg o 200 ml di caffè) e acarbosio (100 mg).

 

 

 

 

Connettività limbica alla base della risposta al trattamento del dolore nella NPF

La connettività limbica è alla base della risposta al trattamento del dolore nella neuropatia delle piccole fibre
NPF
28/12/2022 20:49 (UTC+01:00) Europe/Rome
Ringraziamo il Dottor Marco Macucci, che ci ha menzionato questo nuovo studio (Dicembre 2022) molto importante.

Il Dottore ci dice: “Questo studio apre una prospettiva molto importante: in quale modo si riorganizza la percezione centrale del dolore A CAUSA della neuropatia delle piccole fibre”.

 

Proponiamo il riassunto:

Obiettivo:

La neuropatia delle piccole fibre (SFN in inglese , NPF in italiano) è caratterizzata da dolore neuropatico dovuto alla degenerazione dei nervi di piccolo diametro nella pelle. Dato che la riorganizzazione cerebrale si verifica in seguito al dolore neuropatico cronico, questo studio ha studiato le basi strutturali e funzionali dei cambiamenti cerebrali correlati al dolore dopo la degenerazione del nervo cutaneo.

 

Metodi:

I dati di risonanza magnetica funzionale pesati in diffusione e in stato di riposo sono stati acquisiti da 53 pazienti NPF patologicamente confermati e la connettività strutturale e funzionale della rete correlata al dolore è stata valutata utilizzando l’analisi statistica basata sulla rete (NBS).

 

Risultati:

Rispetto ai controlli abbinati per età e sesso, i pazienti NPF hanno mostrato una riduzione robusta e globale della connettività funzionale, principalmente attraverso i sistemi limbico e somatosensoriale. Inoltre, una minore connettività funzionale è stata associata alla degenerazione dei nervi cutanei misurata dalla ridotta densità delle fibre nervose intraepidermiche e da una migliore risposta terapeutica ai farmaci anti-nevralgici, in particolare per la connettività tra l’insula e le aree limbiche, comprese le cortecce del cingolo anteriore e medio. Analogamente ai modelli di modifiche della connettività funzionale, la connettività strutturale è stata fortemente ridotta tra le aree limbiche e somatosensoriali e le aree di integrazione cognitiva compreso il lobulo parietale inferiore.

C’era una riduzione condivisa della connettività strutturale e funzionale tra i sistemi limbico, somatosensoriale, striatale e di integrazione cognitiva: (1) tra la corteccia cingolata media e il lobulo parietale inferiore e (2) tra il talamo e il putamen. Queste osservazioni indicano la base strutturale alla base della connettività funzionale alterata nella NPF.

 

Interpretazione:

I nostri risultati forniscono prove di imaging che collegano la disconnettività cerebrale strutturale e funzionale alla deafferentazione sensoriale causata dalla degenerazione dei nervi periferici e dalle risposte terapeutiche per il dolore neuropatico nella NPF.

 

American Neurological Association. DOI: 10.1002/ana.26577

 

Chiarimenti riguardo la NPF e gli autoanticorpi HDS e FGFR-3

 

02/05/2024 22:22 (UTC+01:00) Europe/Rome
Neuropatia delle piccole fibre, autoanticorpi HDS e FGFR-3, IVIG e plasmaferesi: chiarimenti

 

Abbiamo sentito l’esigenza di pubblicare questo articolo, che speriamo possa servire a fare chiarezza, perché negli ultimi tempi noi amministratori ci ritroviamo quotidianamente a dover rispondere in privato o sui social, a richieste di informazioni riguardo la tematica trattata di seguito.

 

Sembra sia sorta una nuova “moda”, o meglio una corsa alla “terapia miracolosa” diffusa da gruppetti e chat di pazienti evidentemente non gestiti in maniera ottimale, ovvero:

A pazienti affetti da NPF, disautonomia e POTS, da alcuni professori (che non sono esperti di NPF, non sono neurologi e non sono medici) vengono prescritti pannelli costosissimi di autoanticorpi, fra cui i “famosi” HDS e FGFR-3, con il pretesto che in caso di positività può essere fatta plasmaferesi, perché in quei casi si tratterebbe con certezza di una Npf/pot/disautonomia di origine autoimmune (affermazioni alquanto fantasiose, per non dire altro).

La cosa ancora più grave è che vengono consigliate le terapie anche a pazienti che non hanno la diagnosi! Questi pazienti potrebbero avere anche solo una sensibilizzazione delle fibre, o addirittura avere altre patologie non neurologiche.

 

Specifichiamo che questi “professori” asseriscono senza vergogna che TUTTE le NPF sarebbero di tipo autoimmune.

Penso che questo sia sufficiente a qualificare la serietà dei soggetti in questione.

(Io evidentemente sono un’entità eterea di un altro modo, visto che la mia NPF deriva da patologia genetica, sich!)

(Qui la nostra lista di tutte le cause riconosciute di NPF, per chi è interessato e non le ha mai visionate: https://www.ainpf.com/cause)

 

Purtroppo per i pazienti e le loro tasche, però, questo iter è insensato, oltre ad essere supercostoso e dispendioso anche a livello di energie (pare che a questi pazienti venga consigliato di recarsi in posti “strategici” ad eseguire terapia, da “contatti” che effettuerebbero plasmaferesi bypassando il classico iter).

Tralasciando la questione morale (esistono ad oggi numerosi pazienti con patologie invalidanti che attendono da anni, a cui queste terapie non vengono concesse dal SSN e tantomeno potrebbero permettersi una terapia privata), rimaniamo basiti da tutto questo.

Un paziente affetto da NPF con la sola presenza di questi anticorpi, ad oggi non riceverà mai una terapia del genere da parte di qualsiasi medico che opera in scienza e coscienza.

Questo perché gli studi recenti hanno ridimensionato tantissimo la rilevanza degli autoanticorpi anti TSHDS e FGFR3, tanto che ad oggi viene suggerito che non abbiano nessun ruolo nella NPF!

 

Le conseguenze riguardo eventuali terapie ci sembrano ovvie, anche perché nelle ultime linee guida pubblicate sull’ utilizzo delle immunoglobuline viene scritto:

 

“Updated consensus statement: Intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular disorders report of the AANEM ad hoc committee” DOI: 10.1002/mus.27922 Muscle & Nerve. 2023;68:356–374.

 

Dichiarazione di consenso aggiornata: rapporto sull’immunoglobulina endovenosa nel trattamento dei disturbi neuromuscolari del comitato ad hoc dell’AANEM

Due studi di Classe I hanno valutato l’uso di IVIG nella NPF. [70,71] In un RCT di Classe I, 60 pazienti con NPF idiopatica hanno ricevuto 2 g/kg di IVIG nell’arco di 2 giorni seguiti da tre infusioni aggiuntive di 1 g/kg a intervalli di 3 settimane o placebo.[70]

A 12 settimane, non c’era differenza tra i due gruppi nella percentuale di pazienti che raggiungevano l’endpoint primario di variazione ≥ 1 punto nel punteggio della Pain Intensity Numerical Rating Scale (PI-NRS) a 12 settimane (40 % nel gruppo IVIG rispetto al 30% che ha ricevuto il placebo; p = 0,588). Inoltre, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra IVIG e placebo per la maggior parte degli endpoint secondari, che includevano la percentuale di pazienti con miglioramento ≥ 2 punti nel PI-NRS, sintomi autonomici, sollievo dal dolore e disabilità generale.

Tuttavia, i pazienti nel gruppo IVIG hanno sperimentato un miglioramento statisticamente significativo nella parte relativa al cambiamento dello stato di salute dell’SF-36 rispetto al placebo.

Da notare che il 100% dei pazienti trattati con IVIG ha manifestato mal di testa rispetto al 57% di quelli trattati con placebo. Allo stesso modo, nausea, vomito ed eruzione cutanea sono stati osservati più comunemente nel gruppo IVIG rispetto al placebo.

Nel secondo studio randomizzato di Classe I, 20 pazienti con NPF lunghezza-dipendente associato ad autoanticorpi con eparina disaccaride trisolfata (TS-HDS) o recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 3 (FGFR-3) sono stati randomizzati in uno studio pilota in doppio cieco per ricevere 2 g/kg di IVIG in 2 giorni seguite da sette infusioni aggiuntive di 1 g/kg a intervalli di 3 settimane per 21 settimane o placebo.[71]

L’endpoint primario era la variazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche a 24 settimane rispetto al basale con un valore clinicamente rilevante cambiamento definito come aumento >2 fibre/mm.

Alla fine dello studio, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra il gruppo IVIG (0,6 ± 0,6 fibre/mm) e il placebo (0,5 ± 0,8 fibre/mm; p = 0,55), senza che nessun paziente ottenesse un cambiamento clinicamente rilevante ad eccezione di uno nel gruppo placebo.

Numerose serie di casi retrospettivi che hanno valutato l’uso delle IVIG nella neuropatia delle piccole fibre immunomediata dovuta alla sarcoidosi di Sjögren [55,72,73] alla celiachia,[74] e alle condizioni associate a marcatori autoimmuni [75] hanno riportato effetti benefici sul dolore.

CONCLUSIONE: Sulla base di due studi di Classe I, IVIG non è efficace per il trattamento della NPF idiopatica o associata ad autoanticorpi TS-HDS o FGFR-3. Esistono anche prove insufficienti per supportare l’IVIG nel trattamento della NPF a causa di altre condizioni autoimmuni.

 

Gli studi citati dal testo sulle linee guida:

 

[70] 0. Geerts M, de Greef BTA, Sopacua M, et al. “Intravenous immunoglobulin therapy in patients with painful idiopathic small fiber neuropathy.” – Neurology. 2021;96(20):e2534-e2545. doi:10.1212/WNL.0000000000011919

Trenta pazienti hanno ricevuto IVIG e 30 hanno ricevuto placebo. In entrambi i gruppi, 29 pazienti hanno completato lo studio. Nel 40% dei pazienti trattati con IVIG, il dolore medio medio era diminuito di almeno 1 punto rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo (p = 0,588, odds ratio 1,56, 95% intervallo di confidenza 0,53–4,53). Non sono state riscontrate differenze significative su nessuno degli altri risultati prespecificati, inclusi il benessere generale, i sintomi autonomici e il funzionamento e la disabilità complessivi.

Conclusioni:Questo studio randomizzato e controllato ha dimostrato che il trattamento con IVIG non ha avuto effetti significativi sul dolore nei pazienti con NPF idiopatica.

 

Questo lo studio più rilevante:

 

[71] Gibbons CH, Rajan S, Senechal K, Hendry E, McCallister B, Levine TD. “A double-blind placebo-controlled pilot study of immunoglobulin for small fiber neuropathy associated with TS-HDS and FGFR-3 autoantibodies” – Muscle Nerve. 2022;67:363-370. doi:10.1002/mus.27745

Sono stati arruolati venti soggetti; 17 hanno completato il trattamento (8 IVIG, 9 placebo). Tre non disponevano di dati finali a causa della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Biopsia cutanea L’IENFD è migliorata di 0,5 ± 0,8 fibre/mm nel gruppo placebo e è migliorata di 0,6 ± 0,6 fibre/mm nel gruppo trattato con IVIG (p = NS). Nell’arco di 24 settimane la variazione dei punteggi del dolore (scala del dolore a 11 punti) era -1,9 ± 2,6 nel gruppo placebo e  −1,7 ± 0,9 nel gruppo IVIG (p = NS), l’UENS è migliorato di 3,0 ± 5,8 nel gruppo placebo e è migliorato di 1,8 ± 3,9 nel gruppo IVIG (p = NS ).

Discussione: Questo studio pilota non ha rilevato un beneficio del trattamento con IVIG in pazienti con NPF e autoanticorpi contro TS-HDS e FGFR-3.

 

 

Possiamo quindi trarre 2 importanti conclusioni (confermateci anche dai ricercatori neurologi che si dedicano alla NPF, che abbiamo interpellato):

Questi studi dimostrano come terapie immunomodulanti come le immunoglobuline non determinano nessun beneficio sulla NPF.
I dati suggeriscono che tali autoanticopri non abbiano nessun ruolo nel provocare una neuropatia piccole fibre. Sono presenti anche in persone sane e in altre patologie.

 

Il seguente studio infatti recita:

 

Chompoopong P, Rezk M, Mirman I, Berini SE, Dyck PJB, Mauermann M, Shouman K, Klein C, Mills JR, Dubey D. TS-HDS autoantibody: clinical characterization and utility from real-world tertiary care center experience. J Neurol. 2023 Sep;270(9):4523-4528. doi: 10.1007/s00415-023-11798-9. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37294321.

 

Le IgM S-HDS hanno una specificità fenotipica o patologica limitata; è risultato positivo tra i pazienti con vari fenotipi di neuropatia e tra i pazienti senza evidenza oggettiva di neuropatia. Il miglioramento clinico con l’immunoterapia, sebbene sia stato osservato in una piccola percentuale di pazienti sieropositivi per TS-HDS IgM, non è stato più frequente rispetto ai pazienti sieronegativi con presentazioni simili.

 

Per la POTS la questione è la medesima. Riportiamo le parole che un ricercatore interpellato ci ha scritto:

 

“Recentemente, gli sforzi iniziali di diversi gruppi di ricercatori hanno portato all’identificazione di autoanticorpi contro recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR) nella POTS. I GPCR sono recettori con una peculiare struttura e posizione nella membrana cellulare che vengono attivati ​​dal legame con un ligando presente nell’ambiente extracellulare. Oltre ai ligandi endogeni, anche gli autoanticorpi (aab) possono legarsi ai GPCR. Possono attivare percorsi cellulari diversi e specifici che contribuiscono a varie malattie. Gli autoanticorpi contro i GPCR attivano questi recettori che amplificano le risposte infiammatorie attraverso la loro via di segnalazione (molto è stato scritto riguardo al loro ruolo nel COVID-19 e condizioni cliniche Post-Covid). Questi includono autoanticorpi che modulano la funzione di recettori adrenergici e muscarinici rilevanti per la funzione autonomica. (Fedorowski et al., 2017; Gunning et al., 2019; Li et al., 2019).

E’ stato proposto che questi autoanticorpi siano la spiegazione meccanicistica unificante per i cambiamenti cardiovascolari nella POTS, ma il ruolo effettivo di questi anticorpi rimane ancora da chiarire. Bassi titoli di autoanticorpi contro questi e altri GPCR possono essere riscontrati in controlli sani e sono stati ben descritti in pazienti con una varietà di altre condizioni, tra cui le cardiomiopatie e l’asma, così come condizioni autoimmuni come il Lupus eritematoso sistemico e la malattia di Sjögren. Anche se è possibile che in alcuni casi la POTS possa essere una malattia autoimmune mediata da anticorpi, la presenza di questi ultimi potrebbe anche rappresentare una disregolazione di un fisiologico network di autoanticorpi GPCR (Cabral-Marques et al., 2018) che non è specifico della POTS.

Questa disregolazione potrebbe contribuire all’automantenimento a tempo indefinito del fenotipo POTS, o potrebbe effettivamente rappresentare un adattamento (o disadattamento) immunomediato ad altri cambiamenti fisiologici primari. I futuri studi sugli autoanticorpi dovranno essere confermati su popolazioni più ampie e da studi collaborativi tra più istituzioni, con armonizzazione delle tecniche di analisi e delle metodologie. Anche gli studi sugli anticorpi dovranno essere accuratamente controllati con analisi di confronto simultanee su soggetti sani e su pazienti con altri tipi di disautonomia, ipovolemia o decondizionamento cardiovascolare. Studi precedenti hanno documentato la neuropatia delle piccole fibre in circa circa la metà dei pazienti con POTS (Billig et al., 2020; Gibbons et al., 2013; Peltier et al., 2010),

e ci sono prove che la Neuropatia delle piccole fibre nella POTS può essere correlata alla ridotta innervazione cardiaca (Haensch et al., 2014).

È pertanto necessaria un’ulteriore caratterizzazione della neuropatologia della POTS, inclusa un’ulteriore esplorazione dell’innervazione cardiaca, vascolare e gastrointestinale. Inoltre, non sono state condotte ricerche di neuropatologia in bambini e adolescenti con POTS.

Poiché la POTS è una sindrome, sarà necessaria una definizione più precisa della malattia non soltanto riguardo ad una maggiore comprensione dei meccanismi fisiopatologici e dei fenotipi clinici, ma anche sui biomarcatori utili per valutare l’attività della malattia e la risposta della malattia alla terapia. La gravità dei sintomi è scarsamente correlata all’entità della tachicardia posturale (Boris et al., 2020a; Parsaik et al.,2013)

e quindi abbiamo necessità di avere marcatori più specifici di attività della malattia e della sua severità. Il biomarcatore ideale deve essere sensibile e allo stesso tempo specifico, riproducibile, conveniente, prontamente disponibile e in grado di servire come marcatore di progressione della risposta alla terapia (FDA-NIH Biomarker Gruppo di lavoro, 2016).”

 

Concludiamo quindi affermando che il percorso messo in atto con la plasmaferesi in questi casi non ha nessun fondamento scientifico.

Si tratta di centinaia (quando non sono migliaia) di euro spesi inutilmente.

Per ultimo la plasmaferesi, anche se raramente, potrebbe dare degli effetti collaterali rilevanti come anemia, ipotensione arteriosa e reazioni allergiche.

AINPF SI DISSOCIA TOTALMENTE DA QUESTO ITER, CHE LEDE I PAZIENTI E CREA DISINFORMAZIONE E CONFUSIONE.

Ricordiamo ai pazienti, soprattutto a chi si è ammalato recentemente, che non esiste nessun salvatore che arriva con la pillolina magica e guarisce istantaneamente.

La NPF è una patologia Cronica ed un eventuale miglioramento avviene nel tempo.

Fondamentali sono gli studi, che come quelli sopra citati permettono di capire e poter avanzare nella comprensione della malattia.

 

 

Gli altri studi citati:

 

72. Pindi Sala T, Villedieu M, Damian L, et al. Long-term efficacy of immunoglobulins in small fiber neuropathy related to Sjogren’s syndrome. J Neurol. 2020;267(12):3499-3507. doi:10.1007/s00415-020-10033-z

 

73. Tavee JO, Karwa K, Ahmed Z, Thompson N, Parambil J, Culver DA. Sarcoidosis-associated small fiber neuropathy in a large cohort: clinical aspects and response to IVIG and anti-TNF alpha treatment. Respir Med. 2017;126:135-138. doi:10.1016/j.rmed.2017.03.011

 

74. Souayah N, Chin RL, Brannagan TH, et al. Effect of intravenous immunoglobulin on cerebellar ataxia and neuropathic pain associated with celiac disease. Eur J Neurol. 2008;15(12):1300-1303. doi:10.1111/j.1468-1331.2008.02305.x

 

75. Liu X, Treister R, Lang M, Oaklander AL. IVIg for apparently autoimmune small-fiber polyneuropathy: first analysis of efficacy and safety. Ther Adv Neurol Disord. 2018;11:1756285617744484. doi:10.1177/1756285617744484

Anomalie autonome cardiovascolari emodinamiche oggettive nelle sequele post-acute di COVID-19

 

disautonomia, POTS
ipotensione ortostatica, POTS, Covid-19, disaautonomia
27/12/2022 18:00 (UTC+01:00) Europe/Rome
Presentiamo il riassunto di una nuova pubblicazione che conferma nuovamente l’insorgenza di forme di DISAUTONOMIA di tipo CARDIOVASCOLARE in alcuni pazienti che hanno superato l’infezione da Covid -19.

POTS (Sindrome da Tachicardia Posturale Ortostatica, Ipotensione Ortostatica e Tachicardia Sinusale Inappropriata).

Sfondo:

Molti pazienti affetti da COVID-19 presentano sintomi diversi mesi dopo la risoluzione della malattia acuta (“Post-Acute Sequalae of COVID-19” [PASC]). Abbiamo mirato a determinare la prevalenza di anomalie autonome cardiovascolari emodinamiche oggettive (CAA), esplorare le differenze di sesso e valutare la prevalenza di CAA tra i pazienti PASC ospedalizzati rispetto a quelli non ospedalizzati.

 

Metodi:

I pazienti con PASC (n=70; F=56; 42 anni 95% CI [40,48]) hanno completato i test autonomici standard, incluso un test di supporto attivo 399 giorni [338,455] dopo l’infezione da COVID-19. Sono state valutate anomalie autonomiche cliniche. Risultati: la maggior parte dei pazienti con PASC ha soddisfatto i criteri per almeno un CAA (51; 73%; F=43). Il criterio emodinamico della sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTSHR) di un aumento della frequenza cardiaca di > 30 bpm entro 5-10 minuti dalla posizione eretta è stato osservato in 21 pazienti (30%; F=20; p=0,037 [per sesso]). Il criterio emodinamico dell’ipotensione ortostatica iniziale (IOH40) di una variazione transitoria della PAS di >40 mmHg nei primi 15 secondi di posizione eretta è stato osservato in 43 (61%) pazienti e ugualmente tra maschi e femmine (63% vs. 57%; p=0,7) . Solo 9 (13%) pazienti sono stati ricoverati in ospedale; i pazienti ospedalizzati rispetto a quelli non ospedalizzati avevano frequenze simili di anomalie (67% vs. 74%; p=0,7).

 

Conclusioni:

I pazienti con PASC hanno evidenza di CAA, più comunemente IOH40, che non verrà rilevata a meno che non venga utilizzato un test di supporto attivo. Le femmine hanno una maggiore frequenza di POTSHR, ma IOH40 è ugualmente prevalente tra i sessi. Infine, anche le infezioni “lievi” non ospedalizzate possono causare CAA a lungo termine.

Fonte Studio e Immagine: “Objective Hemodynamic Cardiovascular Autonomic Abnormalities in Post-Acute Sequelae of COVID-19” – Canadian Journal of Cardiology – Accepted Date: 6 December 2022 – DOI: https://doi.org/10.1016/j.cjca.2022.12.002

 

Disfunzione autonomica nella sindrome fibromialgica: tachicardia ortostatica posturale (POTS)

“…Tuttavia, la disfunzione dell’ANS è comune in FM e spesso diventa del tutto evidente dopo i cambiamenti posizionali da supina a verticale. Sebbene tali cambiamenti posizionali a volte causino sincope, sono più spesso associati a palpitazioni e vertigini. Il tilt table test può essere utilizzato per valutare la disfunzione autonomica ed è spesso utile per il work-up nella FM, inclusi affaticamento, vertigini e palpitazioni. Uno degli eventi più comuni sperimentati dai pazienti FM durante il test della tavola basculante è la sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS)”

 

Evidenza oggettiva che la npf sia alla base di alcune sindromi attualmente classificate come “fibromialgia”

“Abbiamo trovato che il 41% delle biopsie cutanee da soggetti con fibromialgia vs 3% di biopsie da soggetti di controllo erano diagnostici per NPF e punteggi MNSI e UENS erano più elevati nei pazienti con fibromialgia rispetto a soggetti di controllo (tutti P ≤ 0,001). AFTs anormali erano ugualmente prevalenti, suggerendo che NPF associata alla fibromialgia è principalmente somatica.

Questi risultati suggeriscono che alcuni pazienti con dolore cronico etichettati come fibromialgia hanno un NPF non riconosciuta…”

 

 

 

Coinvolgimento delle Piccole fibre nervose in pazienti indirizzati per fibromialgia

“Un sottogruppo di soggetti FM ha NPF, che può contribuire ai loro sintomi sensoriali e autonomi. La biopsia cutanea dovrebbe essere presa in considerazione nel processo diagnostico di FM.”

 

Prove di densità anormale delle fibre nervose epidermiche nella fibromialgia: implicazioni cliniche

“..La densità delle fibre nervose del polpaccio e della coscia nei pazienti con FM è significativamente diminuito rispetto a quello nei soggetti di controllo.

Questi risultati suggeriscono che la neuropatia delle piccole fibre potrebbe contribuire ai sintomi del dolore di FM; quel dolore in questo disturbo deriva, in parte, da un processo immuno-mediato periferico; e quella misurazione della densità delle fibre può essere un utile strumento clinico in FM…

Quando abbiamo esaminato i pazienti con FM , abbiamo osservato che il 76% di questi pazienti, rispetto a solo il 20% dei pazienti con artrite reumatoide senza FM, usava linguaggio neuropatico per descrivere i loro sintomi (“caldo”, “brucia”, “spilli e aghi”, “coltello”, “insopportabile”).”

 

NPF:una diagnosi di base comune nelle sindromi che compendono dolore cronico inspiegabile e sintomi multisistemici

“Alcuni pazienti con dolore diffuso inspiegabile e sindromi multisistemiche come la fibromialgia hanno una NPF oggettivamente diagnosticabile. NPF può colpire bambini e giovani adulti, non solo gli anziani. Molteplici linee di evidenza suggeriscono che NPF ad esordio precoce ha nuove cause che possono essere trattate .”

 

Il ruolo e l’importanza della neuropatia delle fibre piccole nel dolore fibromialgico

“Ricercatori seri di fibromialgia (FM) comprendono le profonde implicazioni nel trovare le caratteristiche della neuropatia delle piccole fibre (SFN) in questo disturbo. Per la prima volta, una lesione del tessuto periferico facilmente riproducibile e generalmente concordata è stata riportata da più centri investigativi.

In questo articolo esaminiamo come l’SFN visto in FM può essere inserito nel contesto e suggerisce come tale anomalia tissutale possa essere utilizzata per comprendere meglio la fisiopatologia della FM e pianificare il suo trattamento efficace. Suggeriamo anche come trovare SFN in FM implichi la necessità di una continua ricerca focalizzata nell’area della malattia neuropatica in FM.”

 

 

 

Uso di routine della biopsia di cute per diagnosticare la neuropatia delle piccole fibre nei pazienti con fibromialgia

“La fibromialgia è una sindrome clinica che al momento non ha alcun riscontro patologico specifico per aiutare nella diagnosi. Pertanto, la fibromialgia è molto probabilmente un gruppo eterogeneo di malattie con sintomi simili.

L’identificazione e la comprensione delle basi patologiche della fibromialgia consentiranno ai medici di categorizzare meglio i pazienti, aumentare le possibili opzioni di trattamento e migliorare i potenziali sforzi terapeutici. Il lavoro recente ha dimostrato che circa il 50% dei pazienti con diagnosi di fibromialgia ha danni alle loro piccole fibre nervose non mieliniche. Una biopsia cutanea è un test diagnostico sensibile e specifico per questo danno poiché una riduzione della densità delle fibre nervose consente la diagnosi di neuropatia a piccole fibre.La neuropatia a piccole fibre è una malattia con sintomi simili alla fibromialgia, ma spesso ha un’eziologia definibile. L’identificazione della neuropatia a piccole fibre e della sua causa sottostante nei pazienti con fibromialgia fornisce loro una diagnosi succinta, aumenta le opzioni di trattamento e facilita studi più specifici per le future terapie.

La procedura di biopsia cutanea non è più un test sperimentale, è approvata dalle principali associazioni di neurologia e neuropatia a livello nazionale e internazionale, rendendola rimborsabile dalla maggior parte delle compagnie assicurative. È anche facilmente eseguibile in clinica con minimo disagio per il paziente. I vantaggi di una diagnosi accurata e la facilità di test rendono la biopsia di cute una parte integrante dei test diagnostici per NPF tra i pazienti FM.”

 

 

Qual è il significato di “polineuropatia delle piccole fibre” nella fibromialgia? Una risposta alternativa

“Il Dr. Clauw rende diversi punti interessanti nel suo commento circa il significato dell’articolo di -Doppler et al.3- e la dozzina di altri articoli che riportano prove obiettive di neuropatia delle piccole fibre (SFPN) in circa la metà dei pazienti con la sindrome multisintomatica classicamente nota come sindrome fibromialgica . Giustamente afferma che l’associazione tra FMS e NPF è ora provata,quindi è tempo di considerare il suo significato.

Questa associazione è clinicamente importante perché la fibromialgia colpisce una considerevole percentuale della popolazione …

..Studi patologici dimostrano anche che l’assonopatia a piccole fibre causa anomalie nell’innervazione e malfunzionamento dei piccoli vasi sanguigni del corpo.

La microvascolopatia neurogena è stata confermata sia in NPF che in FM e l’ischemia muscolare risultante offre una spiegazione plausibile dell’ipoperfusione muscolare, del dolore profondo e dell’intolleranza all’esercizio caratteristica della fibromialgia e NPF.Inoltre, la disregolazione vascolare di POTS / SFPN è in grado di compromettere la funzione corticale più alta diminuendo il flusso ematico cerebrale. Questi effetti sul cervello, mediati da fibre piccole, offrono una nuova spiegazione biologicamente plausibile per la “nebbia cerebrale” associata alla fibromialgia.”

I sintomi specifici possono distinguere i pazienti fibromialgici con e senza NPF

“Numerosi studi confermano che il 40% dei pazienti con sindrome fibromialgica soddisfa i criteri diagnostici per la polineuropatia delle fibre piccole ed ha evidenza patologica o fisiologica obiettiva di NPF. Date le possibilità che decine o centinaia di milioni a livello mondiale potrebbero avere NPF, lo sviluppo di strumenti di screening diventa importante.

…Tra i pazienti con fibromialgia, la maggior parte dei sintomi si sovrappongono tra quelli con o senza NPF confermata. I sintomi di disautonomia e parestesie possono aiutare a prevedere l’NPF sottostante. La ragione per cui viene esaminata la NPFè che, a differenza della fibromialgia, le sue cause mediche possono talvolta essere identificate e definitivamente trattate o curate.”

 

 

Sindrome fibromialgica NPF sensoriale precoce

23 Marzo 2018
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29572887

Estratto dello studio:

INTRODUZIONE:

I meccanismi del dolore nella sindrome fibromialgica (FMS) non sono chiaramente compresi. Prove crescenti sembrano suggerire un ruolo della polineuropatia delle fibre piccole (SFPN) in alcuni pazienti FMS, come misurato dalla densità delle fibre nervose dell’epidermide (ENFD). Abbiamo mirato a caratterizzare e distinguere meglio il sottogruppo di pazienti con fibromialgia (FM) e fibre piccole, polineuropatia sensoriale precoce o lieve (FM-SFSPN).

METODI:

155 pazienti FMS con sintomi neuropatici hanno completato un questionario McGill di breve durata e una scala analogica visiva oltre ad avere biopsie cutanee, studi di conduzione nervosa (NCS) e test sierologici.

RISULTATI:

Le ampiezze di risposta plantari e mediali correlate alla ENFD, con marcatori di sindrome metabolica sono più prevalenti in questo sottogruppo di pazienti. L’intensità e la qualità del dolore non hanno distinto i pazienti.

DISCUSSIONE:

Il sottoinsieme di pazienti FM-SFSPN può essere identificato tramite NCS sensoriale plantare surale e mediale e / o biopsia cutanea, ma non può essere identificato mediante caratteristiche e intensità del dolore.

 

 

Fibromialgia e neuropatia delle piccole fibre: la trama si infittisce!

 

Fibromialgia e neuropatia delle piccole fibre: la trama si infittisce!

Diversi gruppi di ricercatori hanno descritto la presenza di neuropatia delle piccole fibre nei pazienti con fibromialgia. Questo articolo discute come questa nuova scoperta potrebbe rinnovare il concetto, la diagnosi e il trattamento della fibromialgia.

Il predominante pensiero reumatologico propone la fibromialgia come “sindrome da dolore centralizzato”.

Un’ipotesi alternativa considera la fibromialgia una disautonomia correlata allo stress con le caratteristiche del dolore neuropatico. I gangli della radice dorsale possono essere i principali siti di cortocircuito autonomo-nocicettivo. Il recente riconoscimento della neuropatia delle piccole fibre in un ampio sottogruppo di pazienti con fibromialgia rafforza l’ipotesi di disautonomia-neuropatia e convalida il dolore fibromialgico. Queste nuove scoperte supportano la fibromialgia come entità principalmente neurologica, tuttavia, il reumatologo rimarrà probabilmente lo specialista più attrezzato per diagnosticare la fibromialgia e differenziarlo da altre sindromi reumatiche multi-sintomatiche. La biopsia cutanea e la microscopia confocale corneale diventeranno probabilmente test diagnostici utili per la fibromialgia. I bloccanti dei canali del sodio dei gangli della radice dorsale sono potenziali farmaci analgesici per la fibromialgia. Sottogruppi di ragazze con “fibromialgia autoimmune neuropatica” possono rispondere alla terapia con immunoglobuline. L’intervento multimodale diretto a riguadagnare la resilienza del sistema nervoso autonomo rimarrà probabilmente la pietra angolare della terapia fibromialgica.

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30238382

La riduzione dell’innervazione cutanea è associata a un fenotipo di fibromialgia grave.

 

La riduzione dell’innervazione cutanea è associata a un fenotipo di fibromialgia grave

Prima pubblicazione Agosto 2019

L’aver osservato che la disfunzione e la patologia delle piccole fibre nervose si verificano in pazienti con sindrome fibromialgia (FMS) ha profondamente cambiato il punto di vista di medici, scienziati e pazienti su questa condizione di dolore cronico. Da allora, diversi studi hanno confermato che la compromissione delle piccole fibre è presente nel 30-70% dei pazienti con FMS e può contribuire al dolore da fibromialgia.

Le fibre nervose mielinizzate e non mielinizzate sottili (cioè le fibre A-delta e C) sono state studiate funzionalmente, elettrofisiologicamente e morfologicamente nella pellE e cornea . Differenti modelli di compromissione delle piccole fibre possono caratterizzare sottotipi distinti di FMS ed è stato ipotizzato che i pazienti con un coinvolgimento più esteso delle piccole fibre possano rispondere in modo diverso al trattamento. Tuttavia, poiché tutti gli studi precedenti hanno valutato un numero limitato di pazienti con FMS, l’analisi dei singoli sottogruppi non è stata possibile. Inoltre, la struttura e la funzione dei nervi sono state studiate utilizzando diversi metodi, limitando il confronto e il raggruppamento dei dati. Per comprendere meglio i complessi patomeccanismi sottostanti del danno alle fibre nervose piccole e le sue conseguenze, abbiamo eseguito una caratterizzazione completa della funzione e della struttura delle fibre nervose piccole in una vasta coorte di pazienti con FMS. Abbiamo ipotizzato che avremmo identificato i sottogruppi di pazienti in relazione all’estensione e al modello del danno alle fibre nervose piccole.

Qui descriviamo i risultati della fenotipizzazione dettagliata in un folto gruppo di donne con FMS in un singolo centro applicando un set completo di 5 test su piccole fibre per la caratterizzazione multidimensionale: morfometria e microneurografia delle terminazioni delle fibre nervose periferiche e valutazione psicofisica ed elettrofisiologica. Riportiamo modelli distinti di denervazione della pelle nei pazienti con FMS e mostriamo uno spettro da una riduzione normale a una generalizzata delle fibre nervose intraepidermiche, che riflette la gravità della fibromialgia.

Pazienti e metodi

Assunzione di pazienti e controlli

Da settembre 2014 a dicembre 2017, abbiamo selezionato 382 pazienti potenzialmente idonei e arruolato 117 donne con FMS (età mediana = 52 anni, intervallo = 22–75 anni) presso il Dipartimento di Neurologia, Università di Würzburg, Germania. I pazienti ci hanno contattato direttamente e tramite organizzazioni di pazienti provenienti da tutta la Germania. I criteri di inclusione erano di età ≥18 anni e una diagnosi di FMS secondo i criteri attuali (Tabella Supplementare 1) . I criteri di esclusione erano i seguenti: dolore di altra origine indistinguibile da FMS, polineuropatia, epilessia, infezione attuale, reumatico o autoimmune rilevante malattia valutata prima dell’inclusione dello studio da parte di un reumatologo, tumore maligno negli ultimi 5 anni, grave disturbo psichiatrico che attualmente richiede trattamento, richieste di risarcimento in sospeso, uso improprio di droghe o alcol, malattie degli occhi o operazioni, uso regolare di lenti a contatto rigide, pacemaker cardiaco, diabete mellito , insufficienza renale e disfunzione tiroidea non trattata. Da agosto 2018 a maggio 2019, abbiamo arruolato altre 11 pazienti di sesso femminile con disturbo depressivo maggiore (MD) secondo il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali ‐ IV diagnosticato da 2 psichiatri (SU, BW) e dolore cronico diffuso (MD ‐ P ), cioè dolore per ≥3 mesi in più regioni del corpo (età mediana = 52 anni, intervallo = 43–58 anni) dal Dipartimento di Psichiatria, Psicosomatica e Psicoterapia, Università di Würzburg, Germania, come controllo delle malattie.

I dati sulla pelle e l’innervazione corneale, la profilazione sensoriale e la valutazione elettrofisiologica sono stati confrontati con i valori di riferimento normativi del nostro laboratorio (vedere la descrizione in una sezione successiva). I dati della microneurografia sono stati confrontati con quelli dei controlli sani reclutati nel nostro dipartimento e dei dati storici di donne in buona salute dallo stesso esaminatore (J.S.). Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico della Facoltà di medicina dell’Università di Würzburg (n. 121/14) e tutti i partecipanti allo studio hanno dato un consenso informato scritto.

Esame clinico, test di laboratorio e studi di conduzione nervosa

Tutti i pazienti hanno subito un colloquio medico dettagliato e un esame neurologico completo. Tutti i pazienti sono stati inoltre valutati con la versione tedesca del Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI; richiamo 24 ore) Graded Chronic Pain Scale (GCPS; richiamo 6 mesi), e Pain Catastrophizing Scale (PCS). studiare i sintomi della FMS, è stato applicato il questionario sull’impatto della fibromialgia (FIQ) . Tutti i pazienti sono stati intervistati con “Allgemeine Depressionsskala” (ADS) per sintomi depressivi. I pazienti con FMS hanno inoltre completato l’inventario dello stato d’ansia (STAI-S, STAI-T ). L’intensità del dolore è stata riportata su un valore numerico di 11 punti. scala di valutazione con 0 = nessun dolore e 10 = peggior dolore. Sono stati eseguiti test di laboratorio (inclusi emocromo, test di funzionalità renale ed epatica, ormone stimolante la tiroide [TSH], vitamina B12, HbA1c e test di tolleranza al glucosio orale [OGTT]) per escludere eziologie alternative della patologia delle piccole fibre nervose nei pazienti con FMS. Per escludere la neuropatia delle fibre di grandi dimensioni, tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione elettrofisiologica del nervo surale e tibiale destro.

Biopsia neurologica di cute

Per determinare la densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD), sono state ottenute 24 biopsie da punch cutaneo da 6 mm dalla parte inferiore destra e dalla parte superiore della coscia di tutti i pazienti FMS, biopsie da punch cutaneo da 25 e 3 mm nel gruppo di controllo della malattia MD-P. Per visualizzare le fibre nervose intraepidermiche, abbiamo immunoreato sezioni cutanee da 40 μm con anticorpi contro il prodotto del gene-proteina marcatore pan-assonale (PGP) 9.5 (516-3344, 1: 1.000; Zytomed, Berlino, Germania); Cy3 è stato usato come anticorpo secondario fluorescente (1: 100; Dianova, Amburgo, Germania). La IENFD è stata determinata come parte della valutazione di routine delle biopsie cutanee nel nostro dipartimento dallo stesso investigatore accecato dall’allocazione del gruppo di soggetti. Sono stati utilizzati un microscopio a fluorescenza (Axiophot 2, Zeiss, Oberkochen, Germania) dotato di una fotocamera AxioCam MRm (Zeiss) e software SPOT (Diagnostic Instruments, Sterling Heights, MI). I dati sono stati confrontati con i valori normativi nel nostro laboratorio su 120 controlli femminili sani (età mediana = 50 anni, intervallo = 20–84 anni) nelle biopsie cutanee ottenute dalla parte inferiore della gamba (n = 106) e dalla parte superiore della coscia (n = 98).

Microscopia confocale corneale

La microscopia confocale corneale (CCM) è stata eseguita secondo un protocollo stabilito in tutti i pazienti. I pazienti sono stati prima sottoposti a un esame con lampada a fessura per escludere patologie corneali. È stato effettuato un test di Schirmer (Haag-Streit UK, Harlow, Essex, UK) per valutare la xeroftalmia. Entrambi gli occhi sono stati anestetizzati con collirio Conjuncain EDO (Bausch & Lomb, Berlino, Germania) contenente 0,4% di ossibuprocaina cloridrato. Una goccia di Corneregel EDO (Bausch & Lomb) è stata applicata sulla punta dell’obiettivo e una su ciascun occhio, e un TomoCap sterile (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germania) è stato montato sulla punta dell’obiettivo. Il modulo di cornea di Heidelberg Retina di Rostock Cornea (Heidelberg Engineering) è stato utilizzato per ottenere 6 immagini centrali del plesso sub-basale per soggetto e 3 immagini per occhio sono state selezionate da un investigatore accecato per l’allocazione di gruppo. La densità delle fibre nervose corneali (NFD; no / mm2), la lunghezza delle fibre nervose (NFL; mm / mm2) e la densità dei rami nervosi (NBD; no / mm2) sono state analizzate utilizzando il software ACCMetrics (NFD, NFL) e CCMetrics (NBD) ( MA Dabbah, Imaging Science, Manchester, Regno Unito). La sensibilità corneale è stata testata usando un estesiometro di Cochet-Bonnet (Luneau Ophtalmologie, Chartres Cedex, Francia). Il gruppo di controllo era composto da 54 donne sane (età media = 50 anni, intervallo = 23-65 anni).

Test sensoriali quantitativi

Test quantitativi sensoriali (QST; Somedic, Hörby, Svezia) sono stati eseguiti sul dorso del piede destro in tutti i pazienti1 seguendo la procedura standardizzata della Rete di ricerca tedesca del dolore neuropatico.Abbiamo confrontato i risultati del QST con una banca dati normativa del nostro laboratorio costituito da 178 controlli femminili (età media = 50 anni, intervallo = 20–89 anni) e punteggi z calcolati come (valore del soggetto – valore medio dei controlli) / (deviazione standard dei controlli). I punteggi z negativi indicano una perdita di funzione e i punteggi z positivi un guadagno di funzione. Abbiamo determinato soglie di rilevamento del freddo e del calore (CDT e HDT, rispettivamente), la capacità di percepire le variazioni di temperatura (limens sensoriale termico [TSL]), le soglie di rilevamento meccanico e dolore (MDT, MPT), la sensibilità al dolore meccanico (MPS), il dolore alla pressione soglia (PPT), sensazione di calore paradossale (PHS) e soglia di rilevamento delle vibrazioni (VDT).

La funzione della fibra meccanosensibile C-tattile è stata valutata utilizzando uno stimolo tattile piacevole standardizzato come descritto in precedenza. Un pennello calibrato (Brush-05; Somedic) è stato applicato 3 volte sull’avambraccio dorsale dominante (3 cm / s, distanza di 12 cm). Il soggetto ha valutato la gradevolezza della stimolazione su una scala da ‐10 (il più sgradevole) a +10 (il più piacevole), ed è stato calcolato un valore medio di 3 pennellate. I dati dei pazienti sono stati confrontati con i valori normativi ottenuti nel nostro laboratorio da 52 controlli femminili sani (età mediana = 53 anni, intervallo = 21–73 anni).

Potenziali evocati correlati al dolore

I potenziali evocati correlati al dolore (PREP) sono stati registrati in pazienti FMS utilizzando elettrodi planari superficiali concentrici (Inomed Medizintechnik, Lubecca, Germania) e uno stimolatore DS7A (Digitimer; Welwyn Garden City, Regno Unito) 1 per la stimolazione della fibra A-delta. Abbiamo suscitato bilateralmente PREP mediante la stimolazione consecutiva della pelle dei piedi, applicando 20 impulsi tripli. L’utilizzo dei segnali Signal Software (v2‐16; Cambridge Electronic Design, Cambridge, UK) è stato registrato dall’alto Cz da un elettrodo ad ago sottocutaneo riferito a lobi auricolari collegati (A1 – A2) del sistema internazionale 10-20. Tutti i record sono stati valutati manualmente su file codificati da un investigatore accecato dall’assegnazione del soggetto; sono state determinate le latenze N1 e P1 e l’ampiezza picco-picco (PPA). I dati sono stati confrontati con i valori normativi della banca dati del nostro laboratorio di 90 controlli femminili sani (età mediana = 53 anni, intervallo = 22–82 anni).

microneurografia

La microneurografia è stata eseguita in pazienti FMS e controlli sani. Uno stimolatore isolato a corrente costante (DS7; Digitimer) è stato utilizzato per stimolare i campi recettivi cutanei con una coppia di elettrodi ad ago non isolati appoggiati sulla superficie della pelle esercitando una pressione molto delicata solo per rompere lo strato corneo. La durata dello stimolo è stata fissata a 0,3 millisecondi. I potenziali d’azione delle fibre C sono stati registrati utilizzando microelettrodi di tungsteno (diametro 200μm, impedenza 1MΩ) posti intraneuralmente nel nervo peroneale superficiale a livello della caviglia. I segnali sono stati amplificati (guadagno 10.000, larghezza di banda da 100Hz a 2kHz) con un amplificatore di impedenza ad alto ingresso isolato (NeuroAmpEx; ADInstruments, Bella Vista, Australia) e digitalizzato (NI DAQCARD ‐ 6062E; National Instruments Europe, Debrecen, Ungheria) a una frequenza di campionamento di 20kHz. La stimolazione e la registrazione sono state controllate dal software QTRAC (UCL Institute of Neurology, Londra, Regno Unito). Le risposte sono state bloccate alla linea di base e i picchi più grandi sono stati visualizzati come profilo di latenza o diagramma raster.8 La temperatura della pelle vicino al nervo peroneale superficiale è stata registrata continuamente con un termometro a infrarossi (PCE-IR10; PCE Iberica, Albacete, Spagna).

Sottoclassi di fibre C periferiche sono state identificate nei diagrammi raster dal loro profilo caratteristico di rallentamento dell’attività dipendente della velocità di conduzione (CV) quando il tasso di stimolazione è stato aumentato da 0,25 a 2Hz.29, 30 La reattività agli stimoli meccanici è stata testata usando un set calibrato di Filamenti von Frey (Optihair2; Marstock Nervtest, Schriesheim, Germania). Per identificare i sottotipi di fibre C, il CV è stato misurato dopo una pausa, mentre si stimolava a 0,25Hz, seguito da un treno di stimolazione di 2 minuti a 2Hz, come fatto in precedenza.8, 30 fibre C nocicettive (fibre di tipo ‐ 1 C) erano identificato mostrando un rallentamento costantemente progressivo del CV o blocchi di conduzione alla stimolazione a 2Hz. Queste fibre sono state ulteriormente classificate come meccanosensibili (tipo 1A), mostrando un rallentamento <1% del CV a stimolazione a 0,25Hz o meccanoinsensibili (tipo 1B), mostrando un rallentamento del CV di almeno il 2% durante la stimolazione a 0,25Hz. I seguenti parametri sono stati determinati in fibre di tipo 1A (meccanosensibili) e 1B di nervi (meccanoinsensibili) come precedentemente descritto: 8 (1) percentuale di CV che rallenta dal riposo stimolazione a 0,25Hz; (2) percentuale di rallentamento CV dopo una pausa di 3 minuti a seguito di una stimolazione di base di 0,25Hz; (3) percentuale di CV che rallenta dalla stimolazione di base di 0,25Hz alla fine di un periodo di 3 minuti di stimolazione di 2Hz; e (4) recupero di CV dopo l’interruzione di un treno di stimolazione a 2Hz registrando il tempo fino all’inversione del 50% della variazione di latenza indotta dall’attività e la percentuale di recupero a 30 secondi. Nei nocicettori di tipo 1B, attività spontanea e meccanica anche la sensibilizzazione è stata valutata. L’investigatore (J.S.) è stato accecato per quanto riguarda l’allocazione del soggetto. I dati sono stati confrontati con quelli di 13 controlli femminili sani (età media = 42 anni, intervallo = 24–61 anni).

Analisi statistica

Per l’analisi statistica, è stato utilizzato il software SPSS Statistics 24 (IBM, Ehningen, Germania). Il test U U di Mann-Whitney non parametrico è stato applicato quando i dati non erano normalmente distribuiti. È stato eseguito un test t per il confronto dei punteggi z normalmente distribuiti dei dati QST. Le correlazioni sono state calcolate utilizzando il coefficiente di correlazione di Spearman bivariato. I dati di microneurografia sono stati analizzati applicando il test t di varianza diseguale di Welch ai dati classificati; i dati di microneurografia sono stati visualizzati utilizzando Prism 8 (GraphPad Software, San Diego, CA). I dati categorici tra i gruppi sono stati confrontati usando il test χ2. Il significato statistico è stato assunto a p <0,05.

risultati

Risultati clinici e di laboratorio

La Tabella 1 supplementare fornisce i dati di base e la Tabella riepiloga i dati sul dolore e sulle caratteristiche psicologiche della coorte di pazienti. I dati individuali sull’assunzione analgesica della popolazione in studio sono forniti nella Tabella supplementare 2. La distribuzione del dolore FMS è illustrata nella Figura 1. Nessuno dei pazienti con FMS era stato diagnosticato con una malattia reumatica o autoimmune rilevante valutata da un reumatologo prima dell’inclusione nello studio.

L’esame neurologico e gli studi di conduzione nervosa erano normali in tutti i pazienti. La conta cellulare e l’analisi biochimica di routine erano normali in tutti i pazienti con FMS. Due pazienti con FMS avevano un HbA1c> 6,1% e 15 avevano un valore glicemico di 2 ore> 140mg / dl sull’OGTT. I risultati dei test sulle fibre nervose piccole di questi pazienti con FMS non differivano dai pazienti con FMS con normale metabolismo del glucosio (dati non mostrati).

I 117 pazienti con FMS hanno riportato principalmente dolore simmetrico (n = 88, 75%) e permanente con aumenti intermittenti dell’intensità del dolore (n = 91, 78%). Il carattere del dolore è stato descritto come pressante (n = 47, 40%), bruciore (n = 45, 38%), lancinante e dolore muscolare simile (n = 29, 25% per ciascuno). Novantacinque (81%) pazienti assumevano analgesici, usando 1 (n = 52, 44%), 2 (n = 34, 29%) o 3 o più farmaci (n = 9, 8%).

Quarantuno (35%) su 117 pazienti con FMS hanno riportato depressione e 11 (9%) hanno riferito ansia nella loro storia medica, 79 (68%) pazienti avevano ricevuto o stavano attualmente ricevendo una terapia psicologica, 57 (49%) pazienti hanno riportato una vita evento, e 49 (42%) pazienti hanno anche riferito che i membri della famiglia avevano dolore cronico. Abbiamo definito l’evento della vita come un’esperienza “molto positiva” o “molto negativa” che il paziente considerava soggettivamente come causalmente legata alla prima occorrenza dei sintomi della fibromialgia.

I pazienti con MD-P erano stati diagnosticati con MD per una mediana di 10 anni (da 1 mese a 50 anni) e riferivano la presenza di ulteriore dolore diffuso cronico per una mediana di 5 anni (1-44 anni). Hanno descritto dolore multiloculare, simmetrico (9 su 11 pazienti, 82%) e dolore permanente con aumenti intermittenti dell’intensità del dolore (9 su 11 pazienti, 82%). Il carattere del dolore era pressante (8 su 11 pazienti, 73%), bruciore (6 su 11 pazienti, 55%) e pugnalate (4 su 11 pazienti, 36%). Dieci su 11 (91%) pazienti erano in terapia con analgesici con 1 (7 pazienti, 64%) o 2 (3 pazienti, 27%). Tutti i pazienti con MD-P avevano ricevuto e stavano attualmente ricevendo una terapia psicologica e / o psichiatrica.

Distinti modelli di denervazione cutanea nei pazienti con FMS

IENFD distale (p <0,01) e prossimale (p <0,001) era inferiore nei pazienti con FMS rispetto ai controlli sani. Nei controlli, la IENFD distale è diminuita con l’età (coefficiente di Spearman = 0,414; p <0,001), ma non è stata trovata alcuna dipendenza dall’età per l’innervazione prossimale (Fig. 2). Nei pazienti con FMS, la IENFD distale e prossimale era indipendente dall’età. Abbiamo definito <5,4 fibre / mm (cioè 8,2 meno 2,8 fibre / mm) come patologico nella parte inferiore della gamba e <8,5 fibre / mm (ovvero 11,8 meno 3,3 fibre / mm) come patologico nella parte superiore della coscia, rispetto alla normativa valori ottenuti da 120 donne sane (media ± deviazione standard IENFD parte inferiore della gamba = 8,2 ± 2,8 fibre / mm; parte superiore della coscia = 11,8 ± 3,3 fibre / mm). Applicando questi valori di cutoff, abbiamo trovato 4 distinti sottogruppi FMS: pazienti con innervazione cutanea normale (FMS: 37%, controlli: 82%), ridotta IENFD distale (FMS: 17%, controlli: 13%), ridotta IENFD prossimale (FMS: 31%, controlli: 2%) e riduzione prossimale e distale di IENFD (FMS: 15%, controlli: 2%; χ2: p <0,001 ciascuno per il confronto tra pazienti e controlli FMS). L’innervazione della pelle distale e prossimale era normale in tutti tranne 1 paziente con MD ‐ P (mediana IENFD gamba inferiore = 6,6 ± 2,0 fibre / mm; parte superiore della coscia = 10,3 ± 3,4 fibre / mm).

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L’innervazione corneale è ridotta nei pazienti con FMS

NFD sub-basale corneale (p <0,01) e NFL (p <0,05; vedere Fig 2G, H) ma non NBD sono stati ridotti nei pazienti con FMS rispetto ai controlli sani. L’innervazione corneale dei pazienti con MD ‐ P non differiva dai controlli sani.

Disfunzione sensoriale delle fibre piccole e grandi in pazienti con FMS

C’era l’iposensibilità al caldo (soglia di rilevazione calda [WDT]; p <0,01), tattile (MDT, p <0,001) e dolorosi stimoli meccanici punteggiati (MPT, p <0,001) nei pazienti con FMS rispetto ai controlli. Al contrario, i pazienti con FMS erano più sensibili al freddo doloroso (CPT, p <0,01), alla stimolazione meccanica (MPS, p <0,001) e alla pressione contundente (PPT, p <0,001; Fig 3A). La stimolazione a pennello degli afferenti C-tattili sull’avambraccio dominante è stata percepita come da neutra a spiacevole (cioè, un punteggio riportato <1) in 26 su 117 (22%) pazienti FMS rispetto a 4 su 52 (7%) controlli sani (χ2 : p <0,05). I profili sensoriali dei pazienti con MD ‐ P non differivano dai controlli. La sensibilità corneale, misurata dall’estesiometria, non differiva tra i pazienti e i gruppi di controllo (dati non mostrati).

Le ampiezze PREP sono ridotte nei pazienti con FMS

La PPA è stata ridotta dopo la stimolazione del viso e dei piedi dei pazienti con FMS rispetto ai controlli (p <0,001 per ciascuno; vedere Fig 3B, C). Sebbene le latenze N1 e P1 non differiscano tra i gruppi dopo la stimolazione del viso, i pazienti con FMS hanno mostrato latenze più brevi N1 (p <0,01) e P1 (p <0,001) dopo la stimolazione ai piedi (vedere Fig 3D, E).

Accelerazione dipendente dall’attività, attività spontanea e sensibilizzazione meccanica dei nocicettori C in pazienti con FMS

Le registrazioni di microneurografia sono state ottenute da 27 su 29 pazienti con FMS e 13 su 14 controlli sani. I controlli sono stati studiati a Barcellona (n = 9) e Würzburg (registrazioni ottenute in 4 casi su 5). Poiché non sono state rilevate differenze nel sito, i dati sono stati raggruppati. La tabella supplementare 3 riassume le proprietà elettrofisiologiche dei nocicettori C studiati.

Nei pazienti con FMS sono state registrate 334 fibre C, di cui 177 analizzate: 96 (54%) erano nocicettori di tipo 1A meccanosensibili e 81 (46%) erano nocicettori di tipo 1B meccininsensibili. In controlli sani, sono state registrate 278 fibre C, di cui 97 analizzate: 44 (45%) erano nocicettori di tipo 1A meccanosensibili e 53 (55%) nocicettori di tipo 1B meccano-sensibili.

CV era più alto per i nocicettori di tipo 1A nel gruppo FMS rispetto ai controlli (p <0,05; Fig 4A). Sulla stimolazione a 0,25Hz, è stata registrata un’accelerazione dipendente dall’attività nei pazienti con FMS rispetto ai controlli (p <0,01; vedere Fig 4B); non sono state rilevate differenze nella percentuale di rallentamento della conduzione dopo stimolazione a 2Hz (vedere la Tabella 3 aggiuntiva). Inoltre, non sono state rilevate differenze intergruppo per il tempo fino all’inversione del 50% della variazione di latenza indotta dall’attività e della percentuale di recupero a 30 secondi nelle fibre di tipo 1A.

Quando si studiavano i nocicettori di tipo 1B, il CV era più elevato nel gruppo FMS rispetto ai controlli (p <0,01; vedere la figura 4C). I nocicettori di pazienti con FMS hanno mostrato un maggiore rallentamento della CV a stimolazione di 0,25 Hz rispetto ai controlli (p <0,001; vedere la Figura 4D); non sono state rilevate differenze nella percentuale di rallentamento a stimolazione a 2Hz rispetto ai controlli sani (vedere la Tabella 3 aggiuntiva). Non abbiamo trovato differenze tra i gruppi per il tempo di inversione del 50% della variazione di latenza indotta dall’attività e della percentuale di recupero a 30 secondi nelle fibre di tipo 1B.

L’attività spontanea era presente in 11 su 27 (40%) pazienti con FMS e in 20 su 81 (25%) fibre di tipo 1B registrate nei pazienti rispetto a 1 su 14 (7%) controlli sani e 1 su 53 (2%) tipo 1B fibre registrate nei controlli (χ2: p <0,001; vedi Fig 4E). La sensibilizzazione meccanica è stata rilevata in 5 su 27 (19%) pazienti con FMS e in 14 su 81 (17%) fibre di tipo 1B registrate in pazienti FMS rispetto a 1 su 14 (7%) e 1 su 53 (2%) tipo 1B fibre registrate nei controlli (χ2: p <0,001; vedi Fig 4F). I risultati caratteristici registrati nei pazienti con FMS durante la microneurografia sono illustrati nella Figura 5.

La denervazione cutanea generalizzata è associata a un fenotipo FMS più grave

Successivamente, abbiamo studiato se il modello di denervazione della pelle è associato a un fenotipo clinico distinto nella FMS e abbiamo stratificato i nostri pazienti secondo 4 modelli di innervazione, dettagliati nella Figura 2E (Tabella Supplementare 4).

I sottogruppi non differivano per età o durata della malattia (p> 0,05) e non è stata trovata alcuna differenza intergruppo tra i pazienti con IENFD distale o prossimale ridotto rispetto ai pazienti con IENFD normale. Il confronto dei sottogruppi ha rivelato solo differenze tra i pazienti con riduzione generalizzata delle piccole fibre e quelli con innervazione normale. I pazienti con FMS con riduzione sia prossimale che distale di IENFD avevano un carico di malattia più elevato rispetto ai pazienti con FMS con normale innervazione cutanea (Tabella Supplementare 5) con dolore alla parte bassa della schiena, fianchi e parte superiore della coscia e dolore più diffuso (vedere Fig 1B, C). Nella NPSI, questi pazienti hanno riportato dolore principalmente lancinante associato a disestesia di spilli e aghi (p <0,05 per ciascuno) con una corrente più elevata (p <0,05), media (p <0,05) e intensità del dolore massima (p <0,01) rispetto ai pazienti FMS con innervazione cutanea normale. Nel GCPS, i pazienti con una riduzione prossimale e distale di IENFD hanno riportato anche una menomazione e una disabilità marcatamente maggiori a causa del dolore durante la vita quotidiana, il lavoro e il tempo libero (p <0,05) e avevano punteggi di somma FIQ più alti (p <0,05) rispetto ai pazienti senza denervazione della pelle. Il punteggio STAI-T era più alto nel gruppo FMS con riduzione prossimale e distale in IENFD, riflettendo l’ansia come tratto (p <0,05). L’indice di massa corporea era più alto nel gruppo con riduzione sia distale che prossimale della IENFD cutanea rispetto ai pazienti con una IENFD normale (p <0,01).

Denervazione corneale Denervazione cutanea

La CCM ha dimostrato una riduzione graduale dell’innervazione corneale parallelamente alla denervazione cutanea. I pazienti con FMS con riduzione sia prossimale che distale di IENFD avevano un NFD inferiore (p <0,01) e NFL (p <0,05) rispetto ai pazienti con innervazione cutanea normale (Fig 6). I profili sensoriali QST, compresa la percezione del tocco piacevole e l’analisi dei sottogruppi della microneurografia e dei dati PREP, non hanno mostrato differenze tra i pazienti FMS con riduzione prossimale e distale di IENFD rispetto a quelli con IENFD normale (vedere la Tabella supplementare 4).

Discussione

Questo è il primo studio a indagare in modo approfondito una vasta coorte di pazienti con FMS reclutati in un singolo centro applicando 5 test per la morfologia, la funzione e le proprietà elettrofisiologiche delle piccole fibre nervose. Mostriamo una diffusa disfunzione e danno delle fibre nervose piccole nei pazienti con FMS e forniamo le prime prove che un fenotipo più grave è associato a una denervazione cutanea più estesa; i controlli delle malattie con MD ‐ P non differivano dai controlli sani. I nostri risultati sottolineano l’importanza del sistema nervoso periferico per i sintomi della FMS.

Il fatto che i pazienti con FMS con riduzione generalizzata dell’innervazione cutanea abbia avuto anche una maggiore riduzione dell’innervazione corneale indica una neurodegenerazione diffusa. Tuttavia, rimane inafferrabile il motivo per cui queste fibre nervose prossimali originate dal nervo trigemino cranico dovrebbero mostrare una degenerazione precoce. Il plesso nervoso sub-basale corneale corrisponde anatomicamente al plesso subepidermico e i profili identificati come fibre nervose con CCM rappresentano fasci di fibre nervose non mielinizzate.

Soglie elevate di percezione termica sono state riportate in piccoli sottogruppi di pazienti e controlli FMS,e il presente studio conferma l’iposensibilità calda. Come nel nostro studio precedente, mostriamo anche soglie di rilevazione meccanica elevate, nonostante la mancanza di altri indicatori per la compromissione delle fibre nervose di grandi dimensioni rilevata dalla storia, dall’esame neurologico e dagli studi sulla conduzione nervosa. L’aumento osservato delle soglie meccaniche può essere dovuto a afferenze C-tattili compromesse. Un numero più elevato di pazienti FMS ha percepito uno stimolo del tratto di pennello standardizzato da “neutro” a “spiacevole” rispetto ai soggetti di controllo, indicando disfunzione di afferenti C-tattili . Non c’è stata differenza nella percezione meccano-corneale tra i gruppi, che può riflettere una sensibilità limitata.

Come precedentemente descritto, abbiamo trovato una riduzione generalizzata di PREP PPA indicativa di ridotta eccitabilità delle fibre nervose A-delta. Noi e altri abbiamo riportato una riduzione del PPA PREP nei disturbi con compromissione delle fibre nervose piccole.Pertanto, i nostri risultati PREP supportano ulteriormente il fatto che la patologia delle puiccole fibre nei sottogruppi di pazienti con FMS non è limitata alle alterazioni morfologiche ma ha un impatto funzionale. Abbiamo anche trovato latenze N1 e P1 più brevi durante la stimolazione elettrica dei pazienti FMS ai piedi rispetto ai controlli, la cui causa rimane sfuggente. Finora, le latenze N1 e P1 sono state per lo più invariate o prolungate in pazienti con patologia delle piccole fibre.

Qui confermiamo ed estendiamo i precedenti dati di microneurografia sui cambiamenti dipendenti dall’attività nell’ipercreatività C-nocicettore CV e C-nocicettore in termini di attività spontanea e sensibilizzazione meccanica in pazienti con FMS. Forniamo anche prove di alterazioni delle fibre nervose meccanosensibili di tipo 1A dei pazienti FMS rispetto a uno studio precedente. Diverse fibre C-nocicettori dei pazienti FMS hanno mostrato un’accelerazione iniziale del CV alle basse frequenze di stimolazione. Ciò è stato descritto nelle fibre nervose di tipo 1B di animali da esperimento e interpretato come conseguenza diretta di una depolarizzazione potenziale lieve della membrana. Sebbene i meccanismi fisiopatologici rimangano poco chiari, questi risultati sottolineano l’impatto del sistema nervoso periferico sul dolore nei pazienti con FMS. Da notare, abbiamo confermato la conclusione di studi precedenti secondo cui la sensibilizzazione periferica nei pazienti con FMS sembra limitata agli stimoli meccanici mentre questi C-nocicettori patologici rimangono insensibili agli stimoli del calore, una scoperta in netto contrasto con la situazione nei pazienti con neuropatie dellepiccole fibre. Tuttavia, resta da chiarire come i risultati della microneurografia siano correlati al fenotipo clinico e al dolore dei pazienti con FMS.

Due studi recenti hanno fornito prove per sottogruppi di FMS basati sulla patologia delle piccole fibre. In una coorte che è 3 volte più grande, confermiamo che una maggiore riduzione dell’innervazione corneale è correlata al verificarsi di parestesie di spilli e aghi e a livello globale ridotta innervazione cutanea indipendentemente dall’età o dalla durata della malattia. Suggeriamo quindi che il sottogruppo con una riduzione sia della pelle che dell’innervazione corneale sia uno speciale sottogruppo FMS che merita attenzione.

Una possibile spiegazione per la denervazione della pelle e il dolore nell’FMS potrebbe essere che le fibre mancanti alleviano fisiologicamente il dolore. Come mostrato in precedenza, diminuzioni delle ampiezze A-delta sono associate a livelli di dolore più elevati nei pazienti con dolore neuropatico. È possibile che nei pazienti con FMS, diverse sottopopolazioni di fibre C siano più inclini alla degenerazione che contribuisce al dolore. Le afferenze C-tattili potrebbero essere una sottopopolazione del genere che codifica per la piacevolezza del tatto, che è stata ridotta nei pazienti con FMS rispetto ai controlli. Un’altra possibilità è l’aumento della suscettibilità dei nocicettori periferici rimanenti patologicamente alterati all’influenza dei mediatori del dolore locali. Per quanto riguarda i pazienti FMS con innervazione e dolore della pelle normali, possiamo solo ipotizzare che l’ipereccitabilità delle fibre nervose possa precedere la degenerazione delle fibre nervose e che alcune fibre nervose i pazienti con IENFD normale possono essere ipereccitabili.

Disturbi del metabolismo del glucosio che hanno portato a una ridotta tolleranza al glucosio o al diabete mellito sono stati associati a neuropatia delle piccole fibre.Sorprendentemente, i risultati dei test su fibre piccole di 17 pazienti, che avevano un elevato HbA1c e / o elevati valori di glucosio nell’OGTT dopo l’inclusione nello studio, hanno fatto non differiscono da quelli con HbA1c e OGTT normali. Uno dei motivi potrebbe essere che la perturbazione dei livelli di glucosio era lieve e di recente insorgenza; piccoli cambiamenti nella patologia delle fibre erano stati precedentemente mostrati con un cambiamento nello stato di tolleranza al glucosio.

Il nostro studio ha alcune limitazioni. Sebbene il gruppo FMS fosse grande, la microneurografia è stata eseguita in un sottogruppo in quanto abbiamo potuto studiare solo un piccolo numero di pazienti usando questa tecnica impegnativa e che richiede tempo. Inoltre, non possiamo escludere la possibilità che la patologia della malattia possa alterare la fisiologia delle fibre nervose e che l’uso di parametri neurofisiologici per definire i sottogruppi di fibre possa includere un pregiudizio. Non abbiamo intrapreso test di funzione autonomica, ma abbiamo limitato la valutazione del potenziale disturbo autonomo ai rapporti soggettivi dei pazienti. I pazienti con MD ‐ P sono stati sottoposti solo alle misure più rilevanti della patologia delle piccole fibre tra cui QST, CCM e IENFD a causa della ridotta resistenza fisica e mentale di questi pazienti, che erano tutti sottoposti all’attuale trattamento psichiatrico. La ragione principale del piccolo gruppo MD ‐ P era che questi pazienti neurologicamente sani rifiutavano la biopsia invasiva del punch cutaneo.

Questo è il primo studio a indagare su un’ampia coorte di pazienti con FMS con 5 diversi test su piccole fibre e fornisce un valido supporto per la crescente evidenza di compromissione delle piccole fibre nervose nei sottogruppi di pazienti con FMS. Definiamo 4 diversi modelli di innervazione e mostriamo che la denervazione cutanea avanzata è associata a un fenotipo FMS più grave e al carico di sintomi parallelamente a un processo neurodegenerativo generalizzato riflesso anche dalla denervazione corneale. Questa conoscenza ha un impatto sostanziale sulla classificazione diagnostica dell’FMS e può aprire nuove strade per il trattamento mirato dell’FMS.

Riconoscimento

Lo studio è stato supportato da una sovvenzione illimitata di Else Kröner ‐ Fresenius ‐ Stiftung (N.Ü., 2014_A129; partner di collaborazione esterna, J.S.). N.Ü. è stato sostenuto dalla German Research Foundation (Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG: UE171 / 5‐1).

Ringraziamo B. Broll, A. Braun, P. Dinkel, M. Herbert, C. Juranz, H. Klüpfel, D. Urlaub, J. Sauer, K. Stahl e M. Zeißner per l’assistenza tecnica esperta e l’aiuto durante il paziente reclutamento; Dr. Zeller per la fornitura di apparecchiature hardware e software PREP; e prof. Deckert e Volz per il loro aiuto nel reclutare pazienti con disturbo depressivo maggiore e dolore cronico diffuso, insieme ai loro team.

Contributi dell’autore

N.Ü. e C.S. hanno contribuito allo studio del concetto e del design :; N.Ü., D.E., J.F., S.U., B.W., D.K., A.P., N.S., A.K., J.S. e R.A.M. contribuito all’acquisizione e all’analisi dei dati; e N.Ü., D.E. e C.S hanno redatto una parte importante del testo o delle figure.

FONTE : https://doi.org/10.1002/ana.25565.

Progressi scientifici e approcci clinici alla NPF-Revisione (Di Nolano e Oaklander)

“La neuropatia delle piccole fibre ha sintomi non apprezzati e casi non diagnosticati appaiono comuni, in particolare nella sindrome fibromialgica. Le presentazioni possono variare da completamente somatiche a completamente autonome, ma la maggior parte dei pazienti presenta sintomi misti.

La biopsia cutanea è attualmente il test più consolidato per la conferma obiettiva della diagnosi. Poiché gli assoni a piccola fibra crescono per tutta la vita, la diagnosi e il trattamento definitivi possono gettare le basi per il recupero assonale e funzionale. I giovani, altrimenti sani e recentemente malati, dovrebbero essere rapidamente diagnosticati e trattati in modo ottimale per preservare la qualità della vita. “

Pubblicazione a Settembre 2019

Autrici: Anne Louise Oaklander e Maria Nolano

 

SINTESI

La polineuropatia delle piccole fibre comporta un danno preferenziale alle fibre A-delta sottili mielinizzate, alle fibre sensoriali C non mielinizzate o alle fibre autonomiche o trofiche. Sebbene questa condizione sia comune, la maggior parte dei pazienti rimane non diagnosticata e non trattata a causa della mancanza di consapevolezza medica e pubblica dei progressi della ricerca. Il dolore neuropatico bilaterale cronico, l’affaticamento e la nausea sono sintomi cardinali che possono causare disabilità e dipendenza, inclusa la dipendenza da antidolorifici.

 

Osservazioni Si raccomanda la conferma del biomarcatore, data la non specificità dei sintomi. Il test standard prevede la misurazione della densità dei neuriti epidermici all’interno di un prodotto genetico proteico da 3 mm 9.5 (PGP9.5) con biopsia cutanea della parte inferiore della gamba con marchio immunologico. Le biopsie e i test di funzionalità autonomica confermano che la neuropatia delle piccole fibre non colpisce di rado bambini e giovani adulti sani, nei quali è spesso associata a infiammazione o disimmunità. Una recente meta-analisi ha concluso che la neuropatia delle piccole fibre è alla base del 49% delle malattie etichettate come fibromialgia. Inizialmente, i pazienti con NPF idiopatica dovrebbero essere sottoposti a screening per anamnesi ed esami del sangue per cause potenzialmente curabili, che sono identificabili da un terzo alla metà dei pazienti. Quindi, i test genetici secondari sono particolarmente importanti per i casi familiari e infantili. Le cause genetiche curabili includono la malattia di Fabry, la transtiretina e l’amiloidosi sistemica primaria, la neuropatia autonomica sensoriale ereditaria-1 e le mutazioni del canale ionico. L’evidenza immunoistopatologica suggerisce che la disfunzione e la denervazione delle piccole fibre, in particolare dei vasi sanguigni, contribuiscono a diversi sintomi, tra cui malessere post-operatorio, tachicardia posturale ortostatica e disagio gastrointestinale funzionale. Prove preliminari implicano autoreattività acuta o cronica in alcuni casi, in particolare in pazienti di sesso femminile e bambini e giovani adulti sani. Sono stati descritti diversi modelli temporali affini alla sindrome di Guillain-Barré e alla polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica; qui, i corticosteroidi e le immunoglobuline, che sono spesso efficaci per le condizioni neuropatiche infiammatorie, sono sempre più considerati.

 

Conclusioni e rilevanza Poiché le fibre di piccolo calibro normalmente crescono per tutta la vita, il miglioramento delle condizioni contributive può consentire la ricrescita, rallentare la progressione e prevenire danni permanenti. La prognosi è spesso auspicabile per migliorare la qualità della vita e talvolta per l’abbattimento o la risoluzione, in particolare nei soggetti giovani e altrimenti sani. Gli esempi includono cause diabetiche, infettive, tossiche, genetiche e infiammatorie. L’attuale standard di cura richiede una diagnosi e un trattamento tempestivi, in particolare nei bambini e nei giovani adulti, per ripristinare la qualità della vita. Devono essere stabilite metriche diagnostiche e di monitoraggio del consenso per facilitare gli studi terapeutici.

 

INTRODUZIONE

 

La polineuropatia è la malattia neurologica più comune; colpisce il 14,8% degli americani di età superiore ai 40 anni. Ciò non include la polineuropatia delle piccole fibre (SFN in inglese, NPF in italiano), la presentazione di neuropatia più comune, poiché alla maggior parte dei pazienti attualmente non viene diagnosticata. La NPF causa un danno preferenziale diffuso alle fibre C non mielinizzate somatiche e autonome di piccolo diametro e / o alle fibre A-delta mielinizzate sottili. Né gli studi di conduzione nervosa superficiale né i test elettromiografici, i test diagnostici universali per la polineuropatia delle fibre di grosso calibro, rilevano la NPF. L’unica stima disponibile basata sulla popolazione , di nostra conoscenza, è di 52,95 individui colpiti per 100.000 abitanti nei Paesi Bassi, che produce una prevalenza globale di NPF di 4.077.150 individui. Ma poiché l’accertamento ha richiesto l’identificazione di 2 o più sintomi da parte di specialisti più biopsie cutanee di conferma o soglie sensoriali termiche e risultati dello studio di conduzione nervosa normale, ciò rappresenta la prevalenza minima. Alcuni hanno stimato che viene diagnosticato solo il 10% dei pazienti. Pertanto, la prevalenza globale potrebbe superare i 10 milioni. Inoltre, la meta-analisi ha generato una prevalenza del 49% (95% CI, 38% -60%) di NPF nei pazienti con fibromialgia. Con la fibromialgia che colpisce il 2% al 5% delle persone a livello globale, la NPF potrebbe concepibilmente influenzare molto più di 10 milioni di persone. Quindi, c’è urgenza di migliorare la consapevolezza, la diagnosi, il trattamento e la ricerca.

 

Oltre alla NPF pura, le polineuropatie miste (ad esempio il diabete) spesso iniziano come NPF e la NPF coesiste spesso con una neuropatia predominante nelle fibre di grandi dimensioni. L’alto rapporto superficie-volume delle piccole fibre, che è forse il più grande tra le cellule umane, fa probabilmente degenerare i loro assoni. La maggior parte delle fibre di piccole dimensioni sono non mielinizzate, precludendo la conduzione salina conservatrice di energia e richiedono dispiegamento del canale ionico panaxonale. Le enormi superfici assonali delle piccole fibre sono supportate da minuscoli volumi citoplasmatici che faticano a trasportare forniture lungo assoni a volte più lunghi di un metro. Approfondimenti e trattamenti per la NPF probabilmente si applicheranno anche ad altre condizioni neuropatiche.

 

Fisiopatologia e presentazione clinica

 

Le fibre C non mielinizzate somatiche e autonome di piccolo diametro e / o le fibre A-delta mielinizzate sottili si sono evolute per proteggerci dai danni. Monitorano i pericoli esterni e inviano segnali di dolore e prurito a livello centrale per innescare manovre evasive consapevoli e involontarie e monitorare l’ambiente fisico interno per mantenere l’omeostasi e le risposte a lesioni e malattie. Il sistema nervoso centrale integra questi input esterocettivi e interocettivi per migliorare le probabilità di sopravvivenza. Le capacità di segnalazione esterna delle piccole fibre sensoriali sfocano le classiche distinzioni somatosensoriali, motorie e autonomiche. Le loro efferenti funzioni paracrine e trofiche (Figura 1) includono la regolazione degli immunociti e il rimodellamento osseo.Queste diverse funzioni aiutano a spiegare perché la NPF può causare più sintomi (Figura 2). Se i singoli pazienti vedono specialisti diversi per ciascun sintomo, la diagnosi di NPF unificante può essere persa. Le descrizioni tradizionali di NPF enfatizzano il dolore cutaneo distale spontaneo ed evocato dallo stimolo e la perdita sensoriale, ma sono anche comuni dolore profondo, affaticamento, malessere post-sforzo e prurito neuropatico (Figura 2E ).Sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS), disturbi gastrointestinali e i disturbi della sudorazione riflettono il danno alle piccole fibre autonome non mielinizzate postgangliari.

 

Il classico fenotipo dell’eritromelalgia che Silas Weir Mitchell, MD, ha caratterizzato nel 1878 come piedi gonfi, rossi e brucianti calmati dal raffreddamento (Figura 2A) rappresenta l’attività spontanea delle fibre C sensoriali danneggiate che trasmettono centralmente segnali di dolore non provocati rilasciando sostanza vasoattiva P e peptide correlato al gene della calcitonina distalmente per causare infiammazione neurogena. Alcuni sintomi della NPF sono causati dalla microvasculopatia neuropatica poiché i tessuti non sono in grado di aumentare la perfusione durante il picco della domanda. Ad esempio, la fatica cronica e la ridotta tolleranza allo sforzo nella NPF e nella fibromialgia sono spiegate da studi che dimostrano che in entrambe le condizioni, le anastomosi artero-venose dilatate denervate (Figura 1D) nei muscoli scheletrici spostano il sangue arterioso direttamente nelle venule, bypassando i capillari, privando l’esercizio dei miociti e attivando ipossiemia locale. Questo profilo fisiopatologico identifica come riferito la NPF con sensibilità del 90% e specificità del 91 %. Inoltre, una ridotta contrattilità venosa nelle gambe riduce il ritorno cardiaco e quindi la gittata cardiaca, che peggiora la perfusione in tutto il corpo. Tra i 229 pazienti con affaticamento cronico attribuito a insufficienza del precarico, il 31% presentava biopsie cutanee coerenti con NPF.Gli specialisti gastrointestinali stanno sempre più considerando la disregolazione neuropatica della vascolarizzazione enterica (angina gastrointestinale) come contributo aggiuntivo, insieme alla perdita enterica di piccole fibre, da nausea postprandiale precedentemente spiegata, vomito e sindromi da bassa dismotilità. È possibile che la disregolazione neuropatica contribuisca anche ai sintomi cerebrali della NPF, come mal di testa cronico quotidiano e disfunzione cognitiva.

 

La polineuropatia delle piccole fibre ha effetti documentati sul cervello. Gli assoni centrali delle sinapsi nel midollo spinale per innescare segnali ascendenti o ascendere direttamente le colonne dorsali al tronco cerebrale. Anche gli assoni centrali degenerano (assonopatia distale centro-periferica) con effetti transsinaptici e di rete. I nocicettori C e A controllano l’amplificazione del dolore simile a potenziamento a lungo termine che può cambiare secondariamente nella NPF (sensibilizzazione centrale) .Anche Inattività, dolore, affaticamento, decondizionamento, depressione e antidolorifici influiscono sul cervello. Le valutazioni neuropsicologiche nei pazienti con NPF associate alla sindrome di Sjögren hanno prodotto il 100% con disturbi cognitivi, incluso l’80% con problemi nel dominio esecutivo e il 70% con risultati anomali del test di ordinamento delle carte Wisconsin.

 

Presentazioni non dipendenti dalla lunghezza e irregolari

 

Un quarto dei pazienti con NPF non presenta presentazioni classiche simmetriche “a calza o a guanto” (Figura 2B e D). Le distribuzioni irregolari o prossimali suggeriscono il targeting di corpi cellulari sensoriali o autonomi (ganglionite o neuronite) piuttosto che assonopatia. La ganglionite cranica provoca sintomi di NPF, tra cui dolore ed eritromelalgia, nella testa e nel viso. La maggior parte della ganglionite è infiammatoria, in particolare nelle pazienti di sesso femminile e in individui con casi ad esordio rapido. I gangli a piccola fibra diventano vulnerabili perché lasciano la protezione del sistema nervoso centrale durante l’embriogenesi per diventare sentinelle. I loro capillari fenestrati che facilitano il campionamento dell’ambiente interno li espongono ulteriormente a infezione, immunità e tossine (Tabella 1) . Il fluido cerebrospinale può rivelare marcatori infiammatori e infiltrati mononucleari e noduli di Nageotte sono segni patologici della degenerazione della cell-body.Spesso vengono attaccati anche corpi di grandi cellule, i pazienti possono avere atassia o ridotta propriocezione, iporeflessia e risultati anomali dello studio di conduzione nervosa o potenziali evocati somatosensoriali. La risonanza magnetica può essere utile.

 

La sindrome di Sjögren e la radicolopatia diabetica prossimale possono causare sintomi di NPF cronici non dipendenti dalla lunghezza. La ganglionite ristretta può presentarsi senza marcatori sierologici, incluso nel 60% dei pazienti con NPF associata alla sindrome di Sjögren. La valutazione oftalmologica e la biopsia delle labbra per le ghiandole salivari aiutano a confermare i casi sospetti e la terapia diretta. La ganglionite dolorosa paraneoplastica è spesso associata all’anfifisina anti-Hu e agli autoanticorpi CV2; il polmone è il sito più comune di una condizione maligna, seguito da tumori ematologici e gastrointestinali. Pertanto, la NPF non dipendente dalla lunghezza richiede una valutazione urgente e un trattamento spesso mirato alla malattia.

 

Esordio precoce nei bambini e nei giovani adulti sani

 

La NPF infantile è generalmente attribuita a mutazioni rare, deterministiche, mendeliane (Tabella 2). Tuttavia, le famiglie colpite rivelano effetti più complessi con implicazioni più ampie. L’età di presentazione varia dalla scuola materna, se i neuroni affetti non si formano mai (neuropatie sensoriali e autonome ereditarie 3-5) al secondo e terzo decennio, se i neuroni si formano ma degenerano rapidamente. I pazienti rari rimangono asintomatici o subclinici in età adulta, a meno che o fino a quando gli assoni non siano ulteriormente stressati (ad esempio da invecchiamento, diabete, chemioterapia o lesioni), rappresentando una penetranza variabile. Le mutazioni sono spesso concettualizzate come mutazioni con perdita di funzione, dove la degenerazione neuronale consente lesioni indolori, infezioni, e (raramente) morte (Figura 2E e F) rispetto a mutazioni di guadagno di funzione, dove le piccole fibre ipereccitabili innescano dolore, prurito e labilità autonoma. Tuttavia, i potenziali di azione in eccesso innescano l’ingresso di ioni e fluidi deleteri e aumentano il fabbisogno energetico. Insieme, questi possono causare degenerazione degli assoni e perdita di funzione, confondendo la distinzione. I polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che interessano i canali del sodio voltaggio-dipendenti (Nav) espressi preferibilmente da piccole fibre sono stati collegati ai sintomi della NPF di perdita di funzione e di guadagno di funzione, ma il più frequente riscontro anomalo del test è una variante di significato incerto (VUS). Le valutazioni del significato patogeno di un VUS richiedono l’integrazione di dati sulla prevalenza della popolazione variante, i risultati previsti e i fenotipi riportati. Il significato clinico può variare in diverse popolazioni e ambienti. Uno studio olandese su pazienti con sintomi di eritromelalgia pura associati a NPF con SNP Nav, 42 mentre uno studio statunitense su pazienti con neuropatia mista non ha riportato correlazioni tra la presenza di varianti di Nav e lo stato del dolore. Anche la prevalenza di SNP Nav rari ha superato di gran lunga la popolazione prevalenze nello studio olandese di pazienti con pura SFN. Nei topi knock-in con malattia di Fabry, gli accumuli di globotriaosilceramide hanno causato guadagno della funzione di Nav1.7 e canali ionici canale ionico-canale 2 (HCN-2) attivati Dall’iperpolarizzazione di potassio e potassio-sodio espressi in piccole fibre e vasi sanguigni, culminando in assonopatia dolorosa. Inoltre, le varianti di Nav possono influenzare la suscettibilità alla neuropatia diabetica dolorosa Alcuni VUS interagiscono con altri componenti o modulatori di complessi di canali ionici e il sequenziamento solo degli esoni di canale non li rileveranno. Alcune varianti genetiche influenzano più tipi di fibre. La neuropatia sensoria ereditaria di tipo 1 si presenta in gioventù con dolore distale, prurito e perdita sensoriale, ma la debolezza e l’atrofia muscolare si sviluppano rapidamente. Potenziale recettore ankyrin 1 (TRPA1), subunità alfa 9 (SCN9A) del canale con tensione di sodio, tipo di collagene Le varianti della catena alfa 5 VI (COL6A5), della sottofamiglia del canale cationico del canale transitorio potenziale transitorio membro V (TRPV4) e del componente 2 del canale ionico meccanosensibile di tipo piezoelettrico (Piezo2) sono state associate al prurito neuropatico. Un attacco del sistema immunitario su i complessi di canali possono imitare una canalopatia genetica. I bloccanti dei canali del sodio, tra cui carbamazepina, oxcarbazepina e mexiletina, sono attraenti per il trattamento della NPF associata alla canalopatia e forse anche di altri tipi; sono necessarie prove.

 

La NPF ad esordio precoce non è genetica, ma appare piuttosto infiammatoria, coinvolgendo le cellule B autoreattive. Gli autoanticorpi sono stati associati a sintomi disautonomici di NPF, tra cui POTS, e l’immunoterapia con corticosteroidi hanno efficacemente curato i giovani pazienti con NPF dolorosa a insorgenza rapida. La serie che, per quanto ne sappiamo, è la più grande, era composta da 41 pazienti con dolore diffuso inspiegabile che inizia prima dei 21 anni; test oggettivi hanno identificato una NPF definita in 25 su 41 pazienti (59%) e una probabile NPF in 7 su 41 pazienti (17%) La causalità infiammatoria è stata proposta quando valutazioni complete non hanno rivelato né cause familiari, diabetiche né tossiche, ma piuttosto storie di altre malattie autoimmuni in 14 su 41 pazienti (33%) e marker infiammatori per analisi del sangue in 32 su 36 (89%). I corticosteroidi hanno dato beneficio al 67% (10 su 15 pazienti) e le immunoglobuline per via endovenosa (IVIg) a 5 su 8 pazienti (63%). Complessivamente, l’80% ha beneficiato dell’immunoterapia.Le segnalazioni di NPF ad esordio precoce dopo esposizioni infettive, in particolare alla vaccinazione con papillomavirus umano, suggeriscono un potenziale mimetismo molecolare. La NPF autoreattiva colpisce anche gli adulti ma è più facile da diagnosticare nei bambini e nei giovani altrimenti sani senza altri fattori di rischio.

 

Testare i bambini per NPF richiede norme adeguate all’età. Per i test autonomi, le norme quantitative sui test del riflesso degli assoni sudomotori sono stabilite solo per soggetti di età pari o superiore a 10 anni e la bassa statura attenua la sensibilità del tilt test (e riduce la prevalenza di POTS) . Le biopsie cutanee sono attualmente l’opzione migliore per i bambini e la preapplicazione della crema anestetica locale le rende indolori. Le biopsie sono prese proporzionalmente più vicine al malleolo laterale e alcuni laboratori accettano punch da 2 mm. Le norme corrispondenti all’età e la modellizzazione statistica sono essenziali per ridurre i tassi molto elevati di interpretazioni false negative con le norme degli adulti. I bambini hanno da 3 a 4 volte più neuriti epidermici, che vengono diminuiti durante l’adolescenza.I bambini e i giovani adulti in buona salute sono eccellenti partecipanti alla ricerca perché la maggior parte ha insorgenze recenti e documentate con precisione, ei loro genitori sono motivati ad avanzare nella diagnosi e nel trattamento. Per quanto riguarda il trattamento, poiché i pazienti più giovani hanno il maggior rischio di traiettorie di malattie che deragliano la vita, oltre al più grande potenziale di recupero, l’osservazione prolungata o la semplice palliazione dei sintomi possono essere insufficienti. L’immunoterapia e / o i test genetici dovrebbero essere considerati più rapidamente. Le priorità principali includono il miglioramento della consapevolezza del pediatra sulla NPF e lo sviluppo di metriche diagnostiche e di monitoraggio adeguate all’età.

 

Valutazione e diagnosi

 

Il riconoscimento è semplice visto il classico sintomo dei piedi dolorosi, ma gli esperti stimano che la maggior parte dei pazienti non è attualmente diagnosticata. La mancanza della definizione del caso e degli strumenti di valutazione riportati dai pazienti e dai clinici ostacola la ricerca e l’assistenza. Esistono indagini sui sintomi standardizzate riportate dai pazienti per le condizioni neuropatiche miste a causa singola di diabete, sarcoidosi, e chemioterapie specifiche, e questionari generali convalidati per dolore e disautonomia.La disabilità generale costruita da Rasch specifica per NPF e indagine sintomatica su piccola fibra sono indagini complete sui sintomi SFN validate per tutte le cause.64-66 Per quanto riguarda i risultati dell’esame, la scala della neuropatia precoce dell’Utah è stata sviluppata e validata per la polineuropatia diabetica predominante nei sensi.67 Per quanto ne sappiamo, solo il Massachusetts General Neuropathy Exam Tool (MAGNET) è convalidato per SFN indipendente dalla causa.68 Si prevede che una recente riunione internazionale di prova clinica di analgesia, anestesia e dipendenza, innovazioni, opportunità e reti (ACTTION) genererà la prima definizione di caso di ricerca di consenso di SFN e criteri diagnostici di ricerca. Questi includeranno sintomi, anomalie all’esame neurologico e conferma obiettiva mediante biopsia cutanea della gamba inferiore o combinazioni di test secondari. Le diagnosi di ricerca danno priorità alla specificità rispetto alla sensibilità, quindi il mancato rispetto delle stesse non preclude la NPF né i criteri di ricerca dovrebbero essere utilizzati per giustificare la sospensione del trattamento o il rimborso. L’impressione di medici esperti rimane lo standard diagnostico clinico.

 

Diagnosi di conferma

 

Quando i sintomi non sono specifici e i risultati dell’esame sono silenziati o soggettivi, la conferma obiettiva è un passo fondamentale verso un trattamento e un rimborso efficaci. Tuttavia, né lo studio di conduzione nervosa standard né il test elettromiografico valutano le piccole fibre. Sono invisibili con la microscopia ottica convenzionale e i nervi da biopsia per un esame al microscopio elettronico non sono spesso fattibili. Lo sviluppo di biopsie cutanee minimamente invasive ha rivoluzionato la diagnosi di NPF e alimenta la scoperta di nuove cause e trattamenti, con biopsie nervose ora riservate principalmente alla vasculite. The Peripheral Nerve Society e American and European Academies of Neurology sostengono la rimozione di punzoni da 3 mm da 10 cm sopra il malleolo laterale mediante anestesia intradermica. Le sezioni di biopsia sono immunolabel contro il prodotto del gene della proteina marcatore panneuronale (PGP9.5), che rivela assoni a piccole fibre con microscopia a luce o fluorescenza.69,70 Le biopsie possono essere eseguite localmente e spedite a laboratori accreditati per l’elaborazione e la densità dei neuriti epidermici misurata in base agli standard di consenso per il confronto statistico con la densità dei neuriti epidermici nelle biopsie di volontari sani, abbinati demograficamente (Figura 3). è sospettato. Tuttavia, molti laboratori utilizzano norme non rappresentative o pubblicate, il che porta a interpretazioni imprecise a causa della variabilità tra i metodi di laboratorio e le popolazioni di riferimento locali. L’insensibilità (risultati falsi negativi) è la principale preoccupazione, (in particolare per pazienti giovani e pazienti di sesso femminile), anche per errore di campionamento e per il fatto che gli assoni in genere degenerano più tardi della comparsa dei sintomi . Le seconde biopsie (p. Es., Dalla coscia per condizioni neuropatiche non dipendenti dalla lunghezza, o dal piede) aggiungono sensibilità ma anche costo, e non ci sono norme sufficienti per raccomandare l’uso di routine. L’immunofluorescenza (Figura 1) visualizza il doppio delle fibre rispetto alla tradizionale microscopia a campo chiaro (Figura 3) e quindi richiede norme separate. Per l’uso di prova sono necessari dettagli sulla stabilità longitudinale e sulla reattività del trattamento. I ricercatori stanno esplorando altri siti e misure di biopsia, come la densità delle ghiandole sudoripare o l’innervazione degli erettori del pelo (Figura 3), ma questi richiedono una maggiore convalida per l’uso clinico.

 

Test più accessibili, più economici e più sensibili migliorerebbero l’assistenza. Il più accettato è fisiologico: test quantitativo di funzione autonomica sviluppato presso la Mayo Clinic. Comprende 4 confronti tra siti ,del riflesso assonale sudomotore. La sensibilità dell’esame è circa dell’82% ed è simile a una biopsia cutanea. Tuttavia, poiché pochi ospedali dispongono dell’attrezzatura e i pazienti devono interrompere i farmaci potenzialmente interferenti in anticipo e in viaggio verso il laboratorio, i test di funzionalità autonomi non sono ancora regolarmente utilizzati o validati per gli studi. I test sensoriali quantitativi registrano solo le sensazioni soggettive dei pazienti e non sono un test diagnostico oggettivo. Nuove misure di sudorazione che non sono sufficientemente convalidate per gli studi clinici di routine l’uso include il test dinamico del sudore che valuta la densità, la distribuzione e la produzione di sudore delle ghiandole sudoripare. La microscopia confocale corneale in vivo, che visualizza l’innervazione della cornea esclusivamente in fibra C, non è invasiva e non richiede preparazione. È ripetibile per il tracciamento longitudinale ma non ancora di routine. I test neurofisiologici utilizzati principalmente per la ricerca includono potenziali sensoriali evocati con il laser ed evocati con il calore.

 

Cause

 

I pazienti che hanno inizialmente casi idiopatici di NPF vengono prima sottoposti a screening per la possibile causa utilizzando la storia del paziente e della famiglia e i precedenti risultati dei test (Tabella 1). I successivi esami del sangue prospettici identificano potenziali cause nel 30-50% dei pazienti con NPF idiopatica. Le raccomandazioni per lo screening devono integrare la probabilità pretest di un risultato anormale, disponibilità del test, costo e prestazioni diagnostiche. Il diabete mellito è nel complesso la causa più comune di neuropatia, ma il valore dello screening per il diabete non diagnosticato nella npf varia a seconda della sua prevalenza locale. Il prediabete comporta un rischio molto meno e non è spesso causale. Tra gli adulti statunitensi con npf idiopatica confermato dalla biopsia, il 2% aveva diabete mellito non diagnosticato e il 22% aveva un prediabete, entrambi inferiori alla prevalenza della popolazione (12% -14% e 37% -38%, rispettivamente) .Nei Paesi Bassi, i test dei pazienti con npf idiopatica hanno rivelato che 71 su 921 pazienti (7,7%) avevano un diabete non diagnosticato, il che ha un significato poco chiaro rispetto alla prevalenza della popolazione del 6 %.

 

Scoraggiamo lo screening universale con test di basso valore o futili, compresi quelli per metalli pesanti e sarcoidosi, in cui i livelli sierici elevati di conversione dell’angiotensina avevano un valore predittivo positivo dello 0 %.22 Per quanto riguarda le vitamine, i livelli elevati di B6 rappresentano il rischio maggiore. Screening universale per carenze di folati e B12 stanno diventando meno convenienti nei paesi occidentali. Un basso livello di folati causa assonopatia sensoriale delle grosse fibre anziché delle piccole fibre; inoltre, questa carenza sta scomparendo dopo l’integrazione obbligatoria.Negli Stati Uniti, le carenze di B12 sono ora anche rare e la prevalenza nei pazienti con npf idiopatica non supera la prevalenza della popolazione.

Nel New England, dove la malattia di Lyme è prevalente, la prevalenza della malattia di Lyme confermata dalla macchia occidentale non era elevata nei pazienti con NPF idiopatica.

 

Il sequenziamento genetico secondario (Tabella 2) è contemporaneamente sottoutilizzato in pazienti con un’alta probabilità di cause genetiche (ad esempio, pazienti pediatrici, quelli con anamnesi familiare, quelli con fenotipi altamente specifici) e abusato in pazienti con bassa probabilità di cause genetiche.consideralo almeno in pazienti adulti con NPF senza una causa identificata dopo il test primario e provalo in tutti i bambini i cui casi sono ancora idiopatici, anche in assenza di una storia familiare. I valori relativi del sequenziamento dei singoli geni, dei pannelli genici, rispetto al sequenziamento iniziale dell’intero esoma o al sequenziamento dell’intero genoma cambiano al diminuire dei costi. Il test sequenziale seriale ritarda la diagnosi, il sequenziamento dell’intero esoma non rileva SNP non codificanti ed effetti strutturali come duplicazioni geniche o traslocazioni, e il sequenziamento imparziale genera la maggior parte del VUS e potenzialmente aumenta i costi. Con più geni implicati, riduzione dei costi e più trattamenti di precisione disponibili (Tabella 2), il sequenziamento verrà eseguito più spesso, prima e in modo più completo, consentendo potenzialmente la creazione di punteggi di rischio poligenici. Noi e altri clinici rileviamo le varianti di Nav il più delle volte in NPF idiopatica, sebbene la loro rilevanza sia spesso poco chiara.

 

I risultati del sequenziamento non sono definitivi. I laboratori dispongono di informazioni mediche limitate da cui selezionare le sequenze da analizzare e la profondità e la qualità delle loro analisi e dei comparatori di riferimento variano. Vengono identificate nuove varianti patogene, emergono nuovi correlati fenotipici e alcune varianti vengono successivamente rivelate spurie. Anche la comprensione del significato della VUS nei cambiamenti dei geni patogeni NPF si sta evolvendo. Alcune cosiddette varianti benigne possono essere patogene in soggetti con altri fattori genetici o ambientali (ad es. Modificatori del rischio) e più varianti benigne potrebbero concepibilmente avere effetti combinatori. Inoltre, stiamo solo apprezzando che le mutazioni nel DNA non codificante possono alterare le proprietà biofisiche dell’RNA in modi che influenzano le sue interazioni. Risultati di sequenziamento inizialmente non utili potrebbero essere utili in seguito, e la rianalisi periodica è un servizio gratuito di molti laboratori. Tra i 1519 pazienti indirizzati alla Rete nazionale di malattie non diagnosticate del National Institutes of Health per test avanzati, quasi la metà è stata segnalata per i sintomi neurologici. Tra tutti gli strumenti diagnostici tra cui imaging, sequenziamento dell’intero esoma e sequenziamento del genoma intero erano i più produttivi, fornendo diagnosi molecolari in Il 74% di questi pazienti.94 Le diagnosi molecolari di solito riducono ulteriormente i test, possono cambiare i trattamenti da palliativi a target di precisione per migliorare l’efficacia e la sicurezza, a volte ridurre i costi e influenzare la pianificazione riproduttiva.94 I pazienti e i medici riferiscono di trarre beneficio dalle diagnosi genetiche e i benefici della ricerca e l’aiuto ad altri pazienti sono incalcolabili.

 

Le condizioni infiammatorie e autoreattive sono sempre più legate alla npf, non sorprende, dato il ruolo immunitario delle piccole fibre. I loro corpi cellulari lasciano la protezione del sistema nervoso centrale durante la gestazione per diventare sentinelle e primi soccorritori. I gangli sensoriali sviluppano capillari fenestrati e il terminale distale in fibra C quasi a contatto con l’esterno nell’epidermide superficiale e nella mucosa. Le piccole fibre hanno recettori per e rilasciano segnali immunitari o infiammatori distalmente. Contattano mastociti e microvasi. L’infiammazione neurogena mediata dalle fibre C è talvolta visibile come arrossamento e gonfiore nella neuropatia focale o generalizzata delle piccole fibre (Figura 2A e C). Anamnesi medica e risultati di esami del sangue in ampi studi su pazienti con npf idiopatica suggeriscono associazioni con disimmunità. Tra i 921 pazienti olandesi con npf idiopatica, il 12,9% presentava condizioni immunologiche non specificate e il 6,1% aveva risultati anormali degli esami del sangue (ad es. Anticorpi antinucleari , anticorpi citoplasmatici antineutrofili, gammopatia monoclonale di significato indeterminato, anticorpi recettori interleuchina-2 verso transglutaminasi tissutale e antigeni nucleari estraibili . Tra 195 pazienti statunitensi con npf idiopatica confermato da biopsia, alti livelli di sedimentazione eritrocitaria, titoli anticorpali ad alto contenuto di anticorpi, alto titolo di complementi antinucleari, alto titolo I livelli di C3 e gli anticorpi per la sindrome di Sjögren e la celiachia erano entrambi presenti a più del 300% della prevalenza della popolazione. Il tasso di sedimentazione eritrocitaria elevato e gli anticorpi antinucleari di titolo 1: 160 o superiore erano i più comuni, ciascuno dei quali riguardava il 28% dei pazienti. Questi marcatori sierologici possono diventare falsi negativi o falsi positivi durante l’immunoterapia, pertanto lo screening dovrebbe precedere il trattamento.

 

La sindrome di Sjögren primaria, la principale condizione immunitaria sistemica associata a NPF, spesso non viene diagnosticata. Da un quarto a metà dei pazienti con neuropatia associata alla sindrome di Sjögren sono principalmente colpiti da NPF. La prevalenza di autoanticorpi della sindrome di Sjögren è del 9% -12% nei pazienti con NPF, ma con quasi il 60% dei pazienti con sieronegativa NPF della sindrome di Sjögren, potrebbe esserci più del 20% di prevalenza totale di questo disturbo nella NPF. I pazienti con sindrome di Sjögren e neuropatia hanno maggiori probabilità di essere sieronegativi rispetto a quelli senza neuropatia. I pazienti con sindrome di Sjögren e NPF possono avere Sjögren senza sintomi o svilupparli dopo l’insorgenza del dolore neuropatico. In Francia, oltre il 90% di tali pazienti in un ampio studio era di sesso femminile, ei loro sintomi più comuni erano dolori bruciaanti (36 su 40 [90%]), intorpidimento (35 di 40 [88%]), formicolio (33 su 40 [83%]), scariche elettriche (28 su 40 [70%]) e allodinia (22 su 40 [ 55%]). Il sessantasei percento (25 su 38 pazienti) presentava sintomi vasomotori e il 47% (18 su 38 pazienti) sudava in modo anomalo. Sono stati segnalati anticorpi contro il recettore muscarinico di tipo 3 e calponina.96,97 Il lupus eritematoso sistemico, la celiachia e l’artrite psoriasica sono associati meno comunemente alla NPF.L’autoimmunità paraneoplastica può causare dolorosa ganglite sensitiva e assonopatia, in particolare anti-Hu, anti- CV2 / collapsin response-mediator protein-5 (CRMP5) e neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN-2) .98

 

Che dire della maggior parte dei pazienti con NPF idiopatica, che non hanno diagnosi infiammatorie sistemiche? Alcuni in seguito riceveranno diagnosi autoimmuni sistemiche e alcuni potrebbero avere predisposizioni sistemiche mal definite verso la disimmunità, inclusa la deficienza selettiva di immunoglobuline (SIgD) .9 In 1 studio, 15 su 55 pazienti (28%) presentava IgG SIgD, 10 su 55 (18%) presentavano carenza di sottoclasse IgG, 8 su 55 (14%) presentavano IgG SIgD e 6 su 55 (11%) presentavano IgA SIgD.Noi e altri hanno proposto l’esistenza di NPF infiammatorio mirato alle piccole fibre, con presentazioni acute e croniche che ricordano temporalmente la sindrome di Guillain-Barré e la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, e prove preliminari di corsi episodici recidivanti. A differenza della sindrome di Guillain-Barré e demielinizzazione infiammatoria cronica polineuropatia, cellule infiammatorie non sono importanti nelle biopsie NPF o nel liquido cerebrospinale. Le evidenze attuali collegano le cellule B autoreattive utilizzando il complemento, con bassi livelli di C4 che implicano i percorsi classici o di lectina. Evidenze dirette stanno emergendo in aggiunta alle prove indirette di anamnesi, risultati di esami del sangue e reattività di alcuni pazienti a corticosteroidi e IVIg. I topi a cui sono stati iniettati sieri da 3 pazienti con NPF acuta post-infettiva che causa dolore distale e disautonomia hanno sviluppato comportamenti dolorosi della NPF e evidenza patologica di neuropatia delle piccole fibre.Trasferimento passivo di autoanticorpi umani a contatto con proteine simili a proteine 2 (CASPR2) associate ai topi provoca ipersensibilità al dolore e maggiore eccitabilità delle cellule dei gangli della radice dorsale riducendo la funzione Kv1 del canale di potassio.46 Cinque su 8 bambini con npf idiopatica isolata presentavano autoanticorpi IgM contro disaccaride trisolfato IdoA2S-GlcNS-6S, come in uno studio su 22 pazienti con fibromialgia , con l’86% di questi pazienti (n = 19) con biopsie cutanee diagnostiche . I seguenti esempi appresi dall’encefalite autoimmune possono permetterci di identificare i meccanismi cellulari e molecolari della NPF apparentemente autoimmune. Per fare ciò, è necessario migliorare la fenotipizzazione della npf e condurre studi sierologici più ampi.

 

Trattamento di precisione

 

Altri hanno esaminato i trattamenti per alleviare il dolore e altri sintomi della NPF, quindi limitiamo la discussione ai trattamenti modificanti la malattia che ripristinano o preservano la funzione delle piccole fibre. Man mano che vengono stabiliti i benefici dell’eliminazione o della riduzione del diabete e delle malattie infettive neuropatiche, discutiamo dei trattamenti emergenti, anche se attualmente non sono noti i benefici a lungo termine e l’efficacia in termini di costi. La maggior parte dei trattamenti per la NPF genetica sono molto costosi, ad eccezione di quelli per la neuropatia autonomica e sensoriale ereditaria di tipo 1. Sebbene la l-serina orale possa essere acquistata senza supervisione o supervisione del medico, la purezza, il dosaggio e le linee guida non sono stabiliti, in particolare per i bambini che lo sono molto probabilmente a beneficio. I consorzi e le associazioni di beneficenza affermati che supportano i costi dei test genetici e del trattamento dei pazienti con neuropatie genetiche a predominanza motoria (malattia di Charcot-Marie-Tooth) in genere escludono i pazienti con NPF, quindi la parità per sostenere i pazienti con NPF genetica dovrebbe essere accelerata. Il Massachusetts General Hospital sta sviluppando metriche Internet sicure e condivisione dei dati per tali famiglie (https://NeuropathyCommons.org). Una massiccia serie di dati longitudinali del mondo reale farebbero avanzare le ricerche.

 

I trattamenti potenzialmente modificanti la malattia sono ampiamente disponibili ma non sottoposti a prova per la npf infiammatoria, in parte a causa di definizioni, metriche e misure di esito inadeguate. Nel frattempo, gli studi per altre condizioni neuropatiche infiammatorie forniscono una guida. Il trattamento con IVIg, che è primario per la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e altre condizioni neurologiche autoimmuni ha il supporto più preliminare per l’uso off-label nella npf apparentemente immune. Nel primo grande studio non controllato, 55 bambini e adulti hanno ricevuto 1 g / kg o più di IVIg ogni 4 settimane per 3 mesi o più e la gravità del dolore di pretrattamento con una media di 6,3 (su una scala da 0 a 10) è scesa a 5,2 (P = .007) . Tre quarti di pazienti e neurologi hanno riportato un miglioramento e 8 su 51 pazienti (16%) sono entrati in remissione prolungata, permettendo la sospensione di IVIg.56 Gli eventi avversi erano tutti come previsto; si trattava principalmente di reazioni all’infusione tipiche.56 Obiettivamente, la prevalenza del test diagnostico di test di funzionalità autonoma per npf è scesa da 31 su 35 pazienti (89%) prima del trattamento a 20 su 35 pazienti (57%). 9 Il trattamento con IVIg è riferito utile per la sarcoidosi npf- associata, e uno studio clinico randomizzato per npf idiopatica è in corso nei Paesi Bassi (NCT02637700) . Rapporti più piccoli offrono prove preliminari di efficacia e sicurezza dei corticosteroidi per presentazioni acute di npf apparentemente infiammatoria, in particolare nei giovani pazienti a basso rischio di complicanze. In una piccola serie di giovani pazienti, 10 su 15 pazienti (67%) sottoposti a trattamento con corticosteroidi hanno subito un miglioramento dei sintomi e test quantitativi di funzionalità autonomica con solo 1 evento avverso significativo, che era lo sviluppo della cataratta. Inoltre all’assenza di partecipanti al controllo non trattati, i potenziali fattori di confusione includevano benefici non specifici per il dolore, l’attività e l’umore. I corticosteroidi orali sono disponibili a livello globale, poco costosi e spesso l’unica immunoterapia disponibile, pertanto è necessario dare priorità agli studi clinici con essi.

 

CONCLUSIONI

 

La neuropatia delle piccole fibre ha sintomi non apprezzati e casi non diagnosticati appaiono comuni, in particolare nella sindrome fibromialgica. Le presentazioni possono variare da completamente somatiche a completamente autonome, ma la maggior parte dei pazienti presenta sintomi misti. La biopsia cutanea è attualmente il test più consolidato per la conferma obiettiva della diagnosi. Poiché gli assoni a piccola fibra crescono per tutta la vita, la diagnosi e il trattamento definitivi possono gettare le basi per il recupero assonale e funzionale. I giovani, altrimenti sani e recentemente malati, dovrebbero essere rapidamente diagnosticati e trattati in modo ottimale per preservare la qualità della vita. Un’attenta valutazione e screening identificano le cause mediche per quasi la metà dei pazienti i cui casi sono inizialmente sconosciuti, tra cui la sindrome sieronegativa di Sjögren e rari contributori genetici. Numerosi fattori comportano il rischio di NPF, quindi in tutti i pazienti è importante gestire potenziali contributori secondari e incoraggiare una migliore perfusione e nutrizione assonale. Altrimenti bambini e giovani adulti sani possono sviluppare NPF acuta o cronica, apparentemente spesso a causa dell’autoreattività delle cellule B e solo raramente da cause genetiche. Questi casi, insieme a presentazioni non dipendenti dalla lunghezza che sono in genere autoimmuni e raramente paraneoplastici, sono sempre più curabili, quindi richiedono una valutazione urgente. Lo sviluppo e la validazione di metriche diagnostiche e di monitoraggio più semplici è un precursore necessario per gli studi clinici. Ancora più importante, il rapido ritmo della scoperta richiede una migliore educazione dei medici e del pubblico per migliorare l’assistenza medica oggi.

 

 

Miglioramento della densità delle fibre nervose nei pazienti con fibromialgia trattati con IVIg

Riassunto: La neuropatia delle piccole fibre e la fibromialgia sono due condizioni che condividono caratteristiche sovrapposte. Sebbene siano disponibili vari trattamenti per l’uso nella fibromialgia, la risposta spesso rimane insoddisfacente. Studi precedenti hanno dimostrato che nella neuropatia delle piccole fibre di eziologia autoimmune, l’immunoglobulina endovenosa (IVIg) è promettente come trattamento efficace.

Metodi: di seguito riportiamo l’uso di IVIg in 7 pazienti che hanno sia fibromialgia che neuropatia delle piccole fibre. Prima della diagnosi e dopo 6 mesi di terapia IVIg in ogni individuo, è stata eseguita una biopsia con punch cutaneo per valutare la densità delle fibre nervose. I sintomi dei pazienti sono stati ottenuti tramite un questionario pre e post trattamento della fibromialgia.

Risultati e conclusioni: alla fine dei 6 mesi di terapia, nel complesso i pazienti hanno riportato meno sintomi di fibromialgia e anche la biopsia cutanea ha dimostrato miglioramenti. Questo studio pilota retrospettivo suggerisce che IVIg è una terapia potenziale praticabile in un sottogruppo di pazienti con fibromialgia che hanno neuropatia delle piccole fibre.

FONTE ORIGINALE: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31702528/.

 

 

Sistema nervoso periferico e centrale sono correlati alla fibromialgia.

 

Sistema nervoso periferico e centrale sono correlati alla fibromialgia

“la densità delle fibre nervose intraepidermiche è stata ridotta nell’85% dei pazienti alla coscia e nel 12,3% dei pazienti alla gamba distale”.

Fibromialgia , sensibilizzazione centrale e neuropatia delle piccole fibre . Studio italiano del 2020.

Sistema nervoso periferico e centrale sono correlati alla fibromialgia

Riportiamo il riassunto di uno studio italiano datato 2020. Al termine la fonte.

 

Sfondo:

la fibromialgia (FM) è una sindrome caratterizzata da un’alterata elaborazione del dolore a livello centrale e periferico, i cui meccanismi fisiopatologici rimangono oscuri.

Abbiamo mirato ad esplorare i cambiamenti strutturali dei nocicettori periferici misurati dalla biopsia cutanea, i cambiamenti funzionali della via nocicettiva centrale valutati dai potenziali evocati dal laser (LEP) e la loro correlazione con le caratteristiche cliniche e le comorbidità.

 

Metodi:

In tutto, 81 pazienti con diagnosi di FM sono stati sottoposti a biopsie cutanee con quantificazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) alla coscia e alla gamba distale e registrazione LEP stimolando mano, coscia e piede. Sono stati registrati lo studio della conduzione nervosa (NCS), le caratteristiche cliniche, la comorbilità con emicrania e disturbi dell’umore e i precedenti disordini immuno-mediati non attivi.

 

Risultati:

la densità delle fibre nervose intraepidermiche è stata ridotta nell’85% dei pazienti alla coscia e nel 12,3% dei pazienti alla gamba distale, mentre era normale nel 14,8% dei pazienti.

L’indice di assuefazione N2P2 dalla stimolazione laser alla coscia è stato alterato nel 97,5% dei pazienti e correlato con IENFD ridotto alla coscia.

Le latenze e le ampiezze LEP non differivano tra i gruppi.

Non è stata trovata alcuna associazione tra IENFD, LEP, caratteristiche cliniche e comorbidità.

 

Conclusioni:

i pazienti con fibromialgia hanno mostrato più comunemente una lieve perdita di nocicettori periferici alla coscia piuttosto che una neuropatia distale delle piccole fibre.

Questo risultato è stato associato a un indice di assuefazione alterato e ha rafforzato l’ipotesi che la sensibilizzazione centrale svolga un ruolo chiave nella patogenesi della malattia.

 

Significato:

la compromissione centrale dell’elaborazione del dolore è probabilmente alla base della FM, che nella maggior parte dei pazienti è associata a una lieve patologia prossimale delle piccole fibre.

 

Fonte: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejp.1607.

 

 

Dolore neuropatico e sintomi di potenziale NPF nei pazienti fibromialgici.

 

Dolore neuropatico e sintomi di potenziale NPF nei pazienti fibromialgici

“Punti salienti:I sintomi neuropatici sono altamente prevalenti nella nostra coorte di pazienti fibromialgici. I test diagnostici per confermare il coinvolgimento delle piccole fibre sono stati riportati scarsamente. Il rilevamento dei sintomi neuropatici può aiutare i medici nella gestione terapeutica.

Conclusioni:I nostri risultati sottolineano l’elevata prevalenza stimata di dolore neuropatico e NPF nei pazienti FM.”

La sfida di differenziare la fibromialgia dalla neuropatia delle piccole fibre nella pratica clinica.

 

La sfida di differenziare la fibromialgia dalla NPF nella pratica clinica

“Le caratteristiche del dolore così come i segni associati sono simili in queste due malattie ma possono avere caratteristiche discriminatorie. Nel più grande studio disponibile (170 donne con diagnosi di fibromialgia e valutazione di IENFD), i pazienti con SFN avevano una maggiore intensità del dolore, menomazione dovuta al dolore, maggiore carico di malattia, più dolore lancinante e parestesia rispetto ai pazienti con fibromialgia con IENFD(densità delle fibre epidermica) normale .

I pazienti con SFN accertata hanno subito più parestesie (« formicolio »). Anche il loro punteggio secondario per i sintomi della disautonomia era peggiore. Altre caratteristiche (sensazione di “gonfiore alle mani o ai piedi”, cambiamento del modello di sudorazione sul corpo, minore crescita di peli sulla parte inferiore delle gambe o sui piedi, pelle che fa male dopo un contatto delicato (tocco, brezza), pelle che ha meno sensazione (intorpidimento)) erano anche più comuni,

un altro studio ha selezionato 8 elementi suggestivi di NPF: secchezza oculare/bocca; allodinia; modello cambiato o sudorazione sul corpo; alterazioni/modifiche del colore della pelle; ridotta crescita di capelli/unghie sugli arti inferiori; ipoestesia calda; allodinia termica; ipoestesia fredda.

Il quarantasei percento dei pazienti ha presentato 3 o più di quei segni suggestivi di NPF in un sondaggio online di 854 pazienti .

Occhi/bocca secchi, scolorimento della pelle e sudorazione sono i sintomi più comuni legati al disturbo autonomico nella NPF . La disfunzione sudomotoria è comune nella NPF…..Il test neurofisiologico e la biopsia possono aiutare a discriminare tra fibromialgia e NPF…

I criteri diagnostici aggiornati per la fibromialgia hanno notevolmente aumentato la percentuale di pazienti con diagnosi di fibromialgia, ma tali criteri non includono alcun esame fisico e non differenziano tra fibromialgia e NPF.

Esistono diversi segni clinici che possono guidare il clinico a distinguere tra queste due diagnosi, ma nessuna di esse è patognomonica, pertanto vengono spesso eseguiti ulteriori esami come biopsia cutanea, potenziali evocati laser o QST. La microscopia confocale corneale è un recente esame non invasivo che potrebbe essere utilizzato anche. Definire la diagnosi corretta consente di fornire informazioni adeguate ai pazienti e di adattare i trattamenti farmacologici e non. Sono necessari ulteriori studi che individuino queste due malattie per migliorare la cura del paziente. “

 

 

 

Correlazione tra densità del nervo corneale e sintomi di neuropatia delle piccole fibre nei pazienti con fibromialgia.

 

Correlazione tra densità del nervo corneale e sintomi di neuropatia delle piccole fibre nei pazienti con fibromialgia:il ruolo confondente di grave ansia o depressione

“i sintomi della neuropatia delle piccole fibre e della disautonomia sono correlati alla denervazione corneale nelle donne con fibromialgia senza grave ansia o depressione. Questa associazione clinico-patologica rafforza la fibromialgia come sindrome del dolore neuropatico correlata alla disautonomia.

Una grave ansia o depressione distorce i sintomi della fibromialgia.”

 

 

Il puzzle della fibromialgia tra sindrome da sensibilizzazione centrale e neuropatia delle piccole fibre: una rassegna narrativa sulle prove neurofisiologiche e morfologiche.

 

Il puzzle della fibromialgia tra sindrome da sensibilizzazione centrale e neuropatia delle piccole fibre: prove neurofisiologiche e morfologiche

La fibromialgia (FM) è una condizione caratterizzata da dolore cronico diffuso la cui patogenesi non è ancora completamente definita.

Evidenze basate su metodi di neuroimaging strutturale e funzionale, caratteristiche elettrofisiologiche e morfologiche (biopsia cutanea) hanno dimostrato un coinvolgimento del sistema nervoso centrale e periferico.

Una disfunzione nell’elaborazione degli input nocicettivi a livello centrale è stata evidenziata come causa primaria della FM, ma altri dati provenienti da diversi laboratori hanno contribuito a sottolineare nuovamente l’origine periferica della FM. Infatti, la neuropatia delle piccole fibre (SFN) è stata osservata in un gran numero di pazienti sottoposti a biopsia cutanea.

La complessa interazione tra fattori centrali e periferici sta aprendo un nuovo scenario sulla gestione di questo disturbo neurologico. Non è chiaro se la SFN prossimale sia un evento scatenante che porta alla FM o sia la conseguenza di un’ipereccitabilità insulare correlata allo stress.

Una lieve sofferenza delle afferenze periferiche potrebbe fungere da fattore scatenante per una risposta esagerata della cosiddetta “matrice di salienza” in individui predisposti. D’altro canto, l’intrigante ipotesi emersa dai modelli animali potrebbe indicare che l’iperfunzione corticale potrebbe causare danni alle piccole afferenze periferiche.

La ricerca dovrebbe concentrarsi sull’origine genetica di tali anomalie periferiche e centrali, sui fattori facilitanti acquisiti e sulla presenza di diversi fenotipi al fine di individuare trattamenti efficaci, ancora carenti.

 

 

 

Implicazioni della densità delle fibre nervose sulla diagnosi e sul trattamento della fibromialgia giovanile.

 

 

Implicazioni della densità delle fibre nervose sulla diagnosi e sul trattamento della fibromialgia nei giovani

“La fibromialgia giovanile (JFM) è una condizione che si presenta come dolore muscoloscheletrico cronico diffuso e colpisce bambini e adolescenti.

La JFM rimane una diagnosi impegnativa, poiché si basa su criteri soggettivi e la patogenesi è poco conosciuta. La neuropatia delle piccole fibre (SFN) è una condizione distinta, caratterizzata dalla patologia delle piccole fibre A-delta e C e può presentarsi in modo simile alla JFM. La patologia delle piccole fibre è caratterizzata da una ridotta densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) sulla biopsia cutanea.

Studi recenti hanno scoperto che fino alla metà dei pazienti con JFM può dimostrare una IENFD ridotta, in un modello simile a SFN. Questo fenomeno è stato definito patologia delle piccole fibre. Il significato di questi risultati è stato contestato; tuttavia, l’attuale consenso rimane sul fatto che la fibromialgia e la SFN siano condizioni distinte. Inoltre, tra i pazienti con fibromialgia, ci sono due fenotipi: quelli con patologia delle piccole fibre e quelli senza. Lo scopo di questa revisione era caratterizzare il ruolo che la valutazione della IENFD svolge nel contesto clinico.

Abbiamo condotto una revisione narrativa di articoli pertinenti relativi a JFM, SFN e patologia delle piccole fibre nella fibromialgia. Abbiamo concluso che la valutazione di IENFD dovrebbe essere completata se si sospetta NPF quando un paziente si presenta per la prima volta o in pazienti a cui è stata precedentemente diagnosticata la fibromialgia e successivamente si sospetta NPF. Distinguere tra JFM e SFN è importante perché le terapie raccomandate differiscono tra le due condizioni. “

 

 

 

 

Fibromialgia e sindrome da affaticamento cronico.

 

La fibromialgia (FM) e la sindrome da affaticamento cronico (ME/CFS) sono in realtà NPF?

“Data l’ubiquità delle piccole fibre nervose nel corpo, la dottoressa Oaklander ritiene che il loro danneggiamento potrebbe causare praticamente qualsiasi sintomo riscontrato nella FM._Dolore: le piccole fibre nervose danneggiate che trasmettono sensazioni dolorose potrebbero produrre la sensibilizzazione al dolore osservata nella FM._Problemi intestinali: le piccole fibre nervose danneggiate nell’intestino potrebbero compromettere la motilità intestinale, causando costipazione, diarrea, problemi di flora intestinale._Affaticamento: le piccole fibre nervose danneggiate che rivestono i vasi sanguigni potrebbero produrre qualcosa chiamato “miovasculopatia neurogena”, che sembra riferirsi a una malattia del sistema nervoso che causa problemi ai vasi sanguigni nei muscoli._Infiammazione: le piccole fibre nervose danneggiate che regolano e sono regolate dal sistema immunitario potrebbero produrre infiammazione._Brainfog/Fibrofog: le piccole fibre nervose danneggiate che si estendono nel cervello potrebbero influenzare La cognizione. Oaklander è convinta che una parte sostanziale dei pazienti affetti da FM siano pazienti affetti da NPF con diagnosi errata. Nel 2018, Oaklander ha affermato che la fibromialgia non aveva “nessuna causa biomedica nota” fino a quando non è stata trovata la NPF. Non è chiaro cosa pensi Oaklander del 50% circa dei pazienti affetti da FM senza NPF, ma è piuttosto chiara su ciò che hanno i pazienti affetti da FM con NPF: hanno un disturbo neurologico che colpisce i loro piccoli nervi.” “Sulla base di questa definizione, i pazienti con FMS con successive diagnosi di NPF (il gruppo NPF+ nel nostro studio) non sono più immediatamente considerati affetti da FM, per definizione”. Lodahl e Oaklander .In un recente documento di revisione, “Scientific Advances in and Clinical Approaches to Small-Fiber Polineuropathy: A Review”, nel Journal of the American Medical Association (JAMA), Oaklander ha dichiarato:”Una recente meta-analisi ha concluso che la neuropatia delle piccole fibre è alla base del 49% delle malattie etichettate come fibromialgia”.

NPF e Fibromialgia: punti essenziali.

 

NPF e Fibromialgia: punti essenziali con il dott. Marco Macucci

“Un collage dei passi essenziali di articoli scientifici che dovrebbero aiutare a comprendere alcuni punti essenziali: La NPF esiste come entità anatomopatologica e clinica, quindi come malattia. La Fibromialgia è una sindrome (costellazione di segni e sintomi) senza nessuna specificità dimostrata sul piano anatomopatologico.

La Fibromialgia può comparire come sindrome nei pazienti con NPF.La NPF può avere molte cause, alcune delle quali curabili. Non ha nessun senso insistere sulla “non esistenza” della NPF, che in quanto neuropatia periferica può di per sé essere responsabile di molti segni e sintomi della sindrome fibromialgica.

In un paziente con sindrome fibromialgica è corretto sospettare una NPF, in quanto questa può essere conseguenza di malattie curabili, la cui diagnosi consente comunque al paziente di impostare un corretto percorso terapeutico e di ulteriori accertamenti. Concludo dicendo che le affermazioni in merito al problema dovrebbero sempre essere corredate da articoli scientifici seri, su riviste di livello riconosciuto, e non basate su opinioni personali anche se espresse da medici”.