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  • Disautonomia nella neuropatia delle piccole fibre: come si fa la diagnosi e perché può coinvolgere molti organi

    Disautonomia nella neuropatia delle piccole fibre: come si fa la diagnosi e perché può coinvolgere molti organi

    Molti pazienti pensano che esista un esame unico per diagnosticare la disautonomia. In realtà il sistema nervoso autonomo controlla molti organi diversi e la diagnosi richiede valutazioni e specialisti differenti.

    Una delle domande che ci fanno più spesso è questa: “Se faccio la biopsia per la neuropatia delle piccole fibre, mi diagnosticano anche la disautonomia?” La domanda è comprensibile, ma nasce da un equivoco molto diffuso.

    La disautonomia non è una singola malattia con un unico esame diagnostico. È un termine generale, spesso definito “termine ombrello”, che indica un malfunzionamento del sistema nervoso autonomo, cioè quella parte del sistema nervoso che regola molte funzioni automatiche del nostro corpo: la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa, la digestione, la sudorazione, la temperatura corporea, il funzionamento della vescica e molte altre attività che avvengono senza che ce ne accorgiamo.

    Quando si esegue la biopsia cutanea per la NPF (Nostra scheda su come viene effetuata qui: LINK) , nei centri più avanzati non vengono osservate solo le fibre che trasmettono dolore e temperatura, ma anche le fibre autonomiche. In questo modo la biopsia può evidenziare un eventuale coinvolgimento delle fibre autonomiche e quindi documentare la presenza di una neuropatia autonomica nell’ambito della neuropatia delle piccole fibre.

    Questo rappresenta però la base neurologica del problema, non la definizione completa di tutte le possibili manifestazioni della disautonomia. Il sistema nervoso autonomo, infatti, regola funzioni che coinvolgono diversi organi dell’organismo. Per questo motivo i disturbi autonomici non vengono identificati con un unico esame, ma attraverso valutazioni diverse a seconda dei sintomi predominanti.

    Se i sintomi riguardano la regolazione della frequenza cardiaca e della pressione — per esempio tachicardia quando ci si alza in piedi, vertigini o sensazione di svenimento — possono essere eseguiti esami come il tilt test, che permette di studiare condizioni come la POTS (Nostra scheda sulla POTS qui: LINK) o altre forme di intolleranza ortostatica. Se invece i disturbi riguardano l’apparato gastrointestinale, come nausea persistente, digestione molto lenta o sospetta gastroparesi, serve il gastroenterologo e possono essere necessari esami specifici come la scintigrafia gastrica o altri test di motilità. Quando i sintomi coinvolgono la vescica entra in gioco l’urologo, con esami come lo studio urodinamico, mentre in caso di problemi di motilità intestinale o di controllo degli sfinteri possono essere coinvolti gastroenterologi o proctologi.

    Una persona con NPF può presentare contemporaneamente sintomi molto diversi tra loro: tachicardia ortostatica, disturbi digestivi, alterazioni della sudorazione, problemi vescicali o difficoltà nella regolazione della temperatura corporea. Non si tratta di malattie diverse, ma di manifestazioni differenti dello stesso problema neurologico di base. Anche la distribuzione dei sintomi può variare molto da persona a persona, perché le fibre autonomiche controllano funzioni diverse e non vengono necessariamente colpite tutte nello stesso momento.

    Questo è il motivo per cui non esiste una singola diagnosi generica di disautonomia fatta con un solo esame. La biopsia può dimostrare che le fibre autonomiche sono coinvolte e quindi che esiste una neuropatia autonomica, ma poi le diverse manifestazioni cliniche devono essere valutate dagli specialisti degli organi interessati. L’ideale sarebbe avere ambulatori multidisciplinari in cui neurologi, cardiologi, gastroenterologi, urologi e altri specialisti lavorano insieme nello stesso percorso. Purtroppo oggi questo non può succedere, perché la neuropatia delle piccole fibre non è ancora pienamente regolamentata e inserita in percorsi strutturati del sistema sanitario.

    Molti pazienti si trovano costretti a fare quello che potremmo chiamare il “giro degli specialisti”: prima il neurologo che fa la diagnosi di NPF (Nosta panoramica sulla NPF qui: LINK) , spesso tramite biopsia, e poi, a seconda dei sintomi, i vari specialisti che si occupano dei diversi apparati. Ed è proprio qui che si capisce quanto sia importante il ruolo delle associazioni dei pazienti. Quando una malattia non è ancora ben riconosciuta nei percorsi sanitari, quando mancano centri multidisciplinari dedicati e quando c’è ancora molta confusione anche tra i pazienti stessi, il lavoro di informazione e sensibilizzazione diventa fondamentale.

    Spiegare queste cose, fare chiarezza e promuovere la conoscenza della malattia è anche il motivo per cui l’Associazione Italiana Neuropatia delle Piccole Fibre continua a lavorare ogni giorno per migliorare l’informazione, favorire la regolamentazione della malattia e in futuro, la creazione di centri realmente multidisciplinari dedicati alla NPF.

    Le diverse manifestazioni della disautonomia

    Il sistema nervoso autonomo regola tutte le funzioni involontarie dell’organismo: il battito cardiaco, la pressione arteriosa, la digestione, la sudorazione, la temperatura corporea, il funzionamento della vescica e quello degli sfinteri. È una rete estremamente complessa di fibre nervose che lavorano continuamente senza che ce ne accorgiamo, mantenendo l’equilibrio di molte funzioni fondamentali.

    Quando queste fibre non funzionano correttamente, come può accadere nella neuropatia delle piccole fibre (NPF), possono comparire diverse forme di disautonomia.

    È importante capire che non esiste una sola disautonomia. Le manifestazioni possono essere molto diverse tra loro perché dipendono dall’apparato che viene coinvolto dalle alterazioni del sistema nervoso autonomo.

    Disautonomia cardiovascolare

    La disautonomia cardiovascolare è una delle forme più conosciute e studiate. Questo perché il sistema nervoso autonomo ha un ruolo fondamentale nella regolazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, soprattutto quando il corpo cambia posizione, ad esempio quando ci si alza in piedi.

    Quando queste fibre non funzionano correttamente, il sistema di regolazione può diventare inefficiente. In molte persone questo si traduce in sintomi come tachicardia quando ci si alza in piedi, vertigini, sensazione di testa leggera o di svenimento, episodi di presincope o sincope e una marcata stanchezza nella posizione eretta. Alcuni pazienti riferiscono anche una grande difficoltà a rimanere in piedi a lungo, con la sensazione che il corpo non riesca a tollerare la stazione eretta.

    In alcuni casi questi disturbi rientrano in condizioni cliniche specifiche, tra cui la POTS (sindrome da tachicardia posturale ortostatica), l’ipotensione ortostatica neurogena o altre forme di intolleranza ortostatica.

    La valutazione viene generalmente effettuata da un cardiologo oppure da un neurologo esperto di disautonomia. Tra gli esami più utilizzati ci sono il tilt test, che permette di studiare la risposta cardiovascolare quando il corpo passa dalla posizione sdraiata a quella eretta, il monitoraggio della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca e altri test autonomici cardiovascolari.

    Disautonomia gastrointestinale

    Il sistema nervoso autonomo svolge un ruolo fondamentale anche nella regolazione della motilità digestiva. Molti movimenti dello stomaco e dell’intestino avvengono infatti in modo automatico grazie all’attività delle fibre nervose autonomiche.

    Quando queste fibre sono alterate, possono comparire diversi disturbi gastrointestinali. Tra i più frequenti ci sono nausea persistente, digestione molto lenta, senso di pienezza precoce dopo i pasti, gonfiore addominale, stipsi severa oppure alternanza tra stipsi e diarrea.

    In alcune persone si sviluppano condizioni più specifiche legate alla disfunzione della motilità digestiva.

    Una di queste è la gastroparesi, una condizione in cui lo stomaco si svuota molto lentamente perché la motilità gastrica è compromessa. Le persone che ne soffrono possono avere nausea, vomito, digestione estremamente lenta e una sensazione di stomaco pieno anche dopo piccoli pasti. L’esame più utilizzato per confermare questa condizione è la scintigrafia gastrica di svuotamento, che permette di misurare quanto tempo impiega lo stomaco a svuotarsi. Lo specialista di riferimento è il gastroenterologo.

    Un’altra condizione più rara ma più severa è la pseudo-ostruzione intestinale cronica (CIPO). In questo caso l’intestino perde gran parte della sua normale motilità e il contenuto intestinale fatica a progredire, simulando una vera ostruzione intestinale pur in assenza di un blocco meccanico. I sintomi possono includere una importante distensione addominale, dolore addominale, stipsi severa e difficoltà nel transito intestinale. La diagnosi richiede generalmente studi della motilità intestinale, esami di imaging addominale e una valutazione specialistica da parte di un gastroenterologo esperto in motilità intestinale.

    Disautonomia della vescica

    Il sistema nervoso autonomo controlla anche il riempimento e lo svuotamento della vescica. Quando questo sistema di regolazione non funziona correttamente può comparire quella che viene definita vescica neurologica.

    Le manifestazioni possono essere molto diverse. Alcune persone hanno difficoltà a svuotare completamente la vescica e sviluppano ritenzione urinaria, mentre altre hanno minzioni molto frequenti, urgenza urinaria o episodi di incontinenza urinaria. In altri casi la vescica può diventare poco sensibile e non dare il normale stimolo alla minzione, oppure può svuotarsi in modo incompleto.

    Lo specialista che si occupa di questi disturbi è generalmente l’urologo. L’esame principale utilizzato per studiare il funzionamento della vescica e degli sfinteri è lo studio urodinamico, che permette di analizzare come la vescica si riempie e si svuota.

    Disfunzioni degli sfinteri e motilità intestinale

    Le fibre autonomiche hanno un ruolo importante anche nel controllo degli sfinteri intestinali e nella coordinazione della motilità del colon. Quando queste fibre sono alterate possono comparire diversi disturbi funzionali.

    Alcuni pazienti sviluppano incontinenza fecale, altri hanno difficoltà a evacuare oppure soffrono di stipsi severa. In alcuni casi si verifica una perdita di coordinazione tra la motilità intestinale e il funzionamento degli sfinteri, con difficoltà nel normale processo di evacuazione.

    In queste situazioni gli specialisti coinvolti sono generalmente gastroenterologi o proctologi. Tra gli esami più utilizzati ci sono la manometria anorettale, che studia la pressione e la funzione degli sfinteri, e altri studi della motilità intestinale.

    Disautonomia sudomotoria (sudorazione) e termoregolatoria

    Il sistema nervoso autonomo controlla anche la sudorazione e contribuisce alla regolazione della temperatura corporea. Questo avviene soprattutto attraverso due meccanismi fondamentali: l’attività delle ghiandole sudoripare e la regolazione del flusso sanguigno della pelle.

    Quando le fibre autonomiche che controllano le ghiandole sudoripare vengono danneggiate, come può accadere nella neuropatia delle piccole fibre, possono comparire diverse alterazioni della sudorazione.

    Alcune persone sviluppano ipoidrosi, cioè una riduzione della sudorazione, oppure anidrosi, una quasi totale assenza di sudore. In altri casi la sudorazione può diventare irregolare oppure eccessiva in alcune zone del corpo.

    Poiché la sudorazione è uno dei principali meccanismi con cui il corpo disperde il calore, queste alterazioni possono rendere più difficile la regolazione della temperatura corporea. Alcuni pazienti sviluppano quindi una marcata intolleranza al caldo, una sensazione di surriscaldamento oppure difficoltà a tollerare ambienti molto caldi.

    Per studiare queste alterazioni esistono test specifici, tra cui il QSART (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test) e il test del sudore termoregolatorio, che vengono generalmente eseguiti in centri neurologici specializzati nello studio della disautonomia.

    Disautonomia pupillare e secchezza oculare

    Il sistema nervoso autonomo controlla anche il diametro della pupilla e il suo adattamento alla luce. Quando queste fibre sono coinvolte possono comparire disturbi visivi legati alla regolazione pupillare.Alcuni pazienti riferiscono difficoltà di adattamento alla luce, sensibilità alla luce (fotofobia) oppure episodi di visione offuscata in determinate condizioni di illuminazione.

    Le fibre autonomiche contribuiscono inoltre alla regolazione della secrezione lacrimale. Quando questo sistema è alterato possono comparire disturbi della superficie oculare, come secchezza oculare, sensazione di sabbia negli occhi, bruciore o irritazione oculare. La valutazione di questi disturbi viene generalmente effettuata dall’oculista, spesso in collaborazione con il neurologo.

    Per orientarsi meglio tra i diversi sintomi e gli specialisti coinvolti, nella tabella seguente sono riassunte le principali manifestazioni della disautonomia e gli esami che possono essere utilizzati per studiarle.

    Apparato coinvolto Possibili sintomi Specialista di riferimento Esami possibili
    Sistema cardiovascolare (POTS, ipotensione ortostatica…) Tachicardia quando ci si alza in piedi, vertigini, presincope, sincope, intolleranza alla stazione eretta, affaticamento, sbalzi pressori, stanchezza cronica Cardiologo / Neurologo esperto di disautonomia Tilt test, monitoraggio pressione e frequenza cardiaca, test autonomici cardiovascolari
    Stomaco (gastroparesi) Digestione molto lenta, nausea, vomito, senso di pienezza precoce, gonfiore Gastroenterologo Scintigrafia gastrica di svuotamento, test di motilità gastrica
    Intestino (disautonomia intestinale) Stipsi severa, diarrea, alternanza stipsi-diarrea, dolore addominale, distensione addominale Gastroenterologo Studi di motilità intestinale, imaging addominale
    CIPO (pseudo-ostruzione intestinale cronica) Grave rallentamento intestinale, distensione addominale, difficoltà nel transito intestinale Gastroenterologo specializzato in motilità Studi di motilità intestinale, imaging
    Vescica neurologica Difficoltà a svuotare la vescica, sensazione di svuotamento incompleto Urologo Studio urodinamico
    Ritenzione urinaria Incapacità di svuotare completamente la vescica Urologo Studio urodinamico, ecografia vescicale
    Incontinenza urinaria Perdita involontaria di urina, urgenza urinaria Urologo Studio urodinamico
    Disfunzioni degli sfinteri intestinali Incontinenza fecale, difficoltà a evacuare, perdita di coordinazione degli sfinteri Gastroenterologo / Proctologo Manometria anorettale
    Sudorazione (disautonomia sudomotoria) Ridotta sudorazione, assenza di sudorazione, sudorazione irregolare, difficoltà a tollerare il caldo Neurologo esperto di disautonomia QSART, test del sudore termoregolatorio
    Termoregolazione Intolleranza al caldo o al freddo, sensazione di surriscaldamento, febbricola Neurologo Test autonomici
    Occhi (disautonomia pupillare) Sensibilità alla luce, difficoltà ad adattarsi alla luce, visione offuscata Oculista / Neurologo Valutazione pupillare,est di Schirmer, BUT (Break-Up Time), colorazioni corneali
    Alterazioni della circolazione periferica / vasomotricità cutanea Mani e piedi molto freddi, alterazioni della circolazione periferica (mani e piedi molto freddi o molto caldi, fenomeno di Raynaud, livedo,eritromelalgia) Neurologo / Angiologo Test autonomici, Capillaroscopia, eco-color-Doppler arterioso, test al freddo, Laser Doppler microcircolatorio

     

    Un sistema complesso che richiede una visione globale

    Il sistema nervoso autonomo è una rete estremamente complessa che collega cervello, midollo spinale e organi periferici. Quando le fibre autonomiche sono coinvolte, come può accadere nella neuropatia delle piccole fibre, le manifestazioni possono interessare apparati molto diversi tra loro. Proprio per questo motivo la diagnosi e la gestione della disautonomia richiedono spesso una valutazione attenta e multidisciplinare, in grado di considerare l’insieme dei sintomi e non solo il singolo disturbo.

    Comprendere questo aspetto è fondamentale sia per i pazienti sia per i medici, perché aiuta a interpretare correttamente sintomi che altrimenti potrebbero sembrare scollegati tra loro.

  • Long COVID, disautonomia e stanchezza cronica: il tassello che continua a mancare

    Long COVID, disautonomia e stanchezza cronica: il tassello che continua a mancare

    Negli ultimi anni la letteratura scientifica sul Long COVID è cresciuta in modo esponenziale. Sempre più articoli riconoscono il ruolo della disautonomia, delle alterazioni neuro-immunologiche e della ME/CFS come quadro clinico frequente dopo l’infezione da SARS-CoV-2.
    Eppure, nonostante i progressi, continua a mancare un tassello fondamentale: l’origine neurobiologica della stanchezza cronica invalidante.

    Un recente articolo pubblicato su Oxford Open Immunology da Svetlana Blitshteyn – “Long COVID: a long road ahead”, neurologa esperta in disautonomia, offre uno spaccato lucido e onesto del problema. L’autrice descrive un caso clinico di Long COVID con disfunzione autonomica e ME/CFS, sottolineando la gravità della fatica, dell’intolleranza ortostatica e del post-exertional malaise. Il quadro è chiaro, realistico, e perfettamente riconoscibile da migliaia di pazienti.

    Ma, ancora una volta, quel passaggio decisivo resta sullo sfondo.

    La stanchezza non è un sintomo “astratto”

    Nel Long COVID — come nella ME/CFS, nella disautonomia e in molte condizioni post-infettive — la stanchezza cronica viene descritta come sintomo centrale, devastante, persistente.
    Tuttavia, troppo spesso viene trattata come un fenomeno funzionale, sistemico,“multifattoriale”, senza che venga affrontata la sua base neurologica periferica.

    Eppure, la fisiologia ci dice altro.

    Disautonomia, piccole fibre e fatica: un asse coerente

    Il sistema nervoso autonomo è costituito in larga parte da fibre nervose di piccolo calibro, sia somatiche che autonomiche.
    Quando queste fibre sono disfunzionali o danneggiate — come avviene nelle neuropatie delle piccole fibre (NPF) — il risultato non è solo dolore o alterazione della sensibilità, ma anche:

    • incapacità di mantenere la postura,

    • ridotta perfusione cerebrale,

    • disregolazione cardiovascolare,

    • consumo energetico inefficiente.

    In questo contesto, la stanchezza cronica non è un sintomo “aspecifico”, ma la conseguenza diretta di un sistema nervoso che non riesce più a sostenere il carico fisiologico della vita quotidiana.

    Il paradosso della letteratura attuale

    L’articolo di Blitshteyn riconosce correttamente che il Long COVID coinvolge:

    • il sistema nervoso periferico,

    • le neuropatie autonomiche,

    • e anche le neuropatie delle piccole fibre come parte dello spettro neurologico.

    Vengono citati strumenti diagnostici come la biopsia neurologica di cute, che è un esame tipico proprio della neuropatia delle piccole fibre.
    Eppure, quel collegamento finale non viene esplicitato:
    la stanchezza cronica come possibile espressione diretta del coinvolgimento delle piccole fibre.

    È come descrivere perfettamente i pezzi di un puzzle, senza mai mostrare l’immagine completa.

    Perché questo tassello è così importante

    Finché la stanchezza cronica viene trattata come un sintomo “emergente” o secondario:

    • si continuerà a proporre esercizio fisico non tollerato,

    • si continuerà a parlare di rieducazione,

    • si continuerà a confondere causa ed effetto.

    Riconoscere il ruolo delle piccole fibre significa invece:

    • dare una base biologica coerente alla fatica,

    • spiegare il peggioramento netto e ritardato dei sintomi dopo sforzi anche minimi, noto come malessere post-sforzo (post-exertional malaise).

    • comprendere perché molti pazienti peggiorano invece di migliorare,

    • aprire la strada a terapie mirate, non solo sintomatiche.

    Il collegamento con la neuropatia delle piccole fibre: il tassello che continua a essere evitato

    Quando si analizzano in modo coerente Long COVID, ME/CFS e disautonomia, diventa sempre più difficile ignorare la continuità fisiopatologica con la neuropatia delle piccole fibre. Le piccole fibre nervose non sono soltanto veicolo del dolore o della sensibilità termica, ma costituiscono l’architettura portante del sistema nervoso autonomo periferico e partecipano in modo diretto alla regolazione cardiovascolare, alla perfusione cerebrale, alla risposta allo sforzo e all’equilibrio energetico globale dell’organismo. È quindi fisiologicamente plausibile — e clinicamente osservabile — che una loro disfunzione determini una stanchezza cronica profonda, persistente e sproporzionata, spesso associata a intolleranza ortostatica e malessere post-sforzo.

    Questa stessa tipologia di stanchezza è ben nota da anni nei pazienti con neuropatia delle piccole fibre, anche in assenza di infezioni recenti, e non rappresenta una novità introdotta dal Long COVID, ma piuttosto una sua riattualizzazione su larga scala. Il fatto che nel Long COVID tale stanchezza venga descritta come “centrale”, “multifattoriale” o “sistemica” senza esplicitare il ruolo delle piccole fibre non riflette una reale mancanza di evidenze, ma una persistente esitazione nel riconoscere un’origine neurologica periferica che metterebbe in discussione approcci terapeutici inadeguati adottati fino a oggi.

    Continuare a trattare la stanchezza cronica come un sintomo emergente, accessorio o privo di un substrato neurologico definito significa ripetere errori già commessi in passato con la fibromialgia e la ME/CFS. Al contrario, riconoscere il coinvolgimento delle piccole fibre consente di spiegare in modo coerente perché molti pazienti peggiorano con l’esercizio, perché il riposo non è ristoratore e perché le strategie riabilitative standard falliscono. La stanchezza cronica non è un’entità astratta né un epifenomeno psicologico: è, in molti casi, l’espressione clinica di un sistema nervoso periferico che non riesce più a sostenere la richiesta energetica dell’organismo.

    Conclusione: quando i pezzi del puzzle sono già sul tavolo

    L’articolo di Oxford Open Immunology rappresenta un passo avanti importante nel riconoscimento della gravità del Long COVID e della disautonomia.
    Ma, come accade ancora troppo spesso, la stanchezza cronica resta sospesa, priva di un’origine chiaramente nominata.

    Quel tassello mancante ha un nome preciso:
    coinvolgimento delle piccole fibre nervose.

    Finché non verrà riconosciuto apertamente, continueremo a descrivere la stanchezza cronica senza spiegarla davvero.
    E i pazienti continueranno a sentirsi dire che “è tutto complesso”, quando in realtà è coerente, fisiologico e neurobiologicamente spiegabile.

    AINPF

  • Neuropatia delle piccole fibre e immunoglobuline: cosa emerge da un nuovo studio del 2025

    Neuropatia delle piccole fibre e immunoglobuline: cosa emerge da un nuovo studio del 2025

    Fonte studio: The effect of high-dose long-term therapy of intravenous immunoglobulins in autoimmune autonomic and sensory small fiber neuropathy: a retrospective open-label controlled study
    Scientific Reports, 2025

    ———–

    Negli ultimi giorni è stato pubblicato su Scientific Reports (rivista del gruppo Nature) un nuovo studio che ha riacceso l’attenzione sul possibile ruolo delle immunoglobuline endovenose (IVIG) nella neuropatia delle piccole fibre a prevalente interessamento autonomico.

    Proprio perché si tratta di un lavoro recente, è importante chiarire fin da subito che tipo di studio è, su quali basi sono stati selezionati i pazienti e quali conclusioni è corretto trarne, evitando semplificazioni o interpretazioni forzate.

    Lo studio è stato pubblicato a Dicembre 2025 e rappresenta uno dei lavori più strutturati usciti negli ultimi anni sul tema IVIG e neuropatia delle piccole fibre autonomica.

    Questo è un punto rilevante:
    non stiamo parlando di una vecchia case series o di un’osservazione isolata, ma di un lavoro che si inserisce nel dibattito scientifico attuale, in un momento in cui la neuropatia delle piccole fibre viene finalmente studiata in modo più sistematico.

    Che tipo di studio è

    Lo studio è uno studio retrospettivo, controllato e open-label.

    In pratica significa che:

    • i ricercatori hanno analizzato dati clinici reali già esistenti (non uno studio sperimentale prospettico),

    • hanno confrontato un gruppo trattato con IVIG ad alte dosi e per lungo periodo con un gruppo di controllo che ha ricevuto solo terapia sintomatica,

    • il trattamento non era in cieco (pazienti e medici sapevano quale terapia veniva somministrata).

    Questo tipo di studio non fornisce prove definitive, ma è molto utile per:

    • osservare l’andamento reale dei pazienti nel tempo,

    • valutare segnali di efficacia,

    • identificare sottogruppi che meritano studi futuri più rigorosi.

    Gli stessi autori sottolineano la necessità di trial randomizzati controllati per confermare i risultati.

    Chi erano i pazienti inclusi

    I pazienti non sono stati selezionati in base a test di laboratorio isolati.

    L’inclusione si basava su:

    • sintomi autonomici clinicamente rilevanti,

    • test autonomici oggettivamente patologici,

    • biopsia cutanea compatibile con neuropatia delle piccole fibre.

    Solo in seconda battuta venivano considerati eventuali indizi di attivazione immunitaria, intesi in senso ampio e prudente.

    Questo punto è fondamentale: La base della diagnosi è clinico-strumentale, non laboratoristica.

    Il ruolo degli aspetti immunologici

    I pazienti non dovevano avere necessariamente:

    • una diagnosi di lupus, Sjögren, vasculite o altra malattia autoimmune definita,

    • autoanticorpi specifici o patognomonici,

    • pannelli immunologici complessi o test di laboratorio particolari.

    L’ipotesi di una probabile mediazione immunitaria si basava invece su un insieme di elementi clinici e strumentali coerenti.

    In particolare, per essere considerati eleggibili allo studio, i pazienti presentavano:

    • un quadro clinico compatibile con neuropatia delle piccole fibre a prevalente interessamento autonomico,

    • test autonomici oggettivamente patologici confirmativi,

    • biopsia cutanea compatibile con neuropatia delle piccole fibre.

    A questi criteri principali potevano associarsi, ma non erano obbligatori, uno o più indizi di attivazione immunitaria, tra cui:

    • la presenza di autoanticorpi comuni e aspecifici (ad esempio ANA a basso titolo o anticorpi tiroidei),

    • una storia clinica suggestiva per un trigger immunologico (come esordio post-infettivo o andamento infiammatorio),

    • altri segni indiretti di coinvolgimento immunitario documentati nella storia clinica.

    Lo studio non utilizza autoanticorpi come criterio principale di selezione. Non parte da “chi ha un certo anticorpo” per poi decidere il trattamento.

    Gli elementi immunologici, quando presenti, vengono considerati come parte del contesto, non come prova né come requisito indispensabile.

    In altre parole:

    • i pazienti non sono stati arruolati sulla base di test anticorpali specifici,

    • né sulla base di pannelli di laboratorio proposti come scorciatoia diagnostica.

    Questo è coerente con l’approccio scientifico corretto: l’ipotesi di una mediazione immunitaria nasce dall’insieme del quadro clinico, non da un singolo esame.

    Cosa mostrano i risultati

    Nel gruppo trattato con immunoglobuline endovenose ad alte dosi e per un periodo prolungato, lo studio osserva:

    • un miglioramento dei sintomi autonomici riferiti dai pazienti,

    • un miglioramento di alcuni parametri autonomici oggettivi,

    • in alcuni casi, anche segnali di recupero a livello delle fibre nervose cutanee.

    Nel gruppo di controllo, trattato solo in modo sintomatico, questi miglioramenti non si osservano o risultano molto più limitati.

    Cosa NON dimostra lo studio

    È importante essere chiari anche su questo.

    Lo studio non dimostra che:

    • esista un singolo biomarcatore immunologico diagnostico per la neuropatia delle piccole fibre,

    • basti un esame del sangue per decidere una terapia immunomodulante,

    • le immunoglobuline siano una terapia da applicare indiscriminatamente.

    Dimostra invece che esiste un sottogruppo di pazienti, identificato su basi cliniche e strumentali solide, in cui una mediazione immunitaria è plausibile e in cui la risposta alle IVIG merita di essere studiata seriamente.

    Il messaggio corretto da portare a casa

    Questo nuovo studio rafforza un concetto: la neuropatia delle piccole fibre può avere una componente immunitaria, anche quando non esistono marcatori immunologici netti o “risolutivi”.

    Allo stesso tempo, non legittima approcci semplicistici, né l’uso improprio di test di laboratorio come sostituti della valutazione clinica.

    È un lavoro che invita ad intensificare la ricerca, utilizzare più rigore, e a un approccio multidisciplinare serio, centrato sul paziente.

    Ed è esattamente questo il tipo di medicina di cui le persone con neuropatia delle piccole fibre hanno bisogno.

    AINPF

  • Presentazione dei sintomi della POTS in base al fenotipo

    Presentazione dei sintomi della POTS in base al fenotipo

    Una nuova ricerca della Mayo Clinic rileva che i diversi fenotipi della POTS -ovvero iperadrenergica, ipovolemica e neuropatica- non possono essere distinti in base ai sintomi e molti pazienti sperimentano più di uno dei fenotipi.Notano anche che alcuni pazienti non rientrano in nessuno di questi fenotipi, suggerendo che potrebbero essere presenti altri meccanismi.

    Questo studio descrive 378 persone con POTS valutate in una clinica specialistica della Mayo Clinic. Si tratta soprattutto di giovani donne, spesso studentesse o lavoratrici, con una compromissione importante della vita quotidiana (lavoro/scuola, vita sociale e familiare). In media, i sintomi impediscono di essere attivi per diversi giorni a settimana.Sono stati analizzati tre fenotipi “classici” di POTS:

    • Iperadrenergico (quello più frequente, presente nel 75% dei pazienti),

    • Ipovolemico (45%),

    • Neuropatico (38%).

    Questi fenotipi però si sovrappongono spesso: molti pazienti ne hanno due insieme e oltre uno su dieci presenta caratteristiche di tutti e tre. I sintomi principali – testa leggera, vertigini, tachicardia, cefalea, difficoltà cognitive, affanno, dolore toracico, nausea, disturbi gastrointestinali – sono risultati praticamente identici tra i diversi fenotipi. In altre parole, dal tipo di sintomi non si riesce a capire che “tipo di POTS” abbia una persona.

    Per distinguere i fenotipi servono esami mirati, come:

    • sodio urinario nelle 24 ore per la forma ipovolemica,

    • catecolamine in clinostatismo/ortostatismo e variazione della pressione al tilt test per la forma iperadrenergica,

    • test delle piccole fibre (QSART, TST e/o biopsia cutanea) per la forma neuropatica.

    Questi esami possono essere utili soprattutto nei pazienti che non migliorano con le misure non farmacologiche di base (aumento di liquidi e sale, ricondizionamento, calze elastiche, ecc.), per poter tentare terapie farmacologiche più mirate. Lo studio conferma che la POTS è una sindrome unica e complessa, con cause probabilmente multifattoriali e fenotipi che si intrecciano, e sottolinea la necessità di ricerche future per affinare i criteri di fenotipo e, di conseguenza, le strategie di trattamento.

     

    LO STUDIO:

    Introduzione

    La sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) è una condizione clinicamente eterogenea. I sintomi più comuni includono sensazione di testa leggera, presincope, palpitazioni, affaticamento, difficoltà nel dormire, difficoltà di concentrazione, mal di testa, nausea e altri ancora¹²³⁴. Sono stati condotti molti studi che valutano formalmente le caratteristiche cliniche della POTS, ma spesso sono limitati da ridotte dimensioni del campione, scarsa generalizzabilità o diagnosi non confermate⁴⁵⁶⁷. Gran parte della conoscenza attuale sulla presentazione clinica della POTS deriva dunque dall’esperienza clinica.

    La POTS è definita da un aumento della frequenza cardiaca pari o superiore a 30 battiti per minuto (bpm) entro 10 minuti dall’assunzione della posizione eretta, in assenza di ipotensione ortostatica¹²⁸. La diagnosi può essere effettuata tramite un test di alzata attiva utilizzando uno sfigmomanometro o mediante tilt test passivo (HUTT). Ai fini diagnostici devono essere presenti anche i sintomi associati. Prima di formulare una diagnosi di POTS, è necessario escludere altre condizioni con sintomi sovrapponibili, come patologie strutturali cardiache⁸. I pazienti possono essere sottoposti ad altri esami di supporto per definire meglio la fisiopatologia sottostante.

    La POTS può essere classificata in diversi fenotipi — neuropatico, ipovolemico e iperadrenergico — in base al meccanismo fisiopatologico sospettato.
    • La POTS neuropatica comporta una compromissione della vasocostrizione periferica e un eccessivo ristagno di sangue negli arti inferiori dovuto a disfunzione delle piccole fibre nervose¹³⁹.
    • La POTS ipovolemica è dovuta a un’alterazione del sistema renina–angiotensina–aldosterone, con conseguente riduzione del volume plasmatico; può essere identificata da una natriuria nelle 24 ore inferiore a 100 mmol/L¹.
    • La POTS iperadrenergica è caratterizzata da un’elevata attività simpatica centrale, evidenziata da un aumento della pressione arteriosa sistolica (SBP) al tilt test e da livelli plasmatici di noradrenalina ≥ 600 pg/mL in ortostatismo¹²⁹.

    Questi fenotipi non sono mutualmente esclusivi e possono coesistere in qualsiasi combinazione nello stesso paziente¹³. Altre condizioni mediche, come l’ipermobilità articolare, possono generare fisiologie che mimano o contribuiscono a tali fenotipi. Ad esempio, un tessuto connettivo più lasso nelle sindromi ipermobili può causare maggiore ristagno venoso agli arti inferiori e un minore volume intratoracico effettivo⁹¹⁰.

    La determinazione del fenotipo nei pazienti con POTS viene ricercata per personalizzare il trattamento sulla base della fisiopatologia. Le terapie non farmacologiche sono tipicamente considerate di prima linea; i farmaci vengono impiegati per i sintomi refrattari⁷⁹.
    • Nella POTS ipovolemica, gli interventi mirano ad aumentare il volume plasmatico: elevata assunzione di liquidi e sale, esercizio fisico e fludrocortisone³.
    • Nella POTS neuropatica, i trattamenti puntano a migliorare il ritorno venoso tramite compressione esterna (calze compressive, contromanovre) o vasocostrizione farmacologica (midodrina)³.
    • Nella POTS iperadrenergica, gli interventi mirano a ridurre l’attività simpatica: evitare farmaci simpaticomimetici come gli SNRI e utilizzare farmaci come i beta-bloccanti³⁹.

    Questi fenotipi non sono mutuamente esclusivi e contribuiscono tutti ai sintomi della POTS¹³⁹. Tuttavia, la risposta al trattamento è altamente eterogenea. Poco si conosce sulla prevalenza dei vari fenotipi e sull’utilità, se esiste, di utilizzare i sintomi per assegnare il fenotipo e guidare il trattamento iniziale. Inoltre, non esistono dati sulla prevalenza e sulle presentazioni cliniche di fenotipi sovrapposti. Questo studio ha quindi l’obiettivo di descrivere la presentazione clinica dei pazienti POTS valutati in un ambulatorio specialistico, concentrandosi sulle differenze sintomatologiche tra fenotipi.

     

    Metodi

    Il protocollo di studio è stato revisionato e considerato esente dal Mayo Clinic Institutional Review Board (IRB#21-000572). Tutti i metodi sono stati eseguiti in accordo alle normative vigenti. È stato ottenuto il consenso informato da tutti i soggetti e/o dai loro tutori legali. I pazienti senza autorizzazione alla ricerca sono stati esclusi.

    Tutti i pazienti sono stati valutati da internisti generali presso l’Integrative Medicine POTS Clinic della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, dal 17 aprile 2014 all’8 febbraio 2021. I pazienti venivano indirizzati da varie fonti, tra cui medicina interna, specialisti e auto-invio. Tutti hanno svolto una valutazione infermieristica pre-visita standardizzata.

    Durante la valutazione clinica sono stati raccolti i seguenti dati:
    – dati demografici
    – stato civile
    – occupazione
    – storia di consumo di tabacco
    – eventuale precedente diagnosi di POTS (e età alla diagnosi)
    – sintomi concomitanti
    – sintomi principali che impattano sulla qualità della vita
    – disabilità auto-riferita (Sheehan Disability Scale)

    I pazienti hanno eseguito un protocollo diagnostico standardizzato comprendente HUTT per confermare la POTS e specifici esami di laboratorio per definire il/i fenotipo/i ai fini terapeutici.

    Tutti i pazienti hanno effettuato l’autonomic reflex screen, che include:
    – QSART (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test)
    – risposta cardiaca al respiro profondo
    – HUTT¹¹

    La definizione di QSART anormale non era standardizzata e dipendeva dal valutatore. Un QSART anormale veniva approfondito con test del sudore tramite test termoregolatorio (TST) quando indicato.

    I test fenotipici comprendevano:
    – catecolamine in clinostatismo e ortostatismo
    – raccolta urinaria sodio 24h

    Il prelievo delle catecolamine veniva eseguito in un centro endocrinologico dedicato: il primo prelievo in posizione supina e il secondo dopo 10 minuti in piedi.

    Alcuni esami potevano non essere eseguiti se non clinicamente indicati. Eventuali farmaci interferenti venivano sospesi quando possibile.

    Criteri di fenotipo:
    – ipovolemico: sodio urinario < 100 mmol/24h
    – neuropatico: risposta sudomotoria anormale o pattern anomalo al TST
    – iperadrenergico: noradrenalina ortostatica > 600 pg/mL oppure aumento di PA sistolica o diastolica ≥ 10 mmHg all’HUTT¹²

    I dati sono stati raccolti prospetticamente e poi revisionati retrospettivamente. L’analisi statistica è stata eseguita con R 3.6.3.

     

    Risultati

    Criteri di inclusione

    Su 430 partecipanti, 378 avevano una diagnosi pregressa di POTS o soddisfacevano i criteri diagnostici e sono stati inclusi.

    Dati demografici

    Tra i 378 partecipanti (N variabile a seconda dei dati mancanti):

    • 89,9% femmine (340/378)
    • Età media: 23,0 ± 4,9 anni (n = 378)
    • Stato civile: 68,3% single (258/378)
    • Occupazione: 38,5% studenti (145/377), 35,0% occupati (132/377)
    • Non fumatori: 91,1% (336/369)
    • BMI medio: 24,8 ± 6,0 kg/m² (n = 369)
    • Precedente diagnosi di POTS: 81,2% (306/377)
    • Età media alla diagnosi iniziale: 21,0 ± 5,6 anni (n = 299)

    Fenotipi

    La POTS iperadrenergica è risultata il fenotipo più comune (75,0%, 264/352), seguita dalla POTS ipovolemica (44,9%, 158/352) e dalla POTS neuropatica (37,8%, 133/352). Questi fenotipi non erano mutuamente esclusivi e molti pazienti presentavano una combinazione di fenotipi: il 41,7% (147/352) presentava due fenotipi, e l’11,4% (40/352) mostrava contributi da tutti e tre (Tabella 2).

     

    Sintomi

    Il sintomo più comune era la sensazione di testa leggera (97,6%, 369/378), seguita da tachicardia, mal di testa, vertigini, difficoltà cognitive, debolezza, disturbi visivi, intolleranza all’esercizio, palpitazioni, dispnea, dolore toracico, affaticamento in ortostatismo, ansia e tremori — tutti riportati da più dei due terzi dei partecipanti (Tabella Supplementare S1).

    Tra i sintomi riferiti, i due che più compromettevano la qualità della vita erano la sensazione di testa leggera (29,9%, 113/378) e le vertigini (28,0%, 106/378), seguiti da affaticamento in ortostatismo, affaticamento, cefalee e difficoltà cognitive (Tabella Supplementare S2).

    Altri sintomi cronici comuni includevano cefalee (60,3%, 228/378), dolore (52,1%, 197/378), nausea (50,8%, 192/378) e stipsi (25,9%, 98/378) (Tabella Supplementare S3).
    I sintomi gastrointestinali persistenti erano molto comuni (81,2%, 307/378).

    L’ANOVA è stata eseguita confrontando la frequenza dei sintomi tra i diversi fenotipi (Tabelle Supplementari S1–S3). È stata applicata la correzione di Bonferroni per ridurre la probabilità di errore di tipo I. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nei sintomi tra fenotipi.

     

    Diagnostica

    Nel tilt test, la frequenza cardiaca media in clinostatismo era 75,7 ± 13,8 bpm, mentre il valore massimo raggiunto era 109,2 ± 18,7 bpm, con un aumento medio di 33,5 ± 14,4 bpm (Tabella Supplementare S4).

    La noradrenalina in ortostatismo è stata misurata in tutti i 378 partecipanti:
    • media di 744 ± 359 pg/mL nei pazienti con POTS iperadrenergica (n = 264)
    • media di 415 ± 102 pg/mL nei pazienti senza fenotipo iperadrenergico (n = 71) (Fig. 1)

    La natriuria delle 24 ore è stata completata in 355 partecipanti, con i seguenti valori medi:
    • 119,2 ± 61,2 mmol/24h nel campione totale (n = 355)
    • 69,7 ± 22 mmol/24h nei pazienti con POTS ipovolemica (n = 158)
    • 158,9 ± 53 mmol/24h nei pazienti senza POTS ipovolemica (n = 197)

    Il QSART è stato eseguito in 367 partecipanti: 82 (22,3%) presentavano un risultato anomalo.
    Il TST è stato completato in 276 partecipanti: 95 (34,4%) presentavano anormalità.

     

    Disabilità

    La Sheehan Disability Scale mostrava un livello di compromissione funzionale da moderato a marcato in tutti e tre i domini:
    • lavoro/scuola: 7,1 ± 2,8
    • vita sociale: 7,0 ± 2,5
    • vita familiare/responsabilità domestiche: 6,4 ± 2,8

    In media, i partecipanti hanno riportato:
    • 3,0 ± 2,8 giorni nell’ultima settimana di completa incapacità di svolgere le proprie attività
    • 4,7 ± 2,3 giorni in cui i sintomi hanno ridotto la produttività lavorativa o scolastica

    Non sono state rilevate differenze statisticamente significative tra fenotipi (Tabella Supplementare S5).

     

    Discussione

    Gran parte delle conoscenze attuali sulla POTS deriva dalla pratica clinica. In particolare, poco è noto sulla prevalenza dei fenotipi e sull’eventuale valore dei sintomi nella determinazione del fenotipo e nella guida del trattamento iniziale. Sono presenti pochi studi che confrontino la presentazione clinica tra fenotipi e, per quanto noto, non esistono studi sulle sovrapposizioni fenotipiche. Il presente studio, con un campione ampio (n = 378), descrive la presentazione clinica dei pazienti valutati in una clinica specialistica per POTS, con particolare attenzione alle differenze sintomatologiche tra fenotipi.

    Il profilo demografico dei partecipanti è coerente con la letteratura: giovani adulte di sesso femminile, studentesse o occupate⁴⁵⁸. Lo studio non distingueva tra lavoro/studio a tempo pieno o parziale, né rilevava l’uso di accomodamenti per disabilità. È probabile che molti partecipanti fossero studenti o lavoratori part-time, frequentassero scuola online e/o necessitassero di accomodamenti, oppure che ciò rifletta un bias di campionamento legato al fatto che la clinica è un centro medico di alto livello. Lo stato civile, poco descritto in letteratura, mostrava prevalenza di persone single, probabilmente per età e fase di vita.

    La grande varietà di sintomi riferiti è coerente con l’eterogeneità della POTS. La testa leggera era il sintomo più comune e quello che maggiormente comprometteva la qualità della vita. Altri sintomi comuni includevano tachicardia, cefalee, vertigini, difficoltà cognitive, debolezza, disturbi visivi, palpitazioni, intolleranza all’esercizio, dispnea, dolore toracico e ansia. Il sintomo “fatica” non era valutato specificamente ma appariva sotto “altri sintomi” (9,5%); tale bassa prevalenza può riflettere il fatto che i pazienti con fatica predominante vengono indirizzati alla clinica ME/CFS, dato che l’intolleranza ortostatica è un criterio diagnostico del ME/CFS secondo l’Institute of Medicine 2015¹³.

    Non sono state trovate differenze significative nei sintomi tra fenotipi. Questo supporta l’idea della POTS come sindrome unitaria con eziologia multifattoriale, pur non escludendo fenotipi fisiopatologici distinti e sovrapposti. Tuttavia, l’ampia sovrapposizione fenotipica potrebbe aver mascherato eventuali differenze.

    I tre fenotipi più comunemente riconosciuti sono:
    • ipovolemico
    • iperadrenergico
    • neuropatico

    Esiste incertezze sui criteri diagnostici e sui cut-off dei test. Questo studio contribuisce a una ricerca ancora in corso. Attualmente, le evidenze cliniche suggeriscono:
    – natriuria 24h per POTS ipovolemica
    – noradrenalina in ortostatismo o aumento della PA sistolica al tilt test per fenotipo iperadrenergico
    – biopsia cutanea o QSART/TST per fenotipo neuropatico¹–³⁹

    La prevalenza dei fenotipi  è stata poco studiata. Rispetto allo studio di Thieben et al.¹¹ (152 partecipanti), il nostro ha mostrato una POTS neuropatica meno comune, nonostante criteri più inclusivi (37,8% vs 42,8% QSART e 53,8% TST). La POTS ipovolemica è risultata più frequente (44,9% vs 28,9%). La POTS iperadrenergica, come atteso da criteri più ampi, era molto più frequente (75,0% vs 29%).

    Molti centri utilizzano la biopsia cutanea per valutare la densità delle fibre nervose epidermiche nella neuropatia delle piccole fibre (SFN) e/o nei fenotipi neuropatici¹⁴–¹⁶. La biopsia è più accessibile e meno costosa al di fuori dei centri superspecialistici. Poiché nella nostra clinica non viene effettuata routinariamente, ci si è basati su QSART e TST. Il QSART anormale risultava più raro (22,3%) rispetto alla letteratura (30–50%)¹⁶–¹⁷, forse per differenze nelle tecniche o nella sensibilità dei test.

    Lo studio ha inoltre descritto fenotipi puri e misti, con il fenotipo iperadrenergico puro come il più comune. Il 6,8% (24 pazienti) non rientrava in alcun fenotipo, suggerendo meccanismi ulteriori o criteri troppo stringenti. Ad esempio, il cut-off di 600 pg/mL per la noradrenalina ortostatica potrebbe essere troppo elevato, sulla base dei valori medi riscontrati (Fig.1).

    I fenotipi vengono ricercati soprattutto quando le misure non farmacologiche non hanno migliorato i sintomi.
    • Nella POTS iperadrenergica si riduce il drive simpatico con beta-bloccanti o si trattano tachicardia e sintomi correlati con ivabradina.
    • Nella POTS neuropatica si utilizza la vasocostrizione farmacologica (pyridostigmina, midodrina).
    • Nella POTS ipovolemica si aumenta il volume plasmatico con fludrocortisone³⁹.

    Non esistono RCT robusti per questi interventi; il loro uso è basato sull’esperienza clinica.

    La POTS impatta la qualità di vita in modo paragonabile a BPCO e scompenso cardiaco¹⁸. La Sheehan Disability Scale (SDS) ha mostrato compromissione moderata-marcata in più domini e diversi giorni alla settimana di ridotta produttività. Non sono state rilevate differenze tra fenotipi. Solo il 2,7% dei pazienti si identificava come “disabile”, molto meno rispetto al 34,2% rilevato da un grande sondaggio²² — probabilmente per bias campionamento.

    Alcuni dati sono auto-riferiti e quindi soggetti a bias. I pazienti valutati in un centro di riferimento possono non rappresentare la popolazione generale di POTS. Molti presentavano sintomi da oltre 2 anni e non avevano risposto ai trattamenti conservativi, motivo per cui la clinica potrebbe vedere un numero più elevato di casi iperadrenergici.

     

    Conclusione

    In linea con la letteratura, la POTS colpisce prevalentemente giovani donne adulte con una vasta gamma di sintomi che compromettono la funzionalità in più ambiti. Non sono state riscontrate differenze sintomatologiche tra fenotipi, supportando l’idea della POTS come sindrome unificata a eziologia multifattoriale.
    Poiché i sintomi non permettono di distinguere i fenotipi, effettuare ulteriori test è fondamentale quando si intende procedere con un trattamento farmacologico mirato:
    • natriuria 24h per fenotipo ipovolemico
    • catecolamine in clinostatismo/ortostatismo e aumento della PA sistolica al tilt test per fenotipo iperadrenergico
    • biopsia cutanea o QSART/TST per fenotipo neuropatico

    La mancanza di differenze sintomatologiche potrebbe essere dovuta alla forte sovrapposizione dei fenotipi, ai limiti dei test disponibili e all’incompletezza dell’attuale conoscenza fisiopatologica della POTS. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sul miglioramento della caratterizzazione fenotipica per poter personalizzare meglio il trattamento.

     

    Fonte studio: Symptom presentation by phenotype of postural orthostatic tachycardia syndrome NatureScientifc Reports (2024) 14:205 | https://doi.org/10.1038/s41598-023-50886-8

     

  • Neuropatia delle piccole fibre nella dipendenza da alcol rilevata mediante biopsia cutanea

     

     

    Neuropatia delle piccole fibre nella dipendenza da alcol rilevata mediante biopsia cutanea

    È noto che il consumo eccessivo di alcol causa danni al sistema nervoso periferico. Lo scopo di questo studio era la valutazione funzionale e strutturale delle piccole fibre nervose in soggetti alcol-dipendenti, con o senza sintomi di neuropatia periferica.
    Ventisei soggetti alcoldipendenti consecutivi trattati volontariamente per la disintossicazione nell’unità specializzata della Clinica Psichiatrica dell’Università di Atene sono stati arruolati in questo studio prospettico per 18 mesi. Ogni soggetto è stato valutato mediante valutazione dei nervi periferici utilizzando il Neuropathy Symptoms Score (NSS) e il Neuropathy Impairment Score (NIS), seguiti da studi sulla conduzione nervosa (NCS), test sensoriali quantitativi (QST) e biopsia cutanea. Ventinove soggetti normali, corrispondenti per età e sesso, costituivano il gruppo di controllo.
    La neuropatia periferica è stata diagnosticata in 16 soggetti (61,5%). Tra questi 16 soggetti, la neuropatia pura delle grandi fibre (LFN) è stata riscontrata in due soggetti (12,5%), la neuropatia pura delle piccole fibre (SFN) è stata riscontrata in otto soggetti (50%) e sia la neuropatia delle piccole che delle grandi fibre è stata diagnosticata in sei pazienti (37,5%). La densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) della biopsia cutanea dei pazienti era significativamente inferiore a quella del gruppo di controllo. Inoltre, i risultati del QST hanno mostrato un deficit sensoriale statisticamente significativo nei pazienti.

    Conclusioni
    Il nostro studio conferma la neuropatia delle piccole fibre dovuta all’abuso di alcol con un’alta prevalenza di SFN pura che avrebbe potuto non essere rilevata senza QST e IENFD.

    Fonte studio: Pure small fiber neuropathy in alcohol dependency detected by skin biopsy,Alcohol,
    Volume 111,2023,Pages 67-73, ISSN 0741-8329,
    https://doi.org/10.1016/j.alcohol.2023.05.00

     

     

  • Manifestazioni gastrointestinali nei pazienti pediatrici con diagnosi di NPF

    Obiettivi
    La Neuropatia delle Piccole Fibre (SFN in inglese, NPF in italiano) colpisce le fibre coinvolte nel dolore cutaneo e viscerale e nella sensazione di temperatura e sono una parte cruciale del sistema nervoso autonomo. La disfunzione autonomica secondaria alla NPF e agli anticorpi dei recettori autoimmuni viene sempre più riconosciuta e le manifestazioni gastrointestinali (GI) comprendono costipazione, sazietà precoce, nausea, vomito e diarrea. Il coinvolgimento del sistema nervoso enterico può essere una possibile spiegazione dei modelli anormali di motilità gastrointestinale osservati in questi pazienti.

    Metodi
    I bambini sospettati di avere NPF in base ai sintomi sono stati sottoposti a biopsia cutanea presso la clinica di neurologia infantile dell’Arnold Palmer Hospital for Children, che è stata esaminata presso Therapath™ Neuropathology. La NPF è stata diagnosticata utilizzando valori di densità delle fibre nervose epidermiche inferiori al 5° percentile dalla gamba distale sinistra (polpaccio) come riportato dal laboratorio Therapath™.

    Risultati
    A ventisei pazienti è stata diagnosticata la NPF. È stata eseguita una revisione retrospettiva della cartella, inclusi dati demografici, caratteristiche cliniche e valutazione. La maggior parte dei pazienti erano donne adolescenti bianche. La disfunzione autonomica, inclusa l’ortostasi e la disregolazione della temperatura, è stata osservata nel 61,5% dei pazienti (p = 0,124). Sintomi somatosensoriali, inclusi dolore o intorpidimento, sono stati osservati nell’85% dei pazienti (p < 0,001). I sintomi gastrointestinali erano presenti nell’85% dei pazienti (p < 0,001) e la stitichezza era il sintomo più comune osservato nel 50% dei pazienti. Ciò era correlato ai risultati dei test di motilità.

    Conclusioni
    I pazienti pediatrici con NPF presentano comunemente sintomi gastrointestinali, che possono essere il principale sintomo di presentazione. È importante riconoscere e ricercare i sintomi della Neuropatia delle Piccole Fibre nei bambini con sintomi gastrointestinali refrattari che possano spiegare i disturbi multisistemici spesso osservati in questi pazienti.

    Fonte: https://doi.org/10.1002/jpn3.12099

     

     

     

  • NPF in bambini, adolescenti e giovani adulti con intolleranza ortostatica cronica e sindrome da tachicardia ortostatica posturale: uno studio retrospettivo

    Una coorte di 109 pazienti con diagnosi di POTS e sintomi neuropatici è stata sottoposta a biopsia cutanea epidermica per la densità delle fibre nervose.

    “Small fiber neuropathy in children, adolescents, and young adults with chronic orthostatic intolerance and postural orthostatic tachycardia syndrome: A retrospective study”  – Autonomic neuroscience – VOLUME 253, 103163, JUNE 2024

    Riassunto dello studio:

    Scopo
    Determinare nei pazienti bambini, adolescenti e giovani adulti (CAYA) che presentano intolleranza ortostatica (OI) o sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) associata a sintomi aggiuntivi di disagio neuropatico (dolore, parestesia e/o allodinia):

    1. incidenza di neuropatia delle piccole fibre e
    2.  valutare se vi fosse evidenza sierologica di uno stato infiammatorio o autoimmune sottostante.

    Metodi
    Una coorte di 109 pazienti CAYA con i sintomi di cui sopra è stata sottoposta a biopsia cutanea epidermica per la densità delle fibre nervose.  Sono stati testati i biomarcatori ematici per l’infiammazione (CRP, VES, ANA, complemento (C3), test di funzionalità tiroidea con anticorpi (anticorpo perossidasi tiroidea e anticorpo tireoglobulina) e pannello di citochine.  I pazienti hanno completato un questionario sulla qualità della salute. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando i test di somma dei ranghi di Wilcoxon.

    Risultati
    Nei pazienti CAYA con OI o POTS e sintomi neuropatici, la biopsia cutanea per la neuropatia delle piccole fibre era anormale nel 53%. La popolazione campione era prevalentemente femminile e caucasica con una qualità di salute percepita moderatamente ridotta. I pazienti OI/POTS con neuropatia delle piccole fibre avevano una probabilità 3 volte maggiore di avere un ANA o un anticorpo anti-tiroide positivo, suggerendo un processo autoimmune o infiammatorio sottostante.

    Conclusione
    I nostri dati suggeriscono un collegamento tra OI e POTS e la neuropatia delle piccole fibre. La neuropatia delle piccole fibre è stata riscontrata mediante biopsia cutanea in oltre la metà dei pazienti testati. I pazienti con OI e tachicardia ortostatica posturale con neuropatia delle piccole fibre esprimevano più marcatori che suggerivano un processo autoimmune o infiammatorio sottostante. Verranno condotte ricerche future per valutare le implicazioni sintomatiche della NPF e se la manipolazione immunitaria o farmacologica può alterare i sintomi del paziente.

     

    Fonte:

    https://www.autonomicneuroscience.com/article/S1566-0702(24)00017-1/abstract

     

  • Neuropatia delle piccole fibre (NPF) nella condizione post-COVID e nell’Encefalomielite Mialgica/Sindrome da Fatica Cronica (ME/CFS): significato clinico e sfide diagnostiche

    Fonte: European Journal of Neurology, 2025;32:e70016. Autori: Azcue N. et al.

    Introduzione

    La condizione post-COVID (PCC) e la sindrome da encefalomielite mialgica/fatica cronica (ME/CFS) sono entrambe caratterizzate da sintomi debilitanti come affaticamento grave, deficit cognitivi, dolori muscolari e articolari, sonno non ristoratore, cefalea e tachicardia. Molti pazienti mostrano inoltre disturbi autonomici e neuropatici, come intolleranza ortostatica, parestesie e dolori agli arti, che suggeriscono un coinvolgimento del sistema nervoso periferico. Poiché circa il 70–90% del sistema nervoso periferico è costituito da fibre poco o per nulla mielinizzate (Aδ e C), la loro disfunzione o danno può tradursi in una neuropatia delle piccole fibre (NPF). Questa neuropatia può manifestarsi in forma sensitiva, autonoma o mista, con sintomi che vanno dalle bruciature e formicolii al dolore, fino a disturbi viscerali e cardiovascolari.

    Per studiare questo legame, gli autori hanno analizzato la presenza di NPF in pazienti con PCC e ME/CFS, comparandoli con controlli sani, utilizzando un approccio multimodale che includeva test funzionali e di imaging delle piccole fibre.

    Metodi

    Sono stati arruolati 90 partecipanti: 30 con PCC, 30 con ME/CFS e 30 controlli sani, tutti appaiati per età e sesso. Nei pazienti ME/CFS la diagnosi seguiva i criteri di Fukuda, mentre per i post-COVID si adottavano le linee guida NICE, includendo solo sintomi persistenti oltre 12 settimane dall’infezione.

    Ogni partecipante è stato sottoposto a un’ampia batteria di test. La funzione sudomotoria è stata valutata con il Sudoscan, che misura la conduttanza elettrochimica cutanea. La sensibilità termica è stata indagata con test quantitativi (QST) e con potenziali evocati da stimoli di caldo e freddo (CHEPs e CEPs). Inoltre, la microscopia confocale corneale in vivo (IVCCM) ha permesso di analizzare la morfologia delle fibre nervose corneali, con particolare attenzione a densità, lunghezza e tortuosità. Il sistema nervoso autonomo è stato esaminato attraverso la pupillometria e tramite test emodinamici, inclusi respirazione profonda, manovra di Valsalva e tilt test. Infine, i pazienti hanno compilato questionari validati per sintomi autonomici, neuropatici e per la fatica.

    Risultati

    Sia i pazienti con PCC che quelli con ME/CFS hanno riportato livelli molto più elevati di sintomi autonomici e neuropatici, così come di fatica, rispetto ai controlli sani. Non vi erano differenze significative tra i due gruppi di pazienti, confermando una sostanziale sovrapposizione clinica.

    Dal punto di vista sensoriale, i pazienti post-COVID hanno mostrato soglie peggiori nella rilevazione del calore, mentre quelli con ME/CFS presentavano risposte ridotte nei potenziali evocati da stimoli termici.

    Le immagini ottenute con IVCCM non hanno evidenziato riduzioni nette nella densità o nella lunghezza delle fibre nervose corneali rispetto ai controlli. Tuttavia, è emersa una differenza significativa nella tortuosità delle fibre, che risultava aumentata sia nei PCC sia nei ME/CFS. Questo parametro si è rivelato il più sensibile per distinguere i pazienti dai controlli sani.

    Per quanto riguarda la funzione autonomica, la pupillometria e gli altri test non hanno mostrato differenze sostanziali tra i gruppi. L’unica eccezione è stata il tilt test, che ha evidenziato criteri compatibili con la sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) in circa il 30% dei pazienti con ME/CFS, mentre nessun caso è stato rilevato tra i post-COVID e i controlli.

    Le analisi di correlazione hanno mostrato che nei pazienti post-COVID un numero maggiore di sintomi neuropatici si associava a maggiore fatica e a più sintomi autonomici. Nei ME/CFS, invece, sintomi neuropatici più intensi erano correlati a maggiori disturbi autonomici, livelli più elevati di fatica e durata più lunga della malattia.

    Discussione

    Lo studio suggerisce che nei pazienti con PCC e ME/CFS esistono segni di neuropatia delle piccole fibre, seppure non nei termini classici della forma “lunghezza-dipendente” tipica del diabete. In queste condizioni, la neuropatia sembra avere una distribuzione più “patchy”, cioè a chiazze e non uniforme, probabilmente legata a processi infiammatori o immuno-mediati piuttosto che degenerativi.

    L’assenza di differenze chiare nei parametri convenzionali di densità e lunghezza delle fibre non esclude la presenza di NPF, poiché la tortuosità delle fibre si è dimostrata un indicatore più precoce e sensibile. Questo dato rafforza la necessità di un approccio multimodale, che includa IVCCM, QST, CHEPs, Sudoscan e soprattutto la biopsia cutanea, ancora considerata il riferimento diagnostico principale.

    Un aspetto importante emerso è la forte somiglianza tra PCC e ME/CFS: entrambi i gruppi mostrano lo stesso profilo clinico, con livelli elevati di fatica, sintomi neuropatici e autonomici, e con segni obiettivi di disfunzione delle piccole fibre. Ciò suggerisce una possibile base biologica comune tra le due sindromi.

    Conclusioni

    Lo studio conclude che i pazienti con PCC e ME/CFS presentano una neuropatia delle piccole fibre sensitiva, documentata da alterazioni nella percezione del calore e da una maggiore tortuosità delle fibre corneali. La semplice valutazione della densità delle fibre non è sufficiente a individuare questi quadri, che richiedono invece un approccio diagnostico complesso e multimodale.

    Questi risultati sostengono l’idea che sia la condizione post-COVID sia la sindrome da fatica cronica abbiano una componente organica ben precisa, radicata nella disfunzione delle piccole fibre e del sistema nervoso autonomo, e non possano essere ridotte a disturbi “misteriosi” o psicologici.

    Riassunto sintetico:

    Questo studio ha confrontato 30 pazienti con post-COVID, 30 con ME/CFS e 30 controlli sani, valutando i segni di neuropatia delle piccole fibre.

    • I pazienti post-COVID e ME/CFS presentano sintomi clinici quasi identici: fatica estrema, disautonomia e dolore neuropatico.
    • I test hanno mostrato alterazioni sensoriali (ridotta percezione del calore) e maggiore tortuosità delle piccole fibre corneali, indicatore precoce di NPF.
    • Nei ME/CFS il 30% aveva anche POTS.
    • La NPF in questi pazienti non segue il modello classico (lunghezza-dipendente), ma appare a distribuzione “patchy”, suggerendo un’origine infiammatoria/autoimmune più che degenerativa.

    Conclusione: sia il Long COVID sia la ME/CFS condividono una base comune di neuropatia delle piccole fibre e disfunzione autonomica, che spiega i sintomi cronici e invalidanti.

     

    Nota critica di AINPF

    Questo studio conferma che pazienti con post-COVID e con ME/CFS presentano sintomi e alterazioni compatibili con neuropatia delle piccole fibre (NPF) e disautonomia.
    Tuttavia, ci sono importanti limiti da sottolineare:

    • Mancanza della biopsia cutanea – Nonostante la biopsia sia il gold standard diagnostico per la NPF, non è stata eseguita. Se lo fosse stata, molto probabilmente avrebbe evidenziato una percentuale elevata di pazienti con NPF, come mostrano altri studi.
    • Sottostima del POTS nel post-COVID – Nel campione analizzato non è stato rilevato nessun caso di POTS nei post-COVID, a differenza dei ME/CFS (30%). Questo dato è in contrasto con la letteratura scientifica, che stima la POTS nel 30–75% dei pazienti post-COVID. È quindi probabile che si tratti di una sottostima dovuta al numero ridotto di pazienti e ai criteri selettivi dello studio.
    • Metodiche alternative – Sono stati usati strumenti come Sudoscan, QST, microscopia corneale (IVCCM). Utili, ma non sostituiscono una valutazione completa con biopsia cutanea e test autonomici più sensibili.

    Cosa significa per i pazienti?

    Questo studio, con tutti i suoi limiti, è comunque un’ulteriore conferma scientifica di ciò che tanti pazienti e clinici osservano da anni:

    La sindrome da fatica cronica (ME/CFS) non è un’entità “misteriosa” o “eterea”, ma ha spesso una base organica e tangibile, legata a:

    • neuropatia delle piccole fibre (NPF), in particolare autonomica,
    • disfunzione del sistema nervoso autonomo (disautonomia),
    • e, in alcuni casi, meccanismi autoimmuni/infiammatori.

    Il fatto che ME/CFS e post-COVID mostrino alterazioni simili rafforza l’idea che si tratti di condizioni con un substrato biologico comune.

    La reale prevalenza di NPF in questi pazienti è sicuramente più alta di quella riportata. È fondamentale che vengano impiegati strumenti diagnostici completi (biopsia, tilt test, ecc.) per non lasciare invisibili queste condizioni.

    AINPF

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