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Negli ultimi anni si è iniziato a parlare sempre di più di sintomi neurologici persistenti comparsi dopo infezione da SARS-CoV-2 o, in alcuni casi, dopo vaccinazione. Tra questi sintomi rientrano quadri che chi conosce la neuropatia delle piccole fibre riconosce subito: bruciore, formicolii, dolore neuropatico, disautonomia, affaticamento profondo, difficoltà cognitive.

Il problema è che, fino ad oggi, questi pazienti sono stati spesso lasciati in una zona grigia: esami standard negativi, spiegazioni vaghe e una generale difficoltà a inquadrare il fenomeno in modo rigoroso.

Questo studio, condotto dai nostri ricercatori  italiani tra Genova e Bologna (Tra cui i dottori Donadio, Giannoccaro, De Maria), rappresenta uno dei primi lavori strutturati che prova a fare chiarezza in maniera seria, andando a vedere non solo i sintomi, ma anche cosa succede davvero a livello biologico.

Lo studio analizza 71 pazienti che, prima della vaccinazione, erano sani e senza patologie neurologiche note. Dopo il vaccino sviluppano sintomi neurologici, ma tutti gli esami tradizionali risultano negativi: risonanza, elettromiografia, test standard. Questa è una cosa fondamentale, perché è esattamente la situazione che vediamo ogni giorno: pazienti con sintomi evidenti, ma senza risposte dagli esami “classici”. Quando però si va a guardare dove bisogna guardare davvero, cioè le piccole fibre, il quadro cambia: nei pazienti che hanno eseguito la biopsia cutanea, la grande maggioranza mostra una riduzione delle fibre nervose. Questo significa una cosa molto semplice: il problema c’è, è organico, ed è misurabile.

Non la classica NPF lunghezza-dipendente

Lo studio conferma che questi pazienti hanno un quadro compatibile con neuropatia delle piccole fibre, ma con caratteristiche particolari.

La prima è la rapidità di insorgenza. I sintomi compaiono in media dopo pochi giorni dalla vaccinazione, spesso in modo improvviso. Questo è molto diverso dalla NPF classica, che da letteratura tende ad avere un’evoluzione lenta e progressiva.

La seconda è la distribuzione dei sintomi. Non si tratta solo del classico schema “a calza e guanto”. In moltissimi pazienti sono coinvolti il volto, il collo e il tronco. Questo tipo di distribuzione è tipico delle forme immuno-mediate e non delle neuropatie degenerative classiche.

La terza è la persistenza. I sintomi non sono transitori: a distanza di oltre un anno, molti pazienti riportano ancora un’intensità significativa. Questo ci dice che non siamo di fronte a una reazione passeggera, ma a un processo che si mantiene nel tempo.

Un problema immunitario

La parte più importante dello studio è quella immunologica, perché prova a rispondere alla domanda vera: perché succede?

Quello che emerge non è la presenza di un singolo meccanismo semplice, ma un’alterazione complessa del sistema immunitario. In questi pazienti si osserva una condizione di attivazione persistente. Alcune cellule del sistema immunitario risultano più “aggressive” del normale, con una maggiore capacità di attaccare i tessuti anche in assenza di un bersaglio preciso. Allo stesso tempo, aumentano cellule immature provenienti dal midollo, segno che l’organismo è in uno stato infiammatorio attivo.

Questa alterazione non è solo teorica, ma è supportata da dati concreti. Lo studio evidenzia infatti un aumento di specifici marcatori infiammatori circolanti, in particolare cellule precursori provenienti dal midollo (CD34+) con caratteristiche pro-infiammatorie, e una maggiore presenza di linfociti T con profilo “innate-like”, cioè più aggressivi e meno regolati.

Queste cellule hanno una caratteristica importante: possono attivarsi e danneggiare i tessuti anche senza un bersaglio preciso, quindi senza il classico meccanismo antigene-anticorpo. Questo le rende potenzialmente in grado di contribuire direttamente al danno o alla disfunzione delle piccole fibre.

In altre parole, non si tratta semplicemente di “infiammazione generica”, ma di un sistema immunitario che cambia comportamento: aumenta la produzione di cellule infiammatorie e, allo stesso tempo, circolano cellule con una maggiore capacità di attaccare i tessuti. Questo tipo di assetto è già noto in altre malattie immuno-mediate ed è coerente con l’ipotesi che anche in questi pazienti il problema sia legato a una risposta immunitaria persistente e disfunzionale, ed è proprio questo che può spiegare il danno alle piccole fibre.

Autoanticorpi: questo studio ridimensiona molto certe narrazioni

Un punto che merita di essere chiarito bene riguarda gli autoanticorpi, perché negli ultimi anni si è diffusa molto l’idea che basti trovare determinati  anticorpi per fare diagnosi di NPF o per dimostrare che si tratti di NPF autoimmune (idee assolutamente false).

Lo studio ha cercato specificamente anticorpi contro ACE2 e NRP1, due bersagli spesso citati nelle ipotesi post-vaccino.

Il risultato è molto chiaro: questi anticorpi si trovano in una minoranza dei pazienti, ma si trovano anche in persone sane vaccinate. E soprattutto, la differenza tra i due gruppi non è significativa. Questo significa che non permettono di distinguere chi ha la malattia da chi non ce l’ha. Tradotto in termini clinici: non sono utilizzabili come test diagnostici.

Questo non vuol dire che gli autoanticorpi non esistano o che non abbiano mai un ruolo. Vuol dire che, in questo contesto, non rappresentano il meccanismo principale e non possono essere usati come scorciatoia diagnostica.

Ed è un punto fondamentale, perché sposta completamente il focus. Non siamo davanti a una malattia spiegabile con “un anticorpo = una diagnosi”, ma a una disfunzione immunitaria complessa, che non può essere ridotta a un singolo parametro di laboratorio.

Un aspetto cruciale: quando i sintomi esistono anche senza degenerazione delle fibre

Lo studio sottolinea anche un altro elemento molto importante, spesso sottovalutato: la riduzione delle fibre non è l’unico modo in cui la NPF può manifestarsi. Chi ci segue, soprattutto nei gruppi pazienti, sa che insistiamo spesso su questo punto, in particolare quando una persona ha una biopsia negativa ma presenta comunque sintomi compatibili.

Dal punto di vista strettamente formale, secondo i criteri diagnostici attuali, una biopsia negativa non consente di porre diagnosi di NPF. Questo è ciò che prevedono le linee guida. Ma questo non significa affatto che i sintomi non possano originare comunque dalle piccole fibre. Significa semplicemente che, con gli strumenti attuali, non sempre siamo in grado di documentare un’alterazione strutturale.

Ci sono pazienti con sintomi molto chiari, ma con una biopsia apparentemente normale. In questi casi, è plausibile che il problema sia funzionale e non ancora strutturale (si potrebbe palesare in seguito), oppure che le alterazioni non siano rilevabili con le metodiche attualmente disponibili.

È un concetto che chi si occupa davvero di queste patologie conosce bene, ma che ancora fatica a entrare nella pratica clinica quotidiana.

Un chiarimento importante: lo studio non parla di immunoglobuline

Sta iniziando a circolare l’idea che questo studio “apra” alle immunoglobuline, ma è una lettura sbagliata.
Lo studio non parla di immunoglobuline, non propone terapie e non definisce una forma autoimmune specifica: analizza il sistema immunitario e mostra che il quadro è complesso. Stop.
Il passaggio che molti stanno facendo, ovvero: “c’è coinvolgimento immunitario,allora si usano le immunoglobuline” non ha alcuna base in questo lavoro.
Le immunoglobuline non sono una terapia generica per qualsiasi alterazione immunitaria. Si utilizzano in contesti ben definiti, con criteri precisi e dopo valutazioni specialistiche, non su ipotesi.
Anzi, questo studio va nella direzione opposta: mostra che non c’è un singolo meccanismo semplice e quindi, proprio per questo, non può esserci una risposta terapeutica semplice e standardizzata.
Capiamo benissimo il bisogno di trovare soluzioni, soprattutto quando si sta male da tempo, ma trasformare interpretazioni in terapie è uno degli errori più grandi che si possano fare.
La ricerca serve esattamente a evitare questo: chiarire cosa sappiamo davvero e cosa no… e ad oggi, questo studio non supporta in alcun modo l’uso delle immunoglobuline in questo contesto.

Conclusioni

Questo lavoro non dà tutte le risposte, e gli autori stessi sono molto chiari sui limiti. Non dimostra una causalità definitiva, non stabilisce frequenze nella popolazione generale e non identifica un singolo meccanismo unico. Ma fa una cosa molto più importante: dimostra che esiste un quadro clinico reale, coerente e biologicamente plausibile. Dimostra che la neuropatia delle piccole fibre può comparire in questo contesto, che è associata a un’alterazione immunitaria persistente e che non può essere ridotta né a un problema psicologico né a una semplice positività anticorpale. E soprattutto, apre una direzione chiara: per capire e trattare questi pazienti, bisogna studiare il sistema immunitario nel suo insieme, non cercare scorciatoie diagnostiche.

Immune correlates underlying small fiber neuropathy presenting as vaccine-associated post-acute SARS-coronavirus syndrome – Meccanismi immunitari della neuropatia delle piccole fibre associata alla sindrome post-vaccinale da SARS-CoV-2

Limongelli A, Bozzano F, Hajabbas Farshchi A, Bellucci M, Bavastro M, Castellano C, Pesce G, Antonini F, Incensi A, Giannoccaro MP, Uccelli A, Del Zotto G, Moretta L, Donadio V, Benedetti L, De Maria A.
Frontiers in Immunology. 2026;17:1752120.
doi: 10.3389/fimmu.2026.1752120