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  • Nuove raccomandazioni sull’uso delle Immunoglobuline G per i disturbi neuromuscolari

     

    Nuove raccomandazioni sull’uso delle Immunoglobuline G per i disturbi neuromuscolari

    Fonte Articolo Neurology Today

     

    In una revisione delle evidenze dal 2008 al 2021, l’American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine ha pubblicato una nuova dichiarazione di consenso aggiornando le sue raccomandazioni per l’uso dell’immunoglobulina G (IVIG) per via endovenosa per i disturbi neuromuscolari.

    • La dichiarazione aggiornata sconsiglia l’uso delle IVIG per la neuropatia delle piccole fibre che è idiopatica o correlata agli anticorpi dell’eparina disaccaride tri-solfata o al recettore-3 del fattore di crescita dei fibroblasti(FGFR3), tra le altre linee guida basate sull’evidenza.
    • Le nuove raccomandazioni dell’American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine (AANEM) offrono ai medici una migliore chiarezza su quando utilizzare le immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) per specifici disturbi neuromuscolari.
    • La dichiarazione di consenso, pubblicata a luglio su Muscle & Nerve , si basa su nuove prove provenienti da studi clinici sull’uso di IVIG, aggiornando la dichiarazione di consenso dell’AANEM del 2009.
    • Tutte le prove sono state classificate dalla Classe I (migliore prova) alla Classe IV (prova più debole).

    Il dottor Tavee ha sottolineato le nuove prove dello studio proDERM che mostrano un beneficio significativo dell’IVIG nei pazienti con dermatomiosite rispetto al placebo, che ha portato alla sua approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2021. “I medici dovrebbero considerare l’uso dell’IVIG come prima terapia di linea per la dermatomiosite“, ha detto.

    Il panel dell’AANEM raccomanda inoltre ai medici di considerare di seguire le raccomandazioni europee per l’uso delle IVIG nella miosite indotta da statine. Sebbene l’evidenza sia insufficiente (Classe IV) per raccomandare a favore o contro le IVIG nel trattamento della miopatia autoimmune necrotizzante (spesso associata a miosite indotta da statine), il Dott. Tavee ha affermato che il panel ha raccomandato di prendere in considerazione le IVIG come terapia di seconda linea per gli anti-HMGCR. (anti-3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi) data la natura aggressiva della malattia e per evitare disabilità a lungo termine secondo la dichiarazione di consenso del Centro neuromuscolare europeo del 2016.

    Nel complesso, il dottor Tavee ha affermato che “l’IVIG è un trattamento efficace e relativamente sicuro per i disturbi neuromuscolari immunomediati”, sottolineando i risultati positivi negli studi clinici su larga scala che hanno portato all’approvazione della FDA per malattie specifiche come la dermatomiosite.

    Ha sottolineato, tuttavia, che la mancanza di studi clinici di alta qualità sull’efficacia delle IVIG per una serie di malattie neuromuscolari e l’aumento dei costi sanitari continuano a limitare l’uso delle IVIG.

     

    Dettagli dello studio
    La dichiarazione di consenso si basa su una revisione sistematica delle prove (solo studi clinici randomizzati) da gennaio 2008 a luglio 2021 con un aggiornamento nel novembre 2022. Ulteriori disturbi inclusi in questa revisione aggiornata includono neuropatia autonomica, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), neuropatia delle piccole fibre (NPF), miosite autoimmune necrotizzante e sindrome post-polio (PPS).

    Diciannove studi soddisfacevano i criteri di studio: 14 pubblicati prima e cinque dopo novembre 2022. La maggior parte delle raccomandazioni si basa solo sull’evidenza più elevata (Classe 1 o Classe 2), con un’eccezione.

    Gli esperti intervengono
    Marinos C. Dalakas, MD, FAAN, professore di neurologia e direttore della divisione neuromuscolare e neuroimmunologia clinica presso la Thomas Jefferson University, ha affermato che il consenso aggiornato rafforza i dati sull’efficacia dell’IVIG nella sindrome di Guillain-Barré, CIDP, miastenia grave (MG ), dermatomiosite e sindrome della persona rigida.

    “La notizia più importante, tuttavia, riguarda le condizioni in cui l’IVIG manca di efficacia”, ha affermato, “il che è utile per evitare un uso improprio o eccessivo”. Nello specifico, ha notato che le nuove prove evidenziano l’inefficacia dell’IVIG nella NPF e nella PPS e nell’esercitare effetti di riduzione degli steroidi nella MG steroide-dipendente o nell’aiutare la gestione della MG cronica.

    Anche Chafic Karam, MD, professore associato di neurologia clinica presso la Penn Medicine, ha indicato la nuova raccomandazione contro l’uso delle IVIG per la NPF come la più degna di nota. “Si spera che queste raccomandazioni ricordino ai medici che stanno ancora prescrivendo IVIG per la NPF idiopatica che probabilmente dovrebbero smettere di farlo”, ha detto. Ha sottolineato l’importanza di questa raccomandazione proveniente dall’AANEM e della sua revisione sistematica della letteratura, comprese nuove prove da uno studio che non mostra alcun beneficio dell’IVIG sulla NPF idiopatica.

    Il dottor Karam ha elogiato il comitato per aver sostenuto l’uso delle IVIG nella miopatia necrotizzante autoimmune, affermando che “è probabilmente l’opzione migliore per questi pazienti in questo momento”.

    Il dottor Dalakas ha inoltre sottolineato che le prove utilizzate per generare le raccomandazioni si basavano su molteplici database valutati da numerosi esperti del settore. “È importante sottolineare che l’AANEM non si è basata solo sulle revisioni Cochrane, che spesso riflettono le opinioni dei revisori, ma ha utilizzato i dati MEDLINE ed Embase che garantiscono l’obiettività”, ha affermato.

    Sono necessarie ulteriori ricerche
    Il dottor Tavee ha indicato una serie di condizioni neuromuscolari per le quali i dati non sono ancora abbastanza forti per formulare una raccomandazione, come IVIG per la disautonomia (inclusa la sindrome da tachicardia ortostatica posturale o POTS), NPF dolorosa dovuta a cause immunomediche e sindrome di Sjogren . Ha affermato che rapporti aneddotici e piccoli studi di casi mostrano un beneficio delle IVIG in queste malattie, ma tali prove non sono sufficienti per giustificare una raccomandazione di Classe I. “Vi sono prove crescenti che le IVIG potrebbero non essere efficaci nel trattamento della miastenia grave cronica e stabile, ma non ci sono prove sufficienti per giustificare una raccomandazione contro il suo utilizzo”, ha affermato. “Più studi di ricerca sulle IVIG in disturbi specifici e maggiori finanziamenti per questi studi ci aiuteranno ad arrivare a questo risultato”.

    Per il dottor Dalakas, le raccomandazioni evidenziano che i medici dovrebbero utilizzare le IVIG solo quando la loro efficacia è supportata da studi di Classe I e II.  Ha inoltre avvertito che i neurologi devono essere consapevoli della mancanza di dati a lungo termine sull’uso delle IVIG nelle patologie neuromuscolari, ad eccezione di un recente studio sull’SPS.

    “La terapia con IVIG non dovrebbe essere vista come un ‘trattamento permanente’ e richiede test periodici di dipendenza, riducendo la dose o prolungando gli intervalli di infusione, per valutare il beneficio continuo ed evitare un uso eccessivo”, ha affermato, sottolineando la ricerca che mostra che l’effetto di condizionamento è comune con Terapia cronica con IVIG.

     

    • Tavee J, Brannagan TH 3rd, Lenihan MW, et al. Updated consensus statement: Intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular disorders report of the AANEM ad hoc committee https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mus.27922. Muscle Nerve 2023;1–19.
    • • Donofrio PD, Berger A, Brannagan TH 3rd, et al. Consensus statement: The use of intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular conditions report of the AANEM ad hoc committee https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mus.21433. Muscle Nerve 2009;40(5):890–900.
    • Aggarwal R, Charles-Schoeman C, Schessl J, et al. Trial of intravenous immune globulin in dermatomyositis https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2117912. N Engl J Med 2022;387:1264–1278.
    • Yi J, Dalakas MC. Long-term effectiveness of IVIg maintenance therapy in 36 patients with GAD antibody-positive stiff-person syndrome https://nn.neurology.org/content/9/5/e200011. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2022;9(5):e200011.
    • Dalakas MC. Update on intravenous immunoglobulin in neurology: Modulating neuro-autoimmunity, evolving factors on efficacy and dosing and challenges on stopping chronic IVIG therapy https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-021-01108-4. Neurotherapeutics 2021;18(4):2397–2418.

     

  • Il ruolo degli anticorpi nella Neuropatia delle Piccole Fibre: una revisione – Studio italiano 2024

    Presentiamo il riassunto di uno studio italiano (pubblicato quest’anno -2024) dei ricercatori Luana Morelli, Lucrezia Serra, Fortuna Ricciardiello, Ilaria Gligora, Vincenzo Donadio, Marco Caprini, Rocco Liguori and Maria Pia Giannoccaro – , IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna.

    Si tratta di una revisione riguardante il ruolo degli anticorpi nella neuropatia delle piccole fibre (NPF).

     

    Introduzione

    La neuropatia delle piccole fibre (NPF) è una condizione dei nervi periferici che colpisce le fibre sottili mielinizzate Aδ e le fibre amieliniche C, con sintomi sensoriali e autonomici gravi.

    La NPF è relativamente comune, con una prevalenza mondiale di 53-130 per 100.000 persone e un’incidenza di 11,73 per 100.000 all’anno, probabilmente ampiamente sottostimata a causa della difficile diagnosi (Bitzi et al. 2021; Peters et al. 2013).
    Ad esempio, i pazienti con fibromialgia spesso hanno NPF non diagnosticata (Giannoccaro et al. 2014). La NPF si manifesta con dolore neuropatico (NeP)/allodinia, parestesia, diminuzione della sensibilità alle punture di spillo e al calore e una serie di sintomi autonomici come secchezza degli occhi e della bocca, costipazione, ritenzione urinaria, disfunzione sessuale, palpitazioni e sudorazione alterata (Devigili et al. 2020 Hoeijmakers et al). I sintomi possono essere dipendenti dalla lunghezza (LD), coinvolgendo principalmente le dita dei piedi con successiva diffusione verso l’alto, o non dipendenti dalla lunghezza (NLD), con coinvolgimento del viso, degli arti superiori o del tronco (Devigili et al. 2020; Hovaguimian e Gibbons 2011).

    Oltre il 50% dei casi è idiopatico (iNPF), sebbene evidenze crescenti suggeriscano un’origine autoimmune.

     

    Diagnosi e Manifestazioni Cliniche

    La diagnosi si basa su valutazioni cliniche e biopsie cutanee per misurare la densità delle fibre nervose intraepidermiche.

    Sintomi comuni:

    • dolore neuropatico,
    • parestesie,
    • alterazioni nella sudorazione,
    • secchezza di occhi e bocca,
    • disfunzioni sessuali e
    • problemi gastrointestinali.

     

    Metodi di Rilevamento degli Autoanticorpi

    Gli autoanticorpi possono essere identificati con diverse tecniche (ad esempio, saggi basati su cellule, immunofluorescenza, ELISA).Tecniche come i saggi su tessuto non fissato mantengono le strutture conformazionali degli antigeni, offrendo maggiore affidabilità.

     

    Eziologia Immuno-mediata della NPF

    Alcuni anticorpi (ad esempio CASPR2, LGI1, TS-HDS, FGFR3) sono associati a NPF, suggerendo una componente autoimmune in molti casi precedentemente considerati idiopatici.

    Esempi:

    • CASPR2 e LGI1: coinvolti anche in sindromi neurologiche come encefaliti autoimmuni.
    • TS-HDS: associato a polineuropatie sensoriali dolorose.
    • FGFR3: legato a neuropatie croniche non lunghezza-dipendenti.

     

    Neuropatia delle piccole fibre post-infezione COVID-19 e vaccinazione

    L’infezione da COVID-19 e la vaccinazione sono state associate a manifestazioni nel sistema nervoso periferico, incluse la sindrome di Guillain-Barré e la neuropatia delle piccole fibre (NPF). Alcuni studi hanno riportato l’insorgenza di NPF dopo infezione da COVID-19:

    • Burakgazi (2022): Riportati due casi di presunta NPF dopo COVID-19, confermati da una riduzione significativa della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IEFND) nella biopsia cutanea.
    • Oaklander et al. (2022): Su 17 pazienti con “Long COVID”, il 62,5% aveva una NPF confermata dalla biopsia della pelle della gamba.
    • McAlpine et al. (2024): Tra 16 pazienti con sospetta NPF post-COVID-19, tre erano positivi per anticorpi TS-HDS e tre per FGFR3.

    Sono stati inoltre riportati casi di possibile correlazione tra NPF e vaccini contro SARS-CoV-2:

    • Mastropaolo e Hasbani (2023): Un paziente con anticorpi FGFR3.
    • Schelke et al. (2022): Altri pazienti presentavano alti titoli di anticorpi contro l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2).

    ACE2 è un enzima espresso nei neuroni del ganglio della radice dorsale (DRG), particolarmente nei nocicettori, suggerendo un possibile coinvolgimento nella persistenza dei sintomi.

    Le terapie immunomodulatorie (IVIG, PLEX) hanno mostrato effetti benefici in alcuni casi, supportando l’ipotesi di un coinvolgimento del sistema immunitario. Tuttavia, ulteriori studi sono necessari per stabilire l’efficacia di questi trattamenti.

     

    Biomarcatori e Terapie Immunologiche

    Le terapie immunologiche sono state testate con successo variabile nei pazienti con NPF.

    L’identificazione di biomarcatori diagnostici e prognostici, inclusi autoanticorpi specifici, potrebbe migliorare l’approccio terapeutico.

    • Anticorpi TS-HDS e FGFR3: Associati alla neuropatia sensoriale dolorosa e alla NPF. Tuttavia, la loro patogenicità deve ancora essere dimostrata in studi più ampi.
    • Plexin D1: Gli studi suggeriscono un potenziale ruolo patogeno degli anticorpi contro Plexin D1, che causano citotossicità neuronale e dolore neuropatico.

    Ulteriori studi sono necessari per convalidare questi autoanticorpi come biomarcatori e per esplorare il loro utilizzo nella previsione della risposta alle terapie.

     

     

    Conclusioni e Prospettive Future

    Le evidenze attuali suggeriscono un ruolo del sistema immunitario nel dolore neuropatico, attraverso meccanismi autoimmuni mediati da autoanticorpi che prendono di mira antigeni del sistema nervoso. Tuttavia, mancano prove definitive di patogenicità per la maggior parte di questi anticorpi.

    Sfide future:

    • Definire meglio la frequenza e le caratteristiche cliniche dei pazienti con NPF autoimmune.
    • Condurre studi in vitro e in vivo per identificare nuovi target autoimmuni.
    • Esplorare il potenziale utilizzo di autoanticorpi come biomarcatori per la risposta alle immunoterapie.

    Investimenti in ricerche più estese potrebbero portare a diagnosi più precise e trattamenti mirati per i pazienti con NPF.

    Fonte Studio: “The role of antibodies in small fiber neuropathy: a review of currently available evidence” Reviews in the Neurosciences, vol. 35, no. 8, 2024, pp. 877-893. https://doi.org/10.1515/revneuro-2024-0027

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