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  • Nella hEDS la neuropatia delle piccole fibre ha caratteristiche specifiche

    Nella hEDS la neuropatia delle piccole fibre ha caratteristiche specifiche

    Studio di riferimento: Dell’Aversana D., Provitera V., Trinchillo A. et al. Distinct sensory and autonomic involvement in hypermobile Ehlers–Danlos syndrome compared with idiopathic small fiber neuropathy: a multimodal study. Scientific Reports, 2026. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-60461-6

    Un nuovo studio italiano, accettato per la pubblicazione su Scientific Reports, ha confrontato la neuropatia delle piccole fibre associata alla sindrome di Ehlers-Danlos ipermobile con la NPF idiopatica. I risultati mostrano un quadro in parte diverso: nella hEDS i sintomi iniziano mediamente prima, interessano aree più estese e si accompagnano a una compromissione autonomica più marcata.

    Il lavoro -condotto dai dottori Nolano, Provitera e collaboratori- è indicato ad oggi come “Article in Press”. Significa che lo studio è stato accettato dalla rivista ed è già disponibile e citabile attraverso il suo DOI, ma deve ancora essere sottoposto all’ultima revisione editoriale e tipografica. Non si tratta quindi di un semplice preprint; nella versione definitiva potrebbero comunque essere corretti refusi o altri dettagli formali.

    Gli autori hanno studiato 35 persone che soddisfacevano sia i criteri diagnostici del 2017 per la hEDS sia quelli per la neuropatia delle piccole fibre. I risultati sono stati confrontati con quelli di 38 persone di età simile affette da NPF idiopatica, nelle quali erano state escluse le cause secondarie conosciute.

    La valutazione è stata particolarmente completa. Oltre ai questionari dedicati ai sintomi della NPF, al dolore neuropatico e alla disautonomia, i partecipanti sono stati sottoposti al test sensitivo quantitativo, allo studio dei riflessi cardiovascolari autonomici, alla risposta simpatica cutanea, alla valutazione dinamica della sudorazione e a biopsie cutanee prelevate dalla gamba, dalla coscia e dal polpastrello.

    La biopsia non è stata utilizzata soltanto per contare le fibre nervose intraepidermiche, cioè quelle prevalentemente coinvolte nella sensibilità termica e dolorifica; i ricercatori hanno analizzato anche le fibre autonomiche dirette alle ghiandole sudoripare, ai muscoli erettori del pelo e ai vasi sanguigni. È stato quindi possibile confrontare sia il coinvolgimento sensitivo sia quello autonomico.

    Sintomi più precoci e maggiormente diffusi

    Nel gruppo con hEDS e NPF i sintomi erano iniziati molto prima: l’età media di esordio era di 19,5 anni, contro 35,2 anni nel gruppo con NPF idiopatica. La durata media della malattia era, di conseguenza, molto più lunga: 16,9 anni contro 3,8.

    Anche le caratteristiche dei sintomi erano differenti. I pazienti con hEDS riferivano più frequentemente bruciore generalizzato, dolore puntorio, prurito e dolore neuropatico nella regione perineale. Quest’ultimo era presente nel 34% del gruppo hEDS/NPF, mentre non era stato riferito da nessuno dei partecipanti con NPF idiopatica.

    I punteggi del questionario SFN-SIQ, che misura la frequenza dei sintomi tipici della NPF, erano più elevati nel gruppo hEDS. Il test sensitivo quantitativo mostrava inoltre alterazioni non soltanto nelle sedi distali, come il piede e la gamba, ma anche alla coscia e alla mano; nel gruppo con NPF idiopatica il coinvolgimento funzionale risultava maggiormente concentrato nelle sedi distali.

    Nella maggior parte dei pazienti con hEDS la NPF mostrava una distribuzione non dipendente dalla lunghezza. Questo significa che il danno non seguiva esclusivamente il classico andamento “dal basso verso l’alto”, con le estremità più lontane colpite per prime e in misura maggiore. Tuttavia, un andamento simile era presente anche nel gruppo con NPF idiopatica; gli stessi autori riconoscono quindi che questo elemento, da solo, ha uno scarso valore per distinguere le due condizioni.

    Il coinvolgimento autonomico

    La differenza più rilevante è emersa sul versante autonomico. Il punteggio totale del COMPASS-31 era decisamente più alto nei pazienti con hEDS e NPF: 54,3 contro 33,9. Le differenze più evidenti riguardavano l’intolleranza ortostatica e i disturbi gastrointestinali e urinari.

    Tra i sintomi descritti vi erano palpitazioni, vertigini e dolore al collo o alle spalle durante la posizione eretta; reflusso gastroesofageo, digestione lenta, sazietà precoce, alternanza fra stitichezza e diarrea; pelle secca, intolleranza al caldo, urgenza e ritenzione urinaria.

    La POTS è stata diagnosticata strumentalmente nel 51,5% delle persone con hEDS e NPF, mentre non è stata riscontrata in nessuno dei partecipanti con NPF idiopatica. Considerando più in generale i riflessi cardiovascolari, una disfunzione autonomica era presente nel 54,5% del gruppo hEDS/NPF e nel 24% del gruppo con NPF idiopatica.

    È importante sottolineare che il confronto riguarda specificamente due gruppi di pazienti con NPF e non permette di concludere che la POTS sia assente nelle persone con NPF idiopatica in generale. In questa particolare casistica non è stato individuato alcun caso, ma il numero dei partecipanti era limitato.

    Molto interessanti sono anche i risultati relativi alla sudorazione. Una disfunzione sudomotoria era frequente in entrambi i gruppi; nei pazienti con hEDS, tuttavia, la produzione di sudore risultava più ridotta, soprattutto a livello dell’avambraccio. Gli autori descrivono complessivamente un quadro di iposudorazione generalizzata.

    Anche l’analisi delle fibre autonomiche nella biopsia cutanea ha mostrato una differenza importante. Una marcata o moderata perdita delle fibre che innervano le ghiandole sudoripare della coscia è stata rilevata nel 90,9% dei pazienti con hEDS e NPF, rispetto al 37,1% di quelli con NPF idiopatica. La differenza è rimasta statisticamente significativa anche dopo la correzione per età e sesso.

    Questi risultati suggeriscono che nella hEDS i disturbi autonomici non dipendano necessariamente soltanto dalla lassità dei vasi sanguigni e dal conseguente accumulo di sangue nelle parti inferiori del corpo. Secondo gli autori, anche una compromissione del sistema nervoso autonomico periferico potrebbe concorrere allo sviluppo della POTS e degli altri sintomi disautonomici.

    Che cosa ha mostrato la biopsia delle fibre

    Nel gruppo hEDS/NPF la densità delle fibre nervose intraepidermiche era ridotta nel 73,5% dei pazienti alla gamba e nel 75,7% alla coscia. Nell’85,3% dei casi il rapporto tra gamba e coscia indicava una distribuzione non dipendente dalla lunghezza.

    La densità complessiva delle fibre intraepidermiche, però, non differiva significativamente tra i due gruppi. La caratteristica principale della NPF associata alla hEDS non sembra quindi essere una perdita quantitativamente maggiore delle fibre sensitive; ciò che cambia è piuttosto il quadro complessivo, formato da un esordio più precoce, sintomi maggiormente diffusi e un interessamento autonomico più grave.

    Nella cute dei pazienti con hEDS sono stati inoltre osservati segni di rimodellamento nervoso, con aree denervate alternate a zone caratterizzate da aggregazione e ramificazione delle fibre. Secondo gli autori, questa disposizione potrebbe riflettere un processo cronico e lento, nel quale alla degenerazione si affiancano tentativi di rigenerazione nervosa.

    È un’interpretazione interessante, ma non ancora una certezza. Per dimostrare l’evoluzione del danno e degli eventuali fenomeni rigenerativi sarebbe necessario seguire gli stessi pazienti nel tempo.

    La NPF potrebbe essere una caratteristica intrinseca della hEDS

    Sulla base della concordanza tra sintomi, test funzionali e alterazioni osservate nella biopsia, gli autori ritengono che il coinvolgimento delle piccole fibre possa essere una caratteristica intrinseca della hEDS, piuttosto che una semplice manifestazione secondaria. Il lavoro richiama inoltre il concetto emergente di hEDS come disturbo “neuroconnettivale”, nel quale le alterazioni del tessuto connettivo e quelle del sistema nervoso periferico potrebbero essere strettamente collegate.

    Lo studio non chiarisce, tuttavia, quale sia il meccanismo responsabile. Gli autori prendono in considerazione diverse possibilità: un’alterazione genetica ancora sconosciuta con effetti su più sistemi; i danni tissutali ripetuti dovuti all’instabilità articolare; il decondizionamento fisico; eventuali restrizioni alimentari; la disregolazione immunitaria e un’infiammazione sistemica di basso grado.

    Queste rimangono ipotesi. Il lavoro non permette di stabilire quale fattore sia realmente determinante, né se lo stesso meccanismo sia presente in tutti i pazienti.

    Un altro elemento da considerare è la diversa durata della malattia, molto maggiore nel gruppo hEDS/NPF.

    Saranno necessari studi più ampi e longitudinali, possibilmente comprendenti anche bambini e adolescenti.

    Perché questo studio è importante

    Questo lavoro offre una delle valutazioni più complete finora pubblicate sulla neuropatia delle piccole fibre associata alla hEDS. Nei pazienti studiati, il coinvolgimento non era soltanto sensitivo: le alterazioni autonomiche erano documentabili sia attraverso i test funzionali sia mediante l’analisi diretta delle fibre nervose cutanee.

    I risultati rafforzano quindi il legame tra hEDS, NPF, POTS e disautonomia; mostrano inoltre quanto possa essere limitante concentrare la valutazione esclusivamente sul dolore o sul numero delle fibre intraepidermiche.

    Nei pazienti con hEDS e sintomi compatibili può essere utile considerare una valutazione sistematica delle piccole fibre e della funzione autonomica, comprendendo, quando clinicamente indicato, lo studio dei riflessi cardiovascolari, della sudorazione e dell’innervazione autonomica cutanea.

    In presenza di sintomi neuropatici o disautonomici tali manifestazioni non dovrebbero essere considerate generiche o attribuite senza approfondimenti alla sola lassità del tessuto connettivo.

    I punti chiave

    • Lo studio ha confrontato 35 pazienti con hEDS e NPF con 38 pazienti affetti da NPF idiopatica.
    • Nella hEDS i sintomi della NPF erano comparsi mediamente prima: 19,5 anni contro 35,2.
    • Il dolore e le alterazioni sensitive erano maggiormente diffusi; nel 34% dei pazienti con hEDS era presente anche dolore neuropatico perineale.
    • La perdita delle fibre intraepidermiche era frequente, ma la loro densità complessiva non era significativamente diversa da quella osservata nella NPF idiopatica.
    • La differenza principale riguardava il sistema nervoso autonomico: i pazienti con hEDS presentavano sintomi autonomici più gravi, maggiore compromissione cardiovascolare e una più evidente riduzione della sudorazione.
    • La POTS è stata diagnosticata nel 51,5% del gruppo hEDS/NPF e in nessun partecipante del gruppo con NPF idiopatica; il risultato riguarda però questa specifica casistica e non può essere generalizzato a tutte le persone con NPF idiopatica.
    • La biopsia ha mostrato una perdita delle fibre sudomotorie della coscia nel 90,9% dei pazienti con hEDS/NPF, rispetto al 37,1% del gruppo con NPF idiopatica.
    • I risultati sostengono l’ipotesi che il coinvolgimento delle piccole fibre possa essere una caratteristica intrinseca della hEDS; non dimostrano però quale sia il meccanismo responsabile.
    • Lo studio non permette di stabilire la prevalenza della NPF nella popolazione generale con hEDS e non significa che tutte le persone con hEDS abbiano una neuropatia delle piccole fibre.

    Se si utilizzano o si riprendono parti di questo approfondimento, si prega di citare AINPF – Associazione Italiana Neuropatia delle Piccole Fibre e di inserire il link a questo articolo.

  • POTS e disautonomia non sono la stessa cosa: il nuovo consenso internazionale del 2026

    POTS e disautonomia non sono la stessa cosa: il nuovo consenso internazionale del 2026

    Il 28 agosto 2026 è stato pubblicato sull’American Journal of Medicine un nuovo consenso internazionale dedicato alla POTS e alle persone che presentano intolleranza ortostatica e sintomi autonomici importanti, pur senza raggiungere l’aumento della frequenza cardiaca richiesto per la diagnosi di POTS. È un documento particolarmente interessante perché affronta un problema che noi affetti da neuropatia delle piccole fibre conosciamo bene: non esiste soltanto la POTS. Eppure, ancora oggi, POTS e disautonomia vengono spesso utilizzate quasi come sinonimi, come se l’unico modo in cui il sistema nervoso autonomo possa funzionare male fosse quello di far aumentare i battiti di un determinato numero quando ci si alza in piedi. La POTS è una specifica forma di disautonomia, non rappresenta tutta la disautonomia.

     

    Che cosa cambia con questo documento

    Il consenso non modifica i criteri diagnostici della POTS e non propone di diagnosticare la POTS a chiunque stia male in posizione eretta.

    I criteri rimangono quelli già conosciuti: devono essere presenti sintomi di intolleranza ortostatica da almeno tre mesi e, entro dieci minuti dall’assunzione della posizione eretta o durante il tilt test, la frequenza cardiaca deve aumentare di almeno 30 battiti al minuto nell’adulto o di almeno 40 battiti nell’adolescente tra 12 e 19 anni. Non deve inoltre esserci un’ipotensione ortostatica che spieghi il quadro e devono essere escluse altre possibili cause della tachicardia.

    Il punto nuovo è un altro: se il paziente non raggiunge quella soglia, non significa automaticamente che non abbia una disautonomia.

    Esistono persone che in piedi sviluppano capogiri, sensazione di testa vuota, debolezza, palpitazioni, nebbia mentale, cefalea, stanchezza estrema, intolleranza allo sforzo, alterazioni della circolazione periferica e altri sintomi autonomici, ma la cui frequenza cardiaca non aumenta abbastanza da permettere una diagnosi di POTS.

    Questi pazienti rischiano di rimanere senza diagnosi, senza trattamento e persino esclusi dagli studi clinici semplicemente perché non raggiungono il numero di battiti richiesto.

     

    Come è stato realizzato

    Non si tratta di uno studio clinico condotto su un gruppo di pazienti, ma di un documento di consenso costruito attraverso una metodologia Delphi modificata***.

    Hanno partecipato complessivamente 40 professionisti provenienti da sette Paesi, con competenze in neurologia, cardiologia, pediatria, medicina interna, medicina fisica e riabilitativa, reumatologia, gastroenterologia, medicina del dolore e psichiatria. Sono stati coinvolti anche rappresentanti di quattro organizzazioni di pazienti. Gli esperti hanno valutato 31 dichiarazioni riguardanti la natura della POTS, la diagnosi, il trattamento, la qualità della vita, la formazione dei professionisti, le tutele per i pazienti e le priorità della ricerca. Ventiquattro dichiarazioni hanno ottenuto l’unanimità. Le altre sette hanno comunque raggiunto un accordo compreso tra il 92,5% e il 97,5%.

    Quello che segue è il contenuto delle 31 dichiarazioni, tradotto in italiano.

    Nota: L’espressione “disautonomia non-POTS” viene utilizzata dagli autori soltanto come termine descrittivo provvisorio. Non rappresenta ancora una nuova diagnosi ufficiale e gli stessi autori non ne raccomandano, per ora, l’adozione come denominazione definitiva nella pratica clinica.

    ***È un metodo utilizzato per costruire un consenso tra esperti quando le evidenze scientifiche disponibili non sono ancora sufficienti per produrre linee guida vere e proprie. Un gruppo ristretto prepara una serie di affermazioni sui temi ritenuti più importanti; queste vengono poi discusse, corrette e sottoposte al voto di un gruppo più ampio di specialisti. Prima di iniziare viene stabilita anche la percentuale minima necessaria per considerare raggiunto il consenso. In questo caso erano state formulate inizialmente 33 dichiarazioni, successivamente riviste e ridotte a 31. I partecipanti potevano dichiararsi d’accordo o in disaccordo e aggiungere osservazioni. La soglia minima stabilita dagli autori era il 70%, ma tutte le dichiarazioni hanno ottenuto fin dal primo turno un accordo compreso tra il 92,5% e il 100%; per questo non sono stati necessari ulteriori cicli di votazione.

    In pratica un gruppo internazionale e multidisciplinare di professionisti, insieme a rappresentanti dei pazienti, ha raggiunto un accordo molto forte su come riconoscere, valutare e assistere le persone con POTS e con altre forme di disfunzione autonomica che non rientrano nei criteri della POTS.

     

    Le 31 dichiarazioni del consenso

    1. La POTS è una sindrome con molteplici cause, caratterizzata da manifestazioni neurologiche, cardiovascolari e multisistemiche.
    2. La POTS è un disturbo del sistema nervoso autonomo.
    3. La POTS rappresenta uno dei fenotipi appartenenti alla più ampia categoria delle disautonomie, dette anche disfunzioni autonomiche.
    4. La POTS non è causata da fattori psicologici, ansia, disturbi dell’umore, paura di stare in piedi o comportamenti di evitamento.
    5. La POTS e gli altri disturbi autonomici non sono disturbi neurologici funzionali.
    6. I pazienti che presentano sintomi autonomici e una compromissione funzionale simili a quelli delle persone con POTS, ma non raggiungono l’aumento della frequenza cardiaca di 30 battiti negli adulti o 40 negli adolescenti, presentano quella che nel documento viene provvisoriamente definita “disautonomia non-POTS”.
    7. POTS e disautonomia non-POTS possono essere disturbi primari oppure presentarsi in associazione con condizioni sistemiche, tra cui hEDS e disturbi dello spettro dell’ipermobilità, emicrania, neuropatia delle piccole fibre, sindrome da attivazione mastocitaria, Long COVID e altre condizioni.
    8. La POTS è definita da un aumento della frequenza cardiaca di almeno 30 battiti negli adulti o 40 negli adolescenti tra 12 e 19 anni, associato a sintomi cronici di intolleranza ortostatica. Alcuni pazienti, tuttavia, possono presentare caratteristiche cliniche simili senza raggiungere tale aumento.
    9. La mancata diagnosi nei pazienti che non raggiungono le soglie della frequenza cardiaca può determinare diagnosi errate, assenza di una gestione adeguata e persistenza della compromissione funzionale.
    10. Nella valutazione deve essere eseguito un test in piedi della durata di dieci minuti e/o un tilt test. Il mancato raggiungimento dell’aumento di 30 battiti negli adulti o 40 negli adolescenti non esclude una disautonomia.
    11. Secondo il documento, nei pazienti che non raggiungono tali soglie ma presentano caratteristiche cliniche altrimenti compatibili con la POTS dovrebbe essere riconosciuta una disautonomia non-POTS.
    12. Questionari validati come il COMPASS-31 e la Malmö POTS Scale possono aiutare nella valutazione della disautonomia nei pazienti che non raggiungono le soglie della frequenza cardiaca.
    13. In assenza di controindicazioni all’aumento di liquidi e sale, le strategie non farmacologiche dovrebbero essere applicate sia nella POTS sia nella disautonomia non-POTS.
    14. Quando un trattamento non farmacologico adeguatamente ottimizzato non produce miglioramenti o determina soltanto un beneficio parziale, le terapie farmacologiche dovrebbero essere introdotte tempestivamente.
    15. Psicoterapia e antidepressivi non dovrebbero essere utilizzati come trattamento di prima scelta per la POTS o la disautonomia non-POTS.
    16. L’esercizio in posizione reclinata o seduta è incoraggiato, ma deve essere personalizzato in base ai sintomi, alla capacità di esercizio e alla presenza e gravità del malessere post-sforzo.
    17. Le persone con POTS e quelle con disautonomia non-POTS possono presentare una compromissione funzionale e una riduzione della qualità della vita simili.
    18. I trattamenti utilizzati nella POTS possono essere applicabili anche alla disautonomia non-POTS e possono migliorare la qualità della vita.
    19. POTS e disautonomia non-POTS possono essere condizioni croniche e invalidanti per la maggior parte dei pazienti.
    20. POTS e disautonomia non-POTS dovrebbero essere inserite nei programmi di formazione di studenti di medicina, specializzandi, medici di medicina generale, specialisti e professionisti sanitari.
    21. Internisti, pediatri, neurologi e cardiologi dovrebbero acquisire competenze nella diagnosi e nel trattamento della POTS e della disautonomia non-POTS.
    22. Quando il paziente soddisfa i criteri diagnostici della POTS, dovrebbe essere utilizzato il codice ICD-10-CM G90.A.
    23. È necessario creare un codice ICD-10 specifico per la disautonomia non-POTS, che attualmente non esiste.
    24. POTS e disautonomia non-POTS dovrebbero essere considerate diagnosi valide nella valutazione degli adattamenti scolastici e lavorativi.
    25. Entrambe le condizioni possono rendere impossibile mantenere un’occupazione. In questi casi dovrebbero essere considerate diagnosi valide ai fini del riconoscimento delle prestazioni per disabilità nei pazienti che ne possiedono i requisiti.
    26. Sono urgentemente necessari maggiori finanziamenti per la ricerca traslazionale e per migliorare l’assistenza clinica delle persone con POTS e disautonomia non-POTS.
    27. È urgente ampliare le possibilità terapeutiche attraverso farmaci nuovi e farmaci già esistenti utilizzati per nuove indicazioni.
    28. Sono necessari biomarcatori validati, facilmente accessibili e sostenibili dal punto di vista economico.
    29. È urgentemente necessario migliorare la formazione dei medici per garantire un’assistenza adeguata.
    30. Devono essere sviluppati percorsi clinico-assistenziali validati.
    31. Deve essere migliorato l’accesso a un’assistenza multidisciplinare composta da medici esperti e altri professionisti sanitari.

     

    Che cosa significa

    Il messaggio centrale è molto chiaro: la frequenza cardiaca è fondamentale per stabilire se il paziente soddisfa i criteri della POTS, ma non può essere utilizzata come unico indicatore del funzionamento dell’intero sistema nervoso autonomo. Il test in piedi della durata di dieci minuti e il tilt test rimangono importanti, tuttavia, il mancato raggiungimento dell’aumento di 30 o 40 battiti non dovrebbe portare automaticamente a concludere che non esista alcuna disfunzione autonomica. Secondo gli esperti, la valutazione deve considerare anche la storia clinica, i sintomi ortostatici, il coinvolgimento degli altri apparati, le limitazioni nella vita quotidiana e gli eventuali risultati degli altri test autonomici.

    Tra i sintomi più frequentemente riportati nel documento troviamo capogiri o sensazione di testa vuota in posizione eretta, stanchezza, palpitazioni, nebbia mentale, intolleranza allo sforzo e cefalea. Vengono considerate importanti anche manifestazioni come l’acrocianosi e le alterazioni gastrointestinali, vascolari, sudomotorie e cognitive.

    Alcuni esperti hanno sottolineato l’utilità delle misurazioni del flusso sanguigno cerebrale e di altri parametri fisiologici, perché due persone con sintomi e riduzione dell’afflusso di sangue al cervello simili possono presentare aumenti della frequenza cardiaca differenti.

    Anche i questionari COMPASS-31 e Malmö POTS Scale possono aiutare a misurare il carico dei sintomi, ma gli stessi partecipanti al consenso ne riconoscono i limiti. Non possiedono valori soglia sufficientemente validati per formulare da soli una diagnosi e devono quindi affiancare, non sostituire, la valutazione clinica.

     

    Noi affetti da NPF lo sappiamo bene: non esiste soltanto la POTS

    Per chi vive con una neuropatia delle piccole fibre questo concetto non è una scoperta: le piccole fibre non trasmettono soltanto dolore, temperatura e prurito; una parte di esse appartiene al sistema nervoso autonomo e contribuisce a regolare la sudorazione, i piccoli vasi, la pressione, la temperatura corporea, la digestione, la funzione vescicale e quella urogenitale. Quando vengono danneggiate possono quindi comparire alterazioni autonomiche anche senza l’aumento dei battiti necessario per diagnosticare la POTS.

    Una persona può avere difficoltà di vasocostrizione, ristagno di sangue nelle parti inferiori del corpo, alterazioni della sudorazione e della termoregolazione, disturbi gastrointestinali o urinari e una forte intolleranza ortostatica senza avere necessariamente la POTS. Eppure troppo spesso, se il paziente non raggiunge la famosa soglia dei 30 o 40 battiti, si finisce per concludere che non abbia alcun problema autonomico.

    Questo consenso afferma chiaramente ciò che ripetiamo da tempo: la POTS è una forma di disautonomia, ma non tutte le disautonomie sono POTS. Il documento cita espressamente la neuropatia delle piccole fibre sia tra i possibili meccanismi coinvolti nella POTS sia tra le condizioni che possono associarsi alla POTS e alle altre forme di disautonomia.

     

    Non è ansia e non è un disturbo neurologico funzionale

    Su questo punto tutti i 40 esperti hanno raggiunto l’unanimità.

    Il documento afferma che la POTS non è causata dall’ansia, da un disturbo dell’umore, dalla paura di stare in piedi o da comportamenti di evitamento. Afferma inoltre che POTS e altri disturbi autonomici non sono disturbi neurologici funzionali. Naturalmente una persona con disautonomia può avere anche ansia, depressione o, più raramente, un disturbo neurologico funzionale. Queste condizioni possono coesistere e devono essere trattate quando presenti, ma non possono essere utilizzate per spiegare o negare la disfunzione autonomica. Gli autori precisano inoltre che psicoterapia e antidepressivi non devono essere considerati trattamenti di prima scelta per la POTS o per le altre disautonomie. Possono essere indicati quando esiste anche un disturbo psicologico o psichiatrico che richiede una propria terapia, ma non sostituiscono il trattamento del problema autonomico.

     

    Il trattamento non dovrebbe dipendere soltanto dai battiti

    Secondo il consenso, anche le persone con un quadro autonomico simile alla POTS ma senza il necessario aumento della frequenza cardiaca devono ricevere una valutazione terapeutica. Il trattamento inizia generalmente con misure non farmacologiche, come un adeguato apporto di liquidi, un eventuale aumento del sale, l’utilizzo di indumenti compressivi e la riduzione dei fattori che aggravano i sintomi. Ovviamente l’aumento di sale e liquidi non è però adatto indistintamente a tutti: in presenza di ipertensione, malattie cardiache, renali o altre controindicazioni deve essere valutato dal medico.

    Quando queste strategie, pur correttamente applicate, non determinano un miglioramento funzionale sufficiente, gli esperti ritengono che non si debba ritardare senza motivo la valutazione di una terapia farmacologica. Nella discussione vengono citati farmaci utilizzati nella pratica clinica, tra cui betabloccanti, midodrina, ivabradina, piridostigmina e fludrocortisone. La scelta deve essere personalizzata in base alle caratteristiche del paziente, alla pressione, al meccanismo prevalente e alle altre condizioni presenti.

    Non esiste ancora un farmaco approvato specificamente dalla FDA per la POTS e le prove disponibili restano limitate; una revisione richiamata dagli autori ha individuato 21 studi clinici randomizzati condotti tra il 2000 e il 2025, per un totale di circa 750 partecipanti. Non sono ancora sufficienti per stabilire con certezza quale trattamento debba essere utilizzato come prima scelta nei diversi fenotipi. Il consenso non propone quindi una terapia uguale per tutti e non autorizza il fai da te; chiede semplicemente che i pazienti non vengano lasciati senza trattamento soltanto perché non raggiungono una determinata soglia di frequenza cardiaca.

     

    Attività fisica e malessere post-sforzo

    Anche il passaggio dedicato all’attività fisica merita particolare attenzione: la dichiarazione numero 16 afferma espressamente che l’esercizio in posizione reclinata o seduta può essere incoraggiato, ma deve essere personalizzato tenendo conto dei sintomi, delle effettive capacità della persona e della presenza e gravità del malessere post-sforzo, cioè la PEM. Non tutti i pazienti tollerano quindi lo stesso livello di attività e non è corretto applicare automaticamente il medesimo programma riabilitativo a chiunque abbia una POTS o un’altra forma di disautonomia.

    Il consenso non afferma che l’esercizio debba essere evitato da tutti, ma che deve essere realmente adattato alla persona, considerando anche il malessere post-sforzo e non soltanto la frequenza cardiaca o il presunto decondizionamento.

     

    Il numero dei battiti non misura la disabilità

    Uno dei messaggi più importanti del documento è che l’entità dell’aumento della frequenza cardiaca non coincide necessariamente con la gravità dei sintomi o con la disabilità.

    Persone con POTS e persone con intolleranza ortostatica senza tachicardia significativa possono presentare un carico sintomatologico e una compromissione funzionale simili. Negli studi citati dagli autori sono state osservate anche alterazioni comparabili del flusso sanguigno cerebrale in posizione eretta e dell’anidride carbonica di fine espirazione. La qualità della vita può essere profondamente compromessa: il documento ricorda che negli studi sulla POTS sono stati osservati livelli di disabilità paragonabili, o in alcuni casi persino superiori, a quelli rilevati nello scompenso cardiaco e nella broncopneumopatia cronica ostruttiva. Per questo la gravità di una disautonomia non può essere giudicata contando soltanto quanti battiti aumentano durante un test.

    Gli esperti affermano all’unanimità che POTS e altre forme di disautonomia possono essere croniche e invalidanti. Devono essere considerate condizioni valide nella valutazione degli adattamenti scolastici e lavorativi e, nei casi più gravi, possono impedire di mantenere un’occupazione. Il mancato raggiungimento della soglia della POTS, da solo, non dovrebbe quindi essere utilizzato per negare le tutele a una persona che presenta una compromissione autonomica e funzionale documentata.

     

    Cosa chiedono gli esperti

    Il consenso chiede una classificazione condivisa delle disautonomie, biomarcatori validati e accessibili, studi su farmaci nuovi o già esistenti, questionari più specifici e percorsi clinico-assistenziali strutturati. Chiede inoltre una maggiore formazione di medici di base, internisti, pediatri, neurologi, cardiologi e degli altri professionisti coinvolti. La disautonomia dovrebbe entrare stabilmente nei programmi universitari e specialistici, perché non è possibile continuare ad affidare il riconoscimento di queste condizioni soltanto a pochi centri.

    È necessario anche migliorare l’accesso a un’assistenza multidisciplinare, soprattutto per i pazienti con coinvolgimento neurologico, cardiovascolare, gastrointestinale, immunitario, riabilitativo e del dolore.

     

    I limiti 

    Il documento è autorevole e importante, ma non deve essere presentato come una prova definitiva; si basa sul parere e sull’esperienza di esperti sostenuti dalla letteratura disponibile. Non raccoglie nuovi dati clinici su una coorte di pazienti e non utilizza un sistema formale di valutazione della qualità delle prove. Gli stessi autori riconoscono che le conoscenze sulle disautonomie che non rientrano nei criteri tradizionali della POTS sono ancora limitate. Ammettono inoltre un possibile rischio di selezione: il gruppo potrebbe aver incluso professionisti con opinioni simili, aumentando artificialmente il livello di accordo.

    Soprattutto, “disautonomia non-POTS” non è ancora una diagnosi ufficiale. Servono una terminologia condivisa, criteri precisi, biomarcatori e studi prospettici.

     

    Conclusioni

    Il vero valore di questo consenso consiste nell’aver affermato chiaramente che la disautonomia non può essere ridotta a una soglia di frequenza cardiaca. La POTS rimane una sindrome definita anche da un determinato aumento dei battiti, ma una persona può avere un’importante intolleranza ortostatica, alterazioni autonomiche multisistemiche e una grave limitazione funzionale senza soddisfare quel criterio.

    Noi affetti da neuropatia delle piccole fibre autonomica lo sappiamo bene: il sistema nervoso autonomo regola moltissime funzioni e può essere compromesso in modi differenti. Non tutto è POTS e non tutto deve diventarlo per essere riconosciuto.

    La POTS è una forma di disautonomia, ma non tutte le disautonomie sono POTS.

     

    Nota: questo approfondimento è stato realizzato da AINPF a partire dal testo completo dello studio. Se desiderate riprenderlo, anche parzialmente, vi chiediamo di citare AINPF – Associazione Italiana Neuropatia delle Piccole Fibre APS come fonte e di inserire il link a questo articolo.

     

    Riferimento bibliografico

    Sivakoti K, Cortez M, Fedorowski A, Fudim M, Lau DH, Novak P, Rowe PC, Schofield JR, Blitshteyn S; International POTS and Dysautonomia Expert Panel. Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS) and Dysautonomia: International Multidisciplinary Expert Consensus. The American Journal of Medicine. Pubblicato online il 28 agosto 2026. DOI: 10.1016/j.amjmed.2026.08.012.

    Articolo: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2026.08.012

    PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42665152/

  • Non è tutto POTS – Diagnosi differenziale

    Non è tutto POTS – Diagnosi differenziale

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    Non è tutto POTS – Diagnosi differenziale della Sindrome da Tachicardia Posturale Ortostatica e delle forme di intolleranza ortostatica

     

    Negli ultimi anni la Sindrome da Tachicardia Posturale Ortostatica (POTS) è diventata sempre più conosciuta. Questo ha rappresentato un passo avanti importante per molti pazienti che per anni sono stati liquidati come “ansiosi” o “psicosomatici”. Tuttavia, la maggiore visibilità della sindrome ha prodotto anche un effetto collaterale: una crescente tendenza ad attribuire alla POTS sintomi aspecifici senza che venga effettuata un’adeguata diagnosi differenziale.

    Le società scientifiche sono molto chiare su questo punto: la POTS è una diagnosi clinica che può essere formulata solo dopo aver escluso condizioni secondarie in grado di spiegare la tachicardia ortostatica o i sintomi correlati (Documento di consenso della Heart Rhythm Society 2015; Linee guida della Società Europea di Cardiologia 2018; Documento della Società Cardiovascolare Canadese 2020; Raj et al., CMAJ 2022).

    Il criterio dell’esclusione non è un dettaglio secondario: è parte integrante della definizione stessa.

    Il principio della diagnosi per esclusione

    Secondo i criteri ufficiali, la POTS si caratterizza per un aumento della frequenza cardiaca di almeno 30 battiti al minuto entro 10 minuti dal passaggio alla stazione eretta, in assenza di ipotensione ortostatica significativa e con sintomi persistenti da almeno tre mesi (Heart Rhythm Society 2015; Società Cardiovascolare Canadese 2020). Ma la stessa definizione include un passaggio fondamentale: devono essere escluse altre cause che possano determinare tachicardia ortostatica. Questo significa che, prima di parlare di POTS, occorre interrogarsi su ciò che può imitarla.

     

    Riduzione del volume circolante e disidratazione

    Una semplice disidratazione o una riduzione del volume plasmatico può determinare una tachicardia compensatoria quando la persona si alza in piedi. Il cuore accelera per mantenere la perfusione cerebrale e il soggetto può avvertire capogiri, debolezza o la tipica sensazione di “testa vuota”. Le revisioni cliniche più recenti indicano esplicitamente di escludere ipovolemia e disidratazione nel percorso diagnostico (Raj et al., CMAJ 2022; Documento della Società Cardiovascolare Canadese 2020).  In questi casi non si tratta di disautonomia primaria, ma di una risposta fisiologica a un problema emodinamico.

     

    L’anemia: una grande simulatrice

    Anche l’anemia sideropenica può mimare una POTS. Quando la capacità di trasporto dell’ossigeno è ridotta, l’organismo compensa aumentando la frequenza cardiaca. Il paziente può riferire affaticamento marcato, presincope e tachicardia anche in ortostatismo. La necessità di escludere l’anemia è riportata nelle principali revisioni cliniche sulla POTS (Raj, Circulation 2013; Raj et al., CMAJ 2022). Ignorare questo passaggio significa rischiare una diagnosi impropria.

     

    Il ruolo della tiroide

    Un’alterazione della funzione tiroidea, in particolare l’ipertiroidismo, può provocare tachicardia persistente, tremori, intolleranza al caldo e sintomi neurovegetativi che possono ricordare una forma iperadrenergica di POTS. Le raccomandazioni cliniche suggeriscono la valutazione della funzione tiroidea nel percorso diagnostico differenziale (Cleveland Clinic Journal of Medicine 2019; Raj et al., CMAJ 2022). Non valutare la tiroide prima di diagnosticare una disautonomia rappresenta una semplificazione eccessiva.

     

    Farmaci e sostanze: una causa sottovalutata

    Alcuni farmaci possono aumentare la frequenza cardiaca o alterare la regolazione autonomica. Stimolanti, antidepressivi con effetto noradrenergico, decongestionanti simpaticomimetici e broncodilatatori sono citati nei documenti ufficiali tra le possibili cause di tachicardia secondaria. Le linee guida raccomandano sempre una revisione accurata della terapia farmacologica prima di porre diagnosi (Documento della Società Cardiovascolare Canadese 2020). Una tachicardia indotta da farmaci non è POTS.

     

    Ansia e POTS: come distinguerle

    La Sindrome da Tachicardia Posturale Ortostatica è stata per anni banalizzata come “ansia”. Oggi, però, assistiamo talvolta al fenomeno opposto: ogni tachicardia viene interpretata come POTS, anche quando il quadro è compatibile con un disturbo d’ansia o di panico. Nella POTS il criterio diagnostico è oggettivo: l’aumento della frequenza cardiaca è riproducibile, misurabile e correlato alla postura. Nel disturbo d’ansia o negli attacchi di panico, la tachicardia è generalmente episodica, non necessariamente legata alla stazione eretta e spesso associata a una marcata componente emotiva anticipatoria. La fisiopatologia è centrata sull’attivazione acuta del sistema simpatico mediata da circuiti limbici, non su un difetto primario della regolazione ortostatica (Raj, Circulation 2013; Cleveland Clinic Journal of Medicine 2019).

    Un elemento distintivo importante è proprio la riproducibilità. Nel soggetto con POTS, il passaggio in ortostatismo provoca in modo prevedibile un incremento della frequenza cardiaca; nel disturbo d’ansia l’episodio può comparire anche in assenza di variazioni posturali.

    Va però chiarito un punto delicato: la POTS, soprattutto nelle forme iperadrenergiche, può generare sintomi che soggettivamente vengono percepiti come ansia (palpitazioni, tremori, sudorazione). Questo non significa che la causa sia psicogena. Le revisioni cliniche sottolineano che l’attivazione simpatica nella POTS può essere primaria e non secondaria a uno stato ansioso (Fedorowski, Autonomic Neuroscience 2019). Inoltre, la letteratura evidenzia che l’ansia può essere una comorbidità, ma non è la causa della sindrome (Raj et al., CMAJ 2022).

    Ridurre la POTS a un disturbo d’ansia è un errore, ma ignorare la possibilità di un disturbo d’ansia quando i criteri oggettivi non sono soddisfatti è altrettanto scorretto.

     

    La distinzione con la tachicardia sinusale inappropriata

    La tachicardia sinusale inappropriata è spesso confusa con la POTS. Tuttavia, in questa condizione la frequenza cardiaca è elevata anche a riposo e non è necessariamente legata alla posizione eretta. La distinzione tra queste due condizioni è descritta nel documento di consenso della Heart Rhythm Society del 2015 e nelle revisioni cardiologiche successive. Confonderle può portare a percorsi terapeutici diversi e talvolta inefficaci.

    È importante ricordare che la presenza di tachicardia anche in clinostatismo non esclude automaticamente la diagnosi di POTS. Nelle forme iperadrenergiche possono verificarsi episodi tachicardici anche a riposo o durante la notte. La distinzione con la tachicardia sinusale inappropriata richiede una valutazione clinica completa e non può basarsi su un singolo dato.

     

    Ipotensione ortostatica e sincope vasovagale

    L’ipotensione ortostatica comporta una riduzione significativa della pressione arteriosa al passaggio in ortostatismo. I sintomi possono essere simili, ma il meccanismo fisiopatologico è differente. Le Linee guida europee sulla sincope del 2018 forniscono algoritmi chiari per distinguere le diverse forme di intolleranza ortostatica. Anche la sincope vasovagale può manifestarsi con sudorazione, nausea, pallore e presincope. Il documento di consenso della Heart Rhythm Society distingue nettamente questa condizione dalla POTS.

     

    Feocromocitoma: raro, ma possibile

    In presenza di sintomi adrenergici marcati e parossistici, deve essere considerata, se clinicamente indicato, anche l’ipotesi di feocromocitoma, come riportato nelle linee guida endocrine (Lenders et al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2014; Fedorowski 2019). Si tratta di una condizione rara, ma citarla sottolinea l’importanza della valutazione clinica completa.

     

    Gli esami consigliati nella diagnosi differenziale

    Le linee guida e i documenti di consenso non prevedono un “esame unico” per la POTS, ma un percorso diagnostico strutturato.

    • Il primo passaggio è la documentazione dell’incremento ortostatico della frequenza cardiaca mediante test attivo in ortostatismo o tilt test, quando indicato (Heart Rhythm Society 2015; Società Europea di Cardiologia 2018).

    Parallelamente, viene raccomandata la valutazione di condizioni alternative.

    • Gli esami di base generalmente suggeriti nelle revisioni cliniche includono emocromo per escludere anemia, elettroliti, funzione renale e funzione tiroidea (Raj et al., CMAJ 2022; Cleveland Clinic Journal of Medicine 2019). L’anemia, ad esempio, è una causa riconosciuta di tachicardia compensatoria (Raj, Circulation 2013).
    • La valutazione farmacologica è parte integrante del percorso: è necessario analizzare eventuali farmaci che possano aumentare la frequenza cardiaca o alterare la regolazione autonomica (Società Cardiovascolare Canadese 2020).
    • Quando vi è sospetto aritmico, è indicata la registrazione elettrocardiografica, eventualmente con monitoraggio Holter, per distinguere la POTS dalla tachicardia sinusale inappropriata o da altre aritmie (Heart Rhythm Society 2015; Olshansky et al., Journal of the American College of Cardiology 2015).
    • In presenza di sintomi adrenergici parossistici importanti (cefalea intensa, sudorazione profusa, crisi ipertensive), può essere indicata la valutazione per feocromocitoma secondo le linee guida endocrine (Lenders et al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2014).
    • Le Linee guida europee sulla sincope (ESC 2018) forniscono inoltre indicazioni su come distinguere la POTS dall’ipotensione ortostatica e dalla sincope vasovagale attraverso la valutazione pressoria e il profilo emodinamico.

    Il punto centrale è questo: la POTS non si diagnostica “per sensazione”, ma attraverso criteri oggettivi e dopo un percorso di esclusione ragionato.

     

    Bibliografia

    • Sheldon RS et al. Heart Rhythm Society Expert Consensus Statement on POTS, IST and vasovagal syncope. Heart Rhythm. 2015.
    • Raj SR et al. Canadian Cardiovascular Society Position Statement on POTS. Can J Cardiol. 2020.
    • Brignole M et al. 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope. Eur Heart J. 2018.
    • Raj SR, Fedorowski A, Sheldon RS. Diagnosis and management of POTS. CMAJ. 2022.
    • Raj SR. Postural Tachycardia Syndrome. Circulation. 2013.
    • Fedorowski A. Postural orthostatic tachycardia syndrome: clinical presentation and management. Auton Neurosci. 2019.
    • Olshansky B et al. Inappropriate sinus tachycardia. J Am Coll Cardiol. 2015.
    • Lenders JWM et al. Pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab. 2014.
    • Lei L et al. Evaluating and managing POTS. Cleve Clin J Med. 2019.

     

    Nicole Martinelli per AINPF

     

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  • POTS: una revisione aggiornata-2026

    POTS: una revisione aggiornata-2026

    Questo articolo riassume i contenuti della revisione scientifica Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome: A State-of-the-Art Review, pubblicata online a Gennaio 2026 sulla rivista internazionale Heart, Lung and Circulation.
    La revisione fornisce una sintesi aggiornata delle conoscenze sulla sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS), affrontando la definizione clinica, i meccanismi fisiopatologici proposti, l’approccio diagnostico, le strategie di gestione e l’impatto della condizione sulla qualità di vita delle persone che ne sono affette.

    Il presente testo ha finalità divulgative e mira a rendere accessibili i principali contenuti scientifici dell’articolo, senza sostituirsi alla pubblicazione originale, che resta il riferimento completo per l’approfondimento tecnico. La traduzione integrale dell’articolo è riservata ai soci dell’Associazione.

    Sindrome da Tachicardia Posturale Ortostatica (POTS): una revisione aggiornata dello stato dell’arte

    La sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) è una condizione complessa di intolleranza ortostatica, caratterizzata da un aumento eccessivo della frequenza cardiaca quando si passa alla posizione eretta, in assenza di un calo pressorio significativo. È una forma di disautonomia che coinvolge il sistema nervoso autonomo e che si associa a un ampio spettro di sintomi multisistemici, spesso non immediatamente riconosciuti.

    Una recente revisione scientifica di alto livello, pubblicata sulla rivista Heart, Lung and Circulation, fa il punto sulle conoscenze attuali, evidenziando le difficoltà diagnostiche, la complessità fisiopatologica e le criticità assistenziali che ancora oggi caratterizzano la POTS.

    Una condizione frequente ma ancora sottodiagnosticata

    La POTS colpisce prevalentemente donne giovani, con un rapporto femmine/maschi di circa 9:1, e un esordio tipico tra l’adolescenza e l’età adulta. Nonostante ciò, la diagnosi è spesso ritardata di anni: molti pazienti riferiscono un percorso diagnostico lungo, frammentato e costellato da errori, accessi ripetuti al pronto soccorso e attribuzioni improprie dei sintomi a cause psicologiche.

    La revisione sottolinea come la POTS sia più diffusa di quanto si creda, con una prevalenza stimata in aumento, in particolare dopo infezioni virali come COVID-19, dove rappresenta uno dei fenotipi principali della cosiddetta long COVID.

    Fisiopatologia complessa e multifattoriale

    La POTS non è una malattia “a causa unica”, ma una sindrome eterogenea, in cui possono coesistere diversi meccanismi:

    • Disregolazione del controllo della frequenza cardiaca

    • Ipovolemia (ridotto volume di sangue circolante)

    • Ridotto ritorno venoso con pooling negli arti inferiori e nel distretto addomino-pelvico

    • Iperattivazione simpatica (forma iperadrenergica)

    • Neuropatia delle piccole fibre, spesso con coinvolgimento autonomico

    • Disfunzione microvascolare ed endoteliale

    • Disfunzione immunitaria, con evidenze di autoanticorpi in una parte dei pazienti

    • Associazione con disordini del tessuto connettivo, come la sindrome di Ehlers-Danlos ipermobile

    Particolare attenzione viene posta al ruolo della microcircolazione, che può spiegare molti sintomi “locali” frequentemente riferiti dai pazienti, come brain fog, cefalea, dolore toracico simil-anginoso, intolleranza al caldo o al freddo, acrocianosi e fenomeni tipo Raynaud.

    Diagnosi: oltre il semplice aumento dei battiti

    La diagnosi di POTS si basa su test ortostatici (active stand test o tilt test), ma l’articolo ribadisce che un singolo test negativo non esclude la diagnosi. I sintomi devono essere cronici (≥3 mesi) e vanno sempre interpretati nel contesto clinico complessivo.

    Viene inoltre sottolineata l’importanza di distinguere la POTS da altre condizioni che possono mimarla, come l’ipotensione ortostatica, la tachicardia sinusale inappropriata o la sincope neuromediata.

    Un impatto profondo sulla qualità di vita

    La POTS ha un impatto significativo sulla vita quotidiana: molti pazienti faticano a lavorare, studiare o mantenere una vita sociale attiva. Gli studi citati mostrano una qualità di vita peggiore rispetto a molte altre patologie croniche, comprese alcune malattie cardiovascolari e metaboliche.

    Il carico non è solo fisico, ma anche emotivo, sociale ed economico, aggravato dalla scarsa disponibilità di centri specializzati e dalla frammentazione dell’assistenza.

    Trattamento: personalizzato e multidisciplinare

    Non esiste una “cura” unica per la POTS. La gestione è personalizzata e combina:

    • Interventi non farmacologici (idratazione, aumento dell’apporto di sodio, calze o indumenti compressivi, gestione dei trigger)

    • Farmaci off-label, scelti in base al fenotipo clinico (ipovolemico, iperadrenergico, misto)

    • Esercizio fisico adattato, con estrema cautela e attenzione al rischio di peggioramento dei sintomi e della post-exertional malaise

    • Presa in carico multidisciplinare, che può includere cardiologi, neurologi, gastroenterologi, fisioterapisti, infermieri specializzati e medici di medicina generale formati.

     

    Il ruolo chiave dell’informazione e dell’advocacy

    La revisione sottolinea con forza la necessità di:

    • migliorare la formazione dei medici

    • ridurre i tempi diagnostici

    • garantire percorsi di cura strutturati

    • riconoscere l’esperienza dei pazienti come parte integrante della progettazione dei servizi sanitari

     

    Conclusione

    La POTS è una condizione reale, complessa e potenzialmente invalidante, che richiede un cambio di paradigma: da sindrome “di nicchia” a problema di salute pubblica emergente, soprattutto nell’era post-COVID.
    Una corretta informazione, basata su evidenze scientifiche solide, è uno strumento fondamentale per migliorare diagnosi, presa in carico e qualità di vita delle persone che convivono con questa forma di disautonomia.

    Fonte scientifica:
    Lau DH, Fedorowski A, Raj SR, et al.
    Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome: A State-of-the-Art Review.
    Heart, Lung and Circulation, 2025. doi:10.1016/j.hlc.2025.09.004

  • Presentazione dei sintomi della POTS in base al fenotipo

    Presentazione dei sintomi della POTS in base al fenotipo

    Una nuova ricerca della Mayo Clinic rileva che i diversi fenotipi della POTS -ovvero iperadrenergica, ipovolemica e neuropatica- non possono essere distinti in base ai sintomi e molti pazienti sperimentano più di uno dei fenotipi.Notano anche che alcuni pazienti non rientrano in nessuno di questi fenotipi, suggerendo che potrebbero essere presenti altri meccanismi.

    Questo studio descrive 378 persone con POTS valutate in una clinica specialistica della Mayo Clinic. Si tratta soprattutto di giovani donne, spesso studentesse o lavoratrici, con una compromissione importante della vita quotidiana (lavoro/scuola, vita sociale e familiare). In media, i sintomi impediscono di essere attivi per diversi giorni a settimana.Sono stati analizzati tre fenotipi “classici” di POTS:

    • Iperadrenergico (quello più frequente, presente nel 75% dei pazienti),

    • Ipovolemico (45%),

    • Neuropatico (38%).

    Questi fenotipi però si sovrappongono spesso: molti pazienti ne hanno due insieme e oltre uno su dieci presenta caratteristiche di tutti e tre. I sintomi principali – testa leggera, vertigini, tachicardia, cefalea, difficoltà cognitive, affanno, dolore toracico, nausea, disturbi gastrointestinali – sono risultati praticamente identici tra i diversi fenotipi. In altre parole, dal tipo di sintomi non si riesce a capire che “tipo di POTS” abbia una persona.

    Per distinguere i fenotipi servono esami mirati, come:

    • sodio urinario nelle 24 ore per la forma ipovolemica,

    • catecolamine in clinostatismo/ortostatismo e variazione della pressione al tilt test per la forma iperadrenergica,

    • test delle piccole fibre (QSART, TST e/o biopsia cutanea) per la forma neuropatica.

    Questi esami possono essere utili soprattutto nei pazienti che non migliorano con le misure non farmacologiche di base (aumento di liquidi e sale, ricondizionamento, calze elastiche, ecc.), per poter tentare terapie farmacologiche più mirate. Lo studio conferma che la POTS è una sindrome unica e complessa, con cause probabilmente multifattoriali e fenotipi che si intrecciano, e sottolinea la necessità di ricerche future per affinare i criteri di fenotipo e, di conseguenza, le strategie di trattamento.

     

    LO STUDIO:

    Introduzione

    La sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) è una condizione clinicamente eterogenea. I sintomi più comuni includono sensazione di testa leggera, presincope, palpitazioni, affaticamento, difficoltà nel dormire, difficoltà di concentrazione, mal di testa, nausea e altri ancora¹²³⁴. Sono stati condotti molti studi che valutano formalmente le caratteristiche cliniche della POTS, ma spesso sono limitati da ridotte dimensioni del campione, scarsa generalizzabilità o diagnosi non confermate⁴⁵⁶⁷. Gran parte della conoscenza attuale sulla presentazione clinica della POTS deriva dunque dall’esperienza clinica.

    La POTS è definita da un aumento della frequenza cardiaca pari o superiore a 30 battiti per minuto (bpm) entro 10 minuti dall’assunzione della posizione eretta, in assenza di ipotensione ortostatica¹²⁸. La diagnosi può essere effettuata tramite un test di alzata attiva utilizzando uno sfigmomanometro o mediante tilt test passivo (HUTT). Ai fini diagnostici devono essere presenti anche i sintomi associati. Prima di formulare una diagnosi di POTS, è necessario escludere altre condizioni con sintomi sovrapponibili, come patologie strutturali cardiache⁸. I pazienti possono essere sottoposti ad altri esami di supporto per definire meglio la fisiopatologia sottostante.

    La POTS può essere classificata in diversi fenotipi — neuropatico, ipovolemico e iperadrenergico — in base al meccanismo fisiopatologico sospettato.
    • La POTS neuropatica comporta una compromissione della vasocostrizione periferica e un eccessivo ristagno di sangue negli arti inferiori dovuto a disfunzione delle piccole fibre nervose¹³⁹.
    • La POTS ipovolemica è dovuta a un’alterazione del sistema renina–angiotensina–aldosterone, con conseguente riduzione del volume plasmatico; può essere identificata da una natriuria nelle 24 ore inferiore a 100 mmol/L¹.
    • La POTS iperadrenergica è caratterizzata da un’elevata attività simpatica centrale, evidenziata da un aumento della pressione arteriosa sistolica (SBP) al tilt test e da livelli plasmatici di noradrenalina ≥ 600 pg/mL in ortostatismo¹²⁹.

    Questi fenotipi non sono mutualmente esclusivi e possono coesistere in qualsiasi combinazione nello stesso paziente¹³. Altre condizioni mediche, come l’ipermobilità articolare, possono generare fisiologie che mimano o contribuiscono a tali fenotipi. Ad esempio, un tessuto connettivo più lasso nelle sindromi ipermobili può causare maggiore ristagno venoso agli arti inferiori e un minore volume intratoracico effettivo⁹¹⁰.

    La determinazione del fenotipo nei pazienti con POTS viene ricercata per personalizzare il trattamento sulla base della fisiopatologia. Le terapie non farmacologiche sono tipicamente considerate di prima linea; i farmaci vengono impiegati per i sintomi refrattari⁷⁹.
    • Nella POTS ipovolemica, gli interventi mirano ad aumentare il volume plasmatico: elevata assunzione di liquidi e sale, esercizio fisico e fludrocortisone³.
    • Nella POTS neuropatica, i trattamenti puntano a migliorare il ritorno venoso tramite compressione esterna (calze compressive, contromanovre) o vasocostrizione farmacologica (midodrina)³.
    • Nella POTS iperadrenergica, gli interventi mirano a ridurre l’attività simpatica: evitare farmaci simpaticomimetici come gli SNRI e utilizzare farmaci come i beta-bloccanti³⁹.

    Questi fenotipi non sono mutuamente esclusivi e contribuiscono tutti ai sintomi della POTS¹³⁹. Tuttavia, la risposta al trattamento è altamente eterogenea. Poco si conosce sulla prevalenza dei vari fenotipi e sull’utilità, se esiste, di utilizzare i sintomi per assegnare il fenotipo e guidare il trattamento iniziale. Inoltre, non esistono dati sulla prevalenza e sulle presentazioni cliniche di fenotipi sovrapposti. Questo studio ha quindi l’obiettivo di descrivere la presentazione clinica dei pazienti POTS valutati in un ambulatorio specialistico, concentrandosi sulle differenze sintomatologiche tra fenotipi.

     

    Metodi

    Il protocollo di studio è stato revisionato e considerato esente dal Mayo Clinic Institutional Review Board (IRB#21-000572). Tutti i metodi sono stati eseguiti in accordo alle normative vigenti. È stato ottenuto il consenso informato da tutti i soggetti e/o dai loro tutori legali. I pazienti senza autorizzazione alla ricerca sono stati esclusi.

    Tutti i pazienti sono stati valutati da internisti generali presso l’Integrative Medicine POTS Clinic della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, dal 17 aprile 2014 all’8 febbraio 2021. I pazienti venivano indirizzati da varie fonti, tra cui medicina interna, specialisti e auto-invio. Tutti hanno svolto una valutazione infermieristica pre-visita standardizzata.

    Durante la valutazione clinica sono stati raccolti i seguenti dati:
    – dati demografici
    – stato civile
    – occupazione
    – storia di consumo di tabacco
    – eventuale precedente diagnosi di POTS (e età alla diagnosi)
    – sintomi concomitanti
    – sintomi principali che impattano sulla qualità della vita
    – disabilità auto-riferita (Sheehan Disability Scale)

    I pazienti hanno eseguito un protocollo diagnostico standardizzato comprendente HUTT per confermare la POTS e specifici esami di laboratorio per definire il/i fenotipo/i ai fini terapeutici.

    Tutti i pazienti hanno effettuato l’autonomic reflex screen, che include:
    – QSART (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test)
    – risposta cardiaca al respiro profondo
    – HUTT¹¹

    La definizione di QSART anormale non era standardizzata e dipendeva dal valutatore. Un QSART anormale veniva approfondito con test del sudore tramite test termoregolatorio (TST) quando indicato.

    I test fenotipici comprendevano:
    – catecolamine in clinostatismo e ortostatismo
    – raccolta urinaria sodio 24h

    Il prelievo delle catecolamine veniva eseguito in un centro endocrinologico dedicato: il primo prelievo in posizione supina e il secondo dopo 10 minuti in piedi.

    Alcuni esami potevano non essere eseguiti se non clinicamente indicati. Eventuali farmaci interferenti venivano sospesi quando possibile.

    Criteri di fenotipo:
    – ipovolemico: sodio urinario < 100 mmol/24h
    – neuropatico: risposta sudomotoria anormale o pattern anomalo al TST
    – iperadrenergico: noradrenalina ortostatica > 600 pg/mL oppure aumento di PA sistolica o diastolica ≥ 10 mmHg all’HUTT¹²

    I dati sono stati raccolti prospetticamente e poi revisionati retrospettivamente. L’analisi statistica è stata eseguita con R 3.6.3.

     

    Risultati

    Criteri di inclusione

    Su 430 partecipanti, 378 avevano una diagnosi pregressa di POTS o soddisfacevano i criteri diagnostici e sono stati inclusi.

    Dati demografici

    Tra i 378 partecipanti (N variabile a seconda dei dati mancanti):

    • 89,9% femmine (340/378)
    • Età media: 23,0 ± 4,9 anni (n = 378)
    • Stato civile: 68,3% single (258/378)
    • Occupazione: 38,5% studenti (145/377), 35,0% occupati (132/377)
    • Non fumatori: 91,1% (336/369)
    • BMI medio: 24,8 ± 6,0 kg/m² (n = 369)
    • Precedente diagnosi di POTS: 81,2% (306/377)
    • Età media alla diagnosi iniziale: 21,0 ± 5,6 anni (n = 299)

    Fenotipi

    La POTS iperadrenergica è risultata il fenotipo più comune (75,0%, 264/352), seguita dalla POTS ipovolemica (44,9%, 158/352) e dalla POTS neuropatica (37,8%, 133/352). Questi fenotipi non erano mutuamente esclusivi e molti pazienti presentavano una combinazione di fenotipi: il 41,7% (147/352) presentava due fenotipi, e l’11,4% (40/352) mostrava contributi da tutti e tre (Tabella 2).

     

    Sintomi

    Il sintomo più comune era la sensazione di testa leggera (97,6%, 369/378), seguita da tachicardia, mal di testa, vertigini, difficoltà cognitive, debolezza, disturbi visivi, intolleranza all’esercizio, palpitazioni, dispnea, dolore toracico, affaticamento in ortostatismo, ansia e tremori — tutti riportati da più dei due terzi dei partecipanti (Tabella Supplementare S1).

    Tra i sintomi riferiti, i due che più compromettevano la qualità della vita erano la sensazione di testa leggera (29,9%, 113/378) e le vertigini (28,0%, 106/378), seguiti da affaticamento in ortostatismo, affaticamento, cefalee e difficoltà cognitive (Tabella Supplementare S2).

    Altri sintomi cronici comuni includevano cefalee (60,3%, 228/378), dolore (52,1%, 197/378), nausea (50,8%, 192/378) e stipsi (25,9%, 98/378) (Tabella Supplementare S3).
    I sintomi gastrointestinali persistenti erano molto comuni (81,2%, 307/378).

    L’ANOVA è stata eseguita confrontando la frequenza dei sintomi tra i diversi fenotipi (Tabelle Supplementari S1–S3). È stata applicata la correzione di Bonferroni per ridurre la probabilità di errore di tipo I. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nei sintomi tra fenotipi.

     

    Diagnostica

    Nel tilt test, la frequenza cardiaca media in clinostatismo era 75,7 ± 13,8 bpm, mentre il valore massimo raggiunto era 109,2 ± 18,7 bpm, con un aumento medio di 33,5 ± 14,4 bpm (Tabella Supplementare S4).

    La noradrenalina in ortostatismo è stata misurata in tutti i 378 partecipanti:
    • media di 744 ± 359 pg/mL nei pazienti con POTS iperadrenergica (n = 264)
    • media di 415 ± 102 pg/mL nei pazienti senza fenotipo iperadrenergico (n = 71) (Fig. 1)

    La natriuria delle 24 ore è stata completata in 355 partecipanti, con i seguenti valori medi:
    • 119,2 ± 61,2 mmol/24h nel campione totale (n = 355)
    • 69,7 ± 22 mmol/24h nei pazienti con POTS ipovolemica (n = 158)
    • 158,9 ± 53 mmol/24h nei pazienti senza POTS ipovolemica (n = 197)

    Il QSART è stato eseguito in 367 partecipanti: 82 (22,3%) presentavano un risultato anomalo.
    Il TST è stato completato in 276 partecipanti: 95 (34,4%) presentavano anormalità.

     

    Disabilità

    La Sheehan Disability Scale mostrava un livello di compromissione funzionale da moderato a marcato in tutti e tre i domini:
    • lavoro/scuola: 7,1 ± 2,8
    • vita sociale: 7,0 ± 2,5
    • vita familiare/responsabilità domestiche: 6,4 ± 2,8

    In media, i partecipanti hanno riportato:
    • 3,0 ± 2,8 giorni nell’ultima settimana di completa incapacità di svolgere le proprie attività
    • 4,7 ± 2,3 giorni in cui i sintomi hanno ridotto la produttività lavorativa o scolastica

    Non sono state rilevate differenze statisticamente significative tra fenotipi (Tabella Supplementare S5).

     

    Discussione

    Gran parte delle conoscenze attuali sulla POTS deriva dalla pratica clinica. In particolare, poco è noto sulla prevalenza dei fenotipi e sull’eventuale valore dei sintomi nella determinazione del fenotipo e nella guida del trattamento iniziale. Sono presenti pochi studi che confrontino la presentazione clinica tra fenotipi e, per quanto noto, non esistono studi sulle sovrapposizioni fenotipiche. Il presente studio, con un campione ampio (n = 378), descrive la presentazione clinica dei pazienti valutati in una clinica specialistica per POTS, con particolare attenzione alle differenze sintomatologiche tra fenotipi.

    Il profilo demografico dei partecipanti è coerente con la letteratura: giovani adulte di sesso femminile, studentesse o occupate⁴⁵⁸. Lo studio non distingueva tra lavoro/studio a tempo pieno o parziale, né rilevava l’uso di accomodamenti per disabilità. È probabile che molti partecipanti fossero studenti o lavoratori part-time, frequentassero scuola online e/o necessitassero di accomodamenti, oppure che ciò rifletta un bias di campionamento legato al fatto che la clinica è un centro medico di alto livello. Lo stato civile, poco descritto in letteratura, mostrava prevalenza di persone single, probabilmente per età e fase di vita.

    La grande varietà di sintomi riferiti è coerente con l’eterogeneità della POTS. La testa leggera era il sintomo più comune e quello che maggiormente comprometteva la qualità della vita. Altri sintomi comuni includevano tachicardia, cefalee, vertigini, difficoltà cognitive, debolezza, disturbi visivi, palpitazioni, intolleranza all’esercizio, dispnea, dolore toracico e ansia. Il sintomo “fatica” non era valutato specificamente ma appariva sotto “altri sintomi” (9,5%); tale bassa prevalenza può riflettere il fatto che i pazienti con fatica predominante vengono indirizzati alla clinica ME/CFS, dato che l’intolleranza ortostatica è un criterio diagnostico del ME/CFS secondo l’Institute of Medicine 2015¹³.

    Non sono state trovate differenze significative nei sintomi tra fenotipi. Questo supporta l’idea della POTS come sindrome unitaria con eziologia multifattoriale, pur non escludendo fenotipi fisiopatologici distinti e sovrapposti. Tuttavia, l’ampia sovrapposizione fenotipica potrebbe aver mascherato eventuali differenze.

    I tre fenotipi più comunemente riconosciuti sono:
    • ipovolemico
    • iperadrenergico
    • neuropatico

    Esiste incertezze sui criteri diagnostici e sui cut-off dei test. Questo studio contribuisce a una ricerca ancora in corso. Attualmente, le evidenze cliniche suggeriscono:
    – natriuria 24h per POTS ipovolemica
    – noradrenalina in ortostatismo o aumento della PA sistolica al tilt test per fenotipo iperadrenergico
    – biopsia cutanea o QSART/TST per fenotipo neuropatico¹–³⁹

    La prevalenza dei fenotipi  è stata poco studiata. Rispetto allo studio di Thieben et al.¹¹ (152 partecipanti), il nostro ha mostrato una POTS neuropatica meno comune, nonostante criteri più inclusivi (37,8% vs 42,8% QSART e 53,8% TST). La POTS ipovolemica è risultata più frequente (44,9% vs 28,9%). La POTS iperadrenergica, come atteso da criteri più ampi, era molto più frequente (75,0% vs 29%).

    Molti centri utilizzano la biopsia cutanea per valutare la densità delle fibre nervose epidermiche nella neuropatia delle piccole fibre (SFN) e/o nei fenotipi neuropatici¹⁴–¹⁶. La biopsia è più accessibile e meno costosa al di fuori dei centri superspecialistici. Poiché nella nostra clinica non viene effettuata routinariamente, ci si è basati su QSART e TST. Il QSART anormale risultava più raro (22,3%) rispetto alla letteratura (30–50%)¹⁶–¹⁷, forse per differenze nelle tecniche o nella sensibilità dei test.

    Lo studio ha inoltre descritto fenotipi puri e misti, con il fenotipo iperadrenergico puro come il più comune. Il 6,8% (24 pazienti) non rientrava in alcun fenotipo, suggerendo meccanismi ulteriori o criteri troppo stringenti. Ad esempio, il cut-off di 600 pg/mL per la noradrenalina ortostatica potrebbe essere troppo elevato, sulla base dei valori medi riscontrati (Fig.1).

    I fenotipi vengono ricercati soprattutto quando le misure non farmacologiche non hanno migliorato i sintomi.
    • Nella POTS iperadrenergica si riduce il drive simpatico con beta-bloccanti o si trattano tachicardia e sintomi correlati con ivabradina.
    • Nella POTS neuropatica si utilizza la vasocostrizione farmacologica (pyridostigmina, midodrina).
    • Nella POTS ipovolemica si aumenta il volume plasmatico con fludrocortisone³⁹.

    Non esistono RCT robusti per questi interventi; il loro uso è basato sull’esperienza clinica.

    La POTS impatta la qualità di vita in modo paragonabile a BPCO e scompenso cardiaco¹⁸. La Sheehan Disability Scale (SDS) ha mostrato compromissione moderata-marcata in più domini e diversi giorni alla settimana di ridotta produttività. Non sono state rilevate differenze tra fenotipi. Solo il 2,7% dei pazienti si identificava come “disabile”, molto meno rispetto al 34,2% rilevato da un grande sondaggio²² — probabilmente per bias campionamento.

    Alcuni dati sono auto-riferiti e quindi soggetti a bias. I pazienti valutati in un centro di riferimento possono non rappresentare la popolazione generale di POTS. Molti presentavano sintomi da oltre 2 anni e non avevano risposto ai trattamenti conservativi, motivo per cui la clinica potrebbe vedere un numero più elevato di casi iperadrenergici.

     

    Conclusione

    In linea con la letteratura, la POTS colpisce prevalentemente giovani donne adulte con una vasta gamma di sintomi che compromettono la funzionalità in più ambiti. Non sono state riscontrate differenze sintomatologiche tra fenotipi, supportando l’idea della POTS come sindrome unificata a eziologia multifattoriale.
    Poiché i sintomi non permettono di distinguere i fenotipi, effettuare ulteriori test è fondamentale quando si intende procedere con un trattamento farmacologico mirato:
    • natriuria 24h per fenotipo ipovolemico
    • catecolamine in clinostatismo/ortostatismo e aumento della PA sistolica al tilt test per fenotipo iperadrenergico
    • biopsia cutanea o QSART/TST per fenotipo neuropatico

    La mancanza di differenze sintomatologiche potrebbe essere dovuta alla forte sovrapposizione dei fenotipi, ai limiti dei test disponibili e all’incompletezza dell’attuale conoscenza fisiopatologica della POTS. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sul miglioramento della caratterizzazione fenotipica per poter personalizzare meglio il trattamento.

     

    Fonte studio: Symptom presentation by phenotype of postural orthostatic tachycardia syndrome NatureScientifc Reports (2024) 14:205 | https://doi.org/10.1038/s41598-023-50886-8

     

  • NPF in bambini, adolescenti e giovani adulti con intolleranza ortostatica cronica e sindrome da tachicardia ortostatica posturale: uno studio retrospettivo

    Una coorte di 109 pazienti con diagnosi di POTS e sintomi neuropatici è stata sottoposta a biopsia cutanea epidermica per la densità delle fibre nervose.

    “Small fiber neuropathy in children, adolescents, and young adults with chronic orthostatic intolerance and postural orthostatic tachycardia syndrome: A retrospective study”  – Autonomic neuroscience – VOLUME 253, 103163, JUNE 2024

    Riassunto dello studio:

    Scopo
    Determinare nei pazienti bambini, adolescenti e giovani adulti (CAYA) che presentano intolleranza ortostatica (OI) o sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) associata a sintomi aggiuntivi di disagio neuropatico (dolore, parestesia e/o allodinia):

    1. incidenza di neuropatia delle piccole fibre e
    2.  valutare se vi fosse evidenza sierologica di uno stato infiammatorio o autoimmune sottostante.

    Metodi
    Una coorte di 109 pazienti CAYA con i sintomi di cui sopra è stata sottoposta a biopsia cutanea epidermica per la densità delle fibre nervose.  Sono stati testati i biomarcatori ematici per l’infiammazione (CRP, VES, ANA, complemento (C3), test di funzionalità tiroidea con anticorpi (anticorpo perossidasi tiroidea e anticorpo tireoglobulina) e pannello di citochine.  I pazienti hanno completato un questionario sulla qualità della salute. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando i test di somma dei ranghi di Wilcoxon.

    Risultati
    Nei pazienti CAYA con OI o POTS e sintomi neuropatici, la biopsia cutanea per la neuropatia delle piccole fibre era anormale nel 53%. La popolazione campione era prevalentemente femminile e caucasica con una qualità di salute percepita moderatamente ridotta. I pazienti OI/POTS con neuropatia delle piccole fibre avevano una probabilità 3 volte maggiore di avere un ANA o un anticorpo anti-tiroide positivo, suggerendo un processo autoimmune o infiammatorio sottostante.

    Conclusione
    I nostri dati suggeriscono un collegamento tra OI e POTS e la neuropatia delle piccole fibre. La neuropatia delle piccole fibre è stata riscontrata mediante biopsia cutanea in oltre la metà dei pazienti testati. I pazienti con OI e tachicardia ortostatica posturale con neuropatia delle piccole fibre esprimevano più marcatori che suggerivano un processo autoimmune o infiammatorio sottostante. Verranno condotte ricerche future per valutare le implicazioni sintomatiche della NPF e se la manipolazione immunitaria o farmacologica può alterare i sintomi del paziente.

     

    Fonte:

    https://www.autonomicneuroscience.com/article/S1566-0702(24)00017-1/abstract

     

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