Presentazione dei sintomi della POTS in base al fenotipo

Una nuova ricerca della Mayo Clinic rileva che i diversi fenotipi della POTS -ovvero iperadrenergica, ipovolemica e neuropatica- non possono essere distinti in base ai sintomi e molti pazienti sperimentano più di uno dei fenotipi.Notano anche che alcuni pazienti non rientrano in nessuno di questi fenotipi, suggerendo che potrebbero essere presenti altri meccanismi.

Questo studio descrive 378 persone con POTS valutate in una clinica specialistica della Mayo Clinic. Si tratta soprattutto di giovani donne, spesso studentesse o lavoratrici, con una compromissione importante della vita quotidiana (lavoro/scuola, vita sociale e familiare). In media, i sintomi impediscono di essere attivi per diversi giorni a settimana.Sono stati analizzati tre fenotipi “classici” di POTS:

• Iperadrenergico (quello più frequente, presente nel 75% dei pazienti),

• Ipovolemico (45%),

• Neuropatico (38%).

Questi fenotipi però si sovrappongono spesso: molti pazienti ne hanno due insieme e oltre uno su dieci presenta caratteristiche di tutti e tre. I sintomi principali – testa leggera, vertigini, tachicardia, cefalea, difficoltà cognitive, affanno, dolore toracico, nausea, disturbi gastrointestinali – sono risultati praticamente identici tra i diversi fenotipi. In altre parole, dal tipo di sintomi non si riesce a capire che “tipo di POTS” abbia una persona.

Per distinguere i fenotipi servono esami mirati, come:

• sodio urinario nelle 24 ore per la forma ipovolemica,

• catecolamine in clinostatismo/ortostatismo e variazione della pressione al tilt test per la forma iperadrenergica,

• test delle piccole fibre (QSART, TST e/o biopsia cutanea) per la forma neuropatica.

Questi esami possono essere utili soprattutto nei pazienti che non migliorano con le misure non farmacologiche di base (aumento di liquidi e sale, ricondizionamento, calze elastiche, ecc.), per poter tentare terapie farmacologiche più mirate. Lo studio conferma che la POTS è una sindrome unica e complessa, con cause probabilmente multifattoriali e fenotipi che si intrecciano, e sottolinea la necessità di ricerche future per affinare i criteri di fenotipo e, di conseguenza, le strategie di trattamento.

 

LO STUDIO:

Introduzione

La sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) è una condizione clinicamente eterogenea. I sintomi più comuni includono sensazione di testa leggera, presincope, palpitazioni, affaticamento, difficoltà nel dormire, difficoltà di concentrazione, mal di testa, nausea e altri ancora¹²³⁴. Sono stati condotti molti studi che valutano formalmente le caratteristiche cliniche della POTS, ma spesso sono limitati da ridotte dimensioni del campione, scarsa generalizzabilità o diagnosi non confermate⁴⁵⁶⁷. Gran parte della conoscenza attuale sulla presentazione clinica della POTS deriva dunque dall’esperienza clinica.

La POTS è definita da un aumento della frequenza cardiaca pari o superiore a 30 battiti per minuto (bpm) entro 10 minuti dall’assunzione della posizione eretta, in assenza di ipotensione ortostatica¹²⁸. La diagnosi può essere effettuata tramite un test di alzata attiva utilizzando uno sfigmomanometro o mediante tilt test passivo (HUTT). Ai fini diagnostici devono essere presenti anche i sintomi associati. Prima di formulare una diagnosi di POTS, è necessario escludere altre condizioni con sintomi sovrapponibili, come patologie strutturali cardiache⁸. I pazienti possono essere sottoposti ad altri esami di supporto per definire meglio la fisiopatologia sottostante.

La POTS può essere classificata in diversi fenotipi — neuropatico, ipovolemico e iperadrenergico — in base al meccanismo fisiopatologico sospettato.
• La POTS neuropatica comporta una compromissione della vasocostrizione periferica e un eccessivo ristagno di sangue negli arti inferiori dovuto a disfunzione delle piccole fibre nervose¹³⁹.
• La POTS ipovolemica è dovuta a un’alterazione del sistema renina–angiotensina–aldosterone, con conseguente riduzione del volume plasmatico; può essere identificata da una natriuria nelle 24 ore inferiore a 100 mmol/L¹.
• La POTS iperadrenergica è caratterizzata da un’elevata attività simpatica centrale, evidenziata da un aumento della pressione arteriosa sistolica (SBP) al tilt test e da livelli plasmatici di noradrenalina ≥ 600 pg/mL in ortostatismo¹²⁹.

Questi fenotipi non sono mutualmente esclusivi e possono coesistere in qualsiasi combinazione nello stesso paziente¹³. Altre condizioni mediche, come l’ipermobilità articolare, possono generare fisiologie che mimano o contribuiscono a tali fenotipi. Ad esempio, un tessuto connettivo più lasso nelle sindromi ipermobili può causare maggiore ristagno venoso agli arti inferiori e un minore volume intratoracico effettivo⁹¹⁰.

La determinazione del fenotipo nei pazienti con POTS viene ricercata per personalizzare il trattamento sulla base della fisiopatologia. Le terapie non farmacologiche sono tipicamente considerate di prima linea; i farmaci vengono impiegati per i sintomi refrattari⁷⁹.
• Nella POTS ipovolemica, gli interventi mirano ad aumentare il volume plasmatico: elevata assunzione di liquidi e sale, esercizio fisico e fludrocortisone³.
• Nella POTS neuropatica, i trattamenti puntano a migliorare il ritorno venoso tramite compressione esterna (calze compressive, contromanovre) o vasocostrizione farmacologica (midodrina)³.
• Nella POTS iperadrenergica, gli interventi mirano a ridurre l’attività simpatica: evitare farmaci simpaticomimetici come gli SNRI e utilizzare farmaci come i beta-bloccanti³⁹.

Questi fenotipi non sono mutuamente esclusivi e contribuiscono tutti ai sintomi della POTS¹³⁹. Tuttavia, la risposta al trattamento è altamente eterogenea. Poco si conosce sulla prevalenza dei vari fenotipi e sull’utilità, se esiste, di utilizzare i sintomi per assegnare il fenotipo e guidare il trattamento iniziale. Inoltre, non esistono dati sulla prevalenza e sulle presentazioni cliniche di fenotipi sovrapposti. Questo studio ha quindi l’obiettivo di descrivere la presentazione clinica dei pazienti POTS valutati in un ambulatorio specialistico, concentrandosi sulle differenze sintomatologiche tra fenotipi.

 

Metodi

Il protocollo di studio è stato revisionato e considerato esente dal Mayo Clinic Institutional Review Board (IRB#21-000572). Tutti i metodi sono stati eseguiti in accordo alle normative vigenti. È stato ottenuto il consenso informato da tutti i soggetti e/o dai loro tutori legali. I pazienti senza autorizzazione alla ricerca sono stati esclusi.

Tutti i pazienti sono stati valutati da internisti generali presso l’Integrative Medicine POTS Clinic della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, dal 17 aprile 2014 all’8 febbraio 2021. I pazienti venivano indirizzati da varie fonti, tra cui medicina interna, specialisti e auto-invio. Tutti hanno svolto una valutazione infermieristica pre-visita standardizzata.

Durante la valutazione clinica sono stati raccolti i seguenti dati:
– dati demografici
– stato civile
– occupazione
– storia di consumo di tabacco
– eventuale precedente diagnosi di POTS (e età alla diagnosi)
– sintomi concomitanti
– sintomi principali che impattano sulla qualità della vita
– disabilità auto-riferita (Sheehan Disability Scale)

I pazienti hanno eseguito un protocollo diagnostico standardizzato comprendente HUTT per confermare la POTS e specifici esami di laboratorio per definire il/i fenotipo/i ai fini terapeutici.

Tutti i pazienti hanno effettuato l’autonomic reflex screen, che include:
– QSART (Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test)
– risposta cardiaca al respiro profondo
– HUTT¹¹

La definizione di QSART anormale non era standardizzata e dipendeva dal valutatore. Un QSART anormale veniva approfondito con test del sudore tramite test termoregolatorio (TST) quando indicato.

I test fenotipici comprendevano:
– catecolamine in clinostatismo e ortostatismo
– raccolta urinaria sodio 24h

Il prelievo delle catecolamine veniva eseguito in un centro endocrinologico dedicato: il primo prelievo in posizione supina e il secondo dopo 10 minuti in piedi.

Alcuni esami potevano non essere eseguiti se non clinicamente indicati. Eventuali farmaci interferenti venivano sospesi quando possibile.

Criteri di fenotipo:
– ipovolemico: sodio urinario < 100 mmol/24h
– neuropatico: risposta sudomotoria anormale o pattern anomalo al TST
– iperadrenergico: noradrenalina ortostatica > 600 pg/mL oppure aumento di PA sistolica o diastolica ≥ 10 mmHg all’HUTT¹²

I dati sono stati raccolti prospetticamente e poi revisionati retrospettivamente. L’analisi statistica è stata eseguita con R 3.6.3.

 

Risultati

Criteri di inclusione

Su 430 partecipanti, 378 avevano una diagnosi pregressa di POTS o soddisfacevano i criteri diagnostici e sono stati inclusi.

Dati demografici

Tra i 378 partecipanti (N variabile a seconda dei dati mancanti):

• 89,9% femmine (340/378)
• Età media: 23,0 ± 4,9 anni (n = 378)
• Stato civile: 68,3% single (258/378)
• Occupazione: 38,5% studenti (145/377), 35,0% occupati (132/377)
• Non fumatori: 91,1% (336/369)
• BMI medio: 24,8 ± 6,0 kg/m² (n = 369)
• Precedente diagnosi di POTS: 81,2% (306/377)
• Età media alla diagnosi iniziale: 21,0 ± 5,6 anni (n = 299)

Fenotipi

La POTS iperadrenergica è risultata il fenotipo più comune (75,0%, 264/352), seguita dalla POTS ipovolemica (44,9%, 158/352) e dalla POTS neuropatica (37,8%, 133/352). Questi fenotipi non erano mutuamente esclusivi e molti pazienti presentavano una combinazione di fenotipi: il 41,7% (147/352) presentava due fenotipi, e l’11,4% (40/352) mostrava contributi da tutti e tre (Tabella 2).

 

Sintomi

Il sintomo più comune era la sensazione di testa leggera (97,6%, 369/378), seguita da tachicardia, mal di testa, vertigini, difficoltà cognitive, debolezza, disturbi visivi, intolleranza all’esercizio, palpitazioni, dispnea, dolore toracico, affaticamento in ortostatismo, ansia e tremori — tutti riportati da più dei due terzi dei partecipanti (Tabella Supplementare S1).

Tra i sintomi riferiti, i due che più compromettevano la qualità della vita erano la sensazione di testa leggera (29,9%, 113/378) e le vertigini (28,0%, 106/378), seguiti da affaticamento in ortostatismo, affaticamento, cefalee e difficoltà cognitive (Tabella Supplementare S2).

Altri sintomi cronici comuni includevano cefalee (60,3%, 228/378), dolore (52,1%, 197/378), nausea (50,8%, 192/378) e stipsi (25,9%, 98/378) (Tabella Supplementare S3).
I sintomi gastrointestinali persistenti erano molto comuni (81,2%, 307/378).

L’ANOVA è stata eseguita confrontando la frequenza dei sintomi tra i diversi fenotipi (Tabelle Supplementari S1–S3). È stata applicata la correzione di Bonferroni per ridurre la probabilità di errore di tipo I. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nei sintomi tra fenotipi.

 

Diagnostica

Nel tilt test, la frequenza cardiaca media in clinostatismo era 75,7 ± 13,8 bpm, mentre il valore massimo raggiunto era 109,2 ± 18,7 bpm, con un aumento medio di 33,5 ± 14,4 bpm (Tabella Supplementare S4).

La noradrenalina in ortostatismo è stata misurata in tutti i 378 partecipanti:
• media di 744 ± 359 pg/mL nei pazienti con POTS iperadrenergica (n = 264)
• media di 415 ± 102 pg/mL nei pazienti senza fenotipo iperadrenergico (n = 71) (Fig. 1)

La natriuria delle 24 ore è stata completata in 355 partecipanti, con i seguenti valori medi:
• 119,2 ± 61,2 mmol/24h nel campione totale (n = 355)
• 69,7 ± 22 mmol/24h nei pazienti con POTS ipovolemica (n = 158)
• 158,9 ± 53 mmol/24h nei pazienti senza POTS ipovolemica (n = 197)

Il QSART è stato eseguito in 367 partecipanti: 82 (22,3%) presentavano un risultato anomalo.
Il TST è stato completato in 276 partecipanti: 95 (34,4%) presentavano anormalità.

 

Disabilità

La Sheehan Disability Scale mostrava un livello di compromissione funzionale da moderato a marcato in tutti e tre i domini:
• lavoro/scuola: 7,1 ± 2,8
• vita sociale: 7,0 ± 2,5
• vita familiare/responsabilità domestiche: 6,4 ± 2,8

In media, i partecipanti hanno riportato:
• 3,0 ± 2,8 giorni nell’ultima settimana di completa incapacità di svolgere le proprie attività
• 4,7 ± 2,3 giorni in cui i sintomi hanno ridotto la produttività lavorativa o scolastica

Non sono state rilevate differenze statisticamente significative tra fenotipi (Tabella Supplementare S5).

 

Discussione

Gran parte delle conoscenze attuali sulla POTS deriva dalla pratica clinica. In particolare, poco è noto sulla prevalenza dei fenotipi e sull’eventuale valore dei sintomi nella determinazione del fenotipo e nella guida del trattamento iniziale. Sono presenti pochi studi che confrontino la presentazione clinica tra fenotipi e, per quanto noto, non esistono studi sulle sovrapposizioni fenotipiche. Il presente studio, con un campione ampio (n = 378), descrive la presentazione clinica dei pazienti valutati in una clinica specialistica per POTS, con particolare attenzione alle differenze sintomatologiche tra fenotipi.

Il profilo demografico dei partecipanti è coerente con la letteratura: giovani adulte di sesso femminile, studentesse o occupate⁴⁵⁸. Lo studio non distingueva tra lavoro/studio a tempo pieno o parziale, né rilevava l’uso di accomodamenti per disabilità. È probabile che molti partecipanti fossero studenti o lavoratori part-time, frequentassero scuola online e/o necessitassero di accomodamenti, oppure che ciò rifletta un bias di campionamento legato al fatto che la clinica è un centro medico di alto livello. Lo stato civile, poco descritto in letteratura, mostrava prevalenza di persone single, probabilmente per età e fase di vita.

La grande varietà di sintomi riferiti è coerente con l’eterogeneità della POTS. La testa leggera era il sintomo più comune e quello che maggiormente comprometteva la qualità della vita. Altri sintomi comuni includevano tachicardia, cefalee, vertigini, difficoltà cognitive, debolezza, disturbi visivi, palpitazioni, intolleranza all’esercizio, dispnea, dolore toracico e ansia. Il sintomo “fatica” non era valutato specificamente ma appariva sotto “altri sintomi” (9,5%); tale bassa prevalenza può riflettere il fatto che i pazienti con fatica predominante vengono indirizzati alla clinica ME/CFS, dato che l’intolleranza ortostatica è un criterio diagnostico del ME/CFS secondo l’Institute of Medicine 2015¹³.

Non sono state trovate differenze significative nei sintomi tra fenotipi. Questo supporta l’idea della POTS come sindrome unitaria con eziologia multifattoriale, pur non escludendo fenotipi fisiopatologici distinti e sovrapposti. Tuttavia, l’ampia sovrapposizione fenotipica potrebbe aver mascherato eventuali differenze.

I tre fenotipi più comunemente riconosciuti sono:
• ipovolemico
• iperadrenergico
• neuropatico

Esiste incertezze sui criteri diagnostici e sui cut-off dei test. Questo studio contribuisce a una ricerca ancora in corso. Attualmente, le evidenze cliniche suggeriscono:
– natriuria 24h per POTS ipovolemica
– noradrenalina in ortostatismo o aumento della PA sistolica al tilt test per fenotipo iperadrenergico
– biopsia cutanea o QSART/TST per fenotipo neuropatico¹–³⁹

La prevalenza dei fenotipi non è stata molto studiata. Rispetto allo studio di Thieben et al.¹¹ (152 partecipanti), il nostro ha mostrato una POTS neuropatica meno comune, nonostante criteri più inclusivi (37,8% vs 42,8% QSART e 53,8% TST). La POTS ipovolemica è risultata più frequente (44,9% vs 28,9%). La POTS iperadrenergica, come atteso da criteri più ampi, era molto più frequente (75,0% vs 29%).

Molti centri utilizzano la biopsia cutanea per valutare la densità delle fibre nervose epidermiche nella neuropatia delle piccole fibre (SFN) e/o nei fenotipi neuropatici¹⁴–¹⁶. La biopsia è più accessibile e meno costosa al di fuori dei centri superspecialistici. Poiché nella nostra clinica non viene effettuata routinariamente, ci si è basati su QSART e TST. Il QSART anormale risultava più raro (22,3%) rispetto alla letteratura (30–50%)¹⁶–¹⁷, forse per differenze nelle tecniche o nella sensibilità dei test.

Lo studio ha inoltre descritto fenotipi puri e misti, con il fenotipo iperadrenergico puro come il più comune. Il 6,8% (24 pazienti) non rientrava in alcun fenotipo, suggerendo meccanismi ulteriori o criteri troppo stringenti. Ad esempio, il cut-off di 600 pg/mL per la noradrenalina ortostatica potrebbe essere troppo elevato, sulla base dei valori medi riscontrati (Fig.1).

I fenotipi vengono ricercati soprattutto quando le misure non farmacologiche non hanno migliorato i sintomi.
• Nella POTS iperadrenergica si riduce il drive simpatico con beta-bloccanti o si trattano tachicardia e sintomi correlati con ivabradina.
• Nella POTS neuropatica si utilizza la vasocostrizione farmacologica (pyridostigmina, midodrina).
• Nella POTS ipovolemica si aumenta il volume plasmatico con fludrocortisone³⁹.

Non esistono RCT robusti per questi interventi; il loro uso è basato sull’esperienza clinica.

La POTS impatta la qualità di vita in modo paragonabile a BPCO e scompenso cardiaco¹⁸. La Sheehan Disability Scale (SDS) ha mostrato compromissione moderata-marcata in più domini e diversi giorni alla settimana di ridotta produttività. Non sono state rilevate differenze tra fenotipi. Solo il 2,7% dei pazienti si identificava come “disabile”, molto meno rispetto al 34,2% rilevato da un grande sondaggio²² — probabilmente per bias campionamento.

Alcuni dati sono auto-riferiti e quindi soggetti a bias. I pazienti valutati in un centro di riferimento possono non rappresentare la popolazione generale di POTS. Molti presentavano sintomi da oltre 2 anni e non avevano risposto ai trattamenti conservativi, motivo per cui la clinica potrebbe vedere un numero più elevato di casi iperadrenergici.

 

Conclusione

In linea con la letteratura, la POTS colpisce prevalentemente giovani donne adulte con una vasta gamma di sintomi che compromettono la funzionalità in più ambiti. Non sono state riscontrate differenze sintomatologiche tra fenotipi, supportando l’idea della POTS come sindrome unificata a eziologia multifattoriale.
Poiché i sintomi non permettono di distinguere i fenotipi, effettuare ulteriori test è fondamentale quando si intende procedere con un trattamento farmacologico mirato:
• natriuria 24h per fenotipo ipovolemico
• catecolamine in clinostatismo/ortostatismo e aumento della PA sistolica al tilt test per fenotipo iperadrenergico
• biopsia cutanea o QSART/TST per fenotipo neuropatico

La mancanza di differenze sintomatologiche potrebbe essere dovuta alla forte sovrapposizione dei fenotipi, ai limiti dei test disponibili e all’incompletezza dell’attuale conoscenza fisiopatologica della POTS. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sul miglioramento della caratterizzazione fenotipica per poter personalizzare meglio il trattamento.

 

Fonte studio: Symptom presentation by phenotype of postural orthostatic tachycardia syndrome NatureScientifc Reports (2024) 14:205 | https://doi.org/10.1038/s41598-023-50886-8