Chiarimenti riguardo la NPF e gli autoanticorpi HDS e FGFR-3

Neuropatia delle piccole fibre, autoanticorpi HDS e FGFR-3, IVIG e plasmaferesi: chiarimenti

Abbiamo sentito l’esigenza di pubblicare questo articolo, che speriamo possa servire a fare chiarezza, perché negli ultimi tempi noi amministratori ci ritroviamo quotidianamente a dover rispondere in privato o sui social, a richieste di informazioni riguardo la tematica trattata di seguito.

Sembra sia sorta una nuova “moda”, o meglio una corsa alla “terapia miracolosa” diffusa da gruppetti e chat di pazienti evidentemente non gestiti in maniera ottimale, ovvero: 

A pazienti affetti da NPF, disautonomia e POTS, da alcuni professori (che non sono esperti di NPF, non sono neurologi e non sono medici) vengono prescritti pannelli costosissimi di autoanticorpi, fra cui i “famosi” HDS e FGFR-3, con il pretesto che in caso di positività può essere fatta plasmaferesi, perché in quei casi si tratterebbe con certezza di una Npf/pot/disautonomia di origine autoimmune (affermazioni alquanto fantasiose, per non dire altro).

La cosa ancora più grave è che vengono consigliate le terapie anche a pazienti che non hanno la diagnosi! Questi pazienti potrebbero avere anche solo una sensibilizzazione delle fibre, o addirittura avere altre patologie non neurologiche.

Specifichiamo che questi “professori” asseriscono senza vergogna che TUTTE le NPF sarebbero di tipo autoimmune. 

Penso che questo sia sufficiente a qualificare la serietà dei soggetti in questione.

(Io evidentemente sono un’entità eterea di un altro modo, visto che la mia NPF deriva da patologia genetica, sich!)

(Qui la nostra lista di tutte le cause riconosciute di NPF, per chi è interessato e non le ha mai visionate: https://www.ainpf.com/cause)

Purtroppo per i pazienti e le loro tasche, però, questo iter è insensato, oltre ad essere supercostoso e dispendioso anche a livello di energie (pare che a questi pazienti venga consigliato di recarsi in posti “strategici” ad eseguire terapia, da “contatti” che effettuerebbero plasmaferesi bypassando il classico iter).

Tralasciando la questione morale (esistono ad oggi numerosi pazienti con patologie invalidanti che attendono da anni, a cui queste terapie non vengono concesse dal SSN e tantomeno potrebbero permettersi una terapia privata), rimaniamo basiti da tutto questo.

Un paziente affetto da NPF con la sola presenza di questi anticorpi, ad oggi non riceverà mai una terapia del genere da parte di qualsiasi medico che opera in scienza e coscienza.

Questo perché gli studi recenti hanno ridimensionato tantissimo la rilevanza degli autoanticorpi anti TSHDS e FGFR3, tanto che ad oggi viene suggerito che non abbiano nessun ruolo nella NPF!

Le conseguenze riguardo eventuali terapie ci sembrano ovvie, anche perché nelle ultime linee guida pubblicate sull’ utilizzo delle immunoglobuline viene scritto: 

“Updated consensus statement: Intravenous immunoglobulin in the treatment of neuromuscular disorders report of the AANEM ad hoc committee” DOI: 10.1002/mus.27922   Muscle & Nerve. 2023;68:356–374.

Dichiarazione di consenso aggiornata: rapporto sull'immunoglobulina endovenosa nel trattamento dei disturbi neuromuscolari del comitato ad hoc dell'AANEM

Due studi di Classe I hanno valutato l'uso di IVIG nella NPF. [70,71] In un RCT di Classe I, 60 pazienti con NPF idiopatica hanno ricevuto 2 g/kg di IVIG nell'arco di 2 giorni seguiti da tre infusioni aggiuntive di 1 g/kg a intervalli di 3 settimane o placebo.[70] 

A 12 settimane, non c'era differenza tra i due gruppi nella percentuale di pazienti che raggiungevano l'endpoint primario di variazione ≥ 1 punto nel punteggio della Pain Intensity Numerical Rating Scale (PI-NRS) a 12 settimane (40 % nel gruppo IVIG rispetto al 30% che ha ricevuto il placebo; p = 0,588). Inoltre, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra IVIG e placebo per la maggior parte degli endpoint secondari, che includevano la percentuale di pazienti con miglioramento ≥ 2 punti nel PI-NRS, sintomi autonomici, sollievo dal dolore e disabilità generale. 

Tuttavia, i pazienti nel gruppo IVIG hanno sperimentato un miglioramento statisticamente significativo nella parte relativa al cambiamento dello stato di salute dell’SF-36 rispetto al placebo. 

Da notare che il 100% dei pazienti trattati con IVIG ha manifestato mal di testa rispetto al 57% di quelli trattati con placebo. Allo stesso modo, nausea, vomito ed eruzione cutanea sono stati osservati più comunemente nel gruppo IVIG rispetto al placebo. 

Nel secondo studio randomizzato di Classe I, 20 pazienti con NPF lunghezza-dipendente associato ad autoanticorpi con eparina disaccaride trisolfata (TS-HDS) o recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 3 (FGFR-3) sono stati randomizzati in uno studio pilota in doppio cieco per ricevere 2 g/kg di IVIG in 2 giorni seguite da sette infusioni aggiuntive di 1 g/kg a intervalli di 3 settimane per 21 settimane o placebo.[71]

 L'endpoint primario era la variazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche a 24 settimane rispetto al basale con un valore clinicamente rilevante cambiamento definito come aumento >2 fibre/mm. 

Alla fine dello studio, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra il gruppo IVIG (0,6 ± 0,6 fibre/mm) e il placebo (0,5 ± 0,8 fibre/mm; p = 0,55), senza che nessun paziente ottenesse un cambiamento clinicamente rilevante ad eccezione di uno nel gruppo placebo. 

Numerose serie di casi retrospettivi che hanno valutato l'uso delle IVIG nella neuropatia delle piccole fibre immunomediata dovuta alla sarcoidosi di Sjögren [55,72,73] alla celiachia,[74] e alle condizioni associate a marcatori autoimmuni [75] hanno riportato effetti benefici sul dolore. 

CONCLUSIONE: Sulla base di due studi di Classe I, IVIG non è efficace per il trattamento della NPF idiopatica o associata ad autoanticorpi TS-HDS o FGFR-3. Esistono anche prove insufficienti per supportare l'IVIG nel trattamento della NPF a causa di altre condizioni autoimmuni.

Gli studi citati dal testo sulle linee guida:

[70] 0. Geerts M, de Greef BTA, Sopacua M, et al. “Intravenous immunoglobulin therapy in patients with painful idiopathic small fiber neuropathy.” - Neurology. 2021;96(20):e2534-e2545. doi:10.1212/WNL.0000000000011919

Trenta pazienti hanno ricevuto IVIG e 30 hanno ricevuto placebo. In entrambi i gruppi, 29 pazienti hanno completato lo studio. Nel 40% dei pazienti trattati con IVIG, il dolore medio medio era diminuito di almeno 1 punto rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo (p = 0,588, odds ratio 1,56, 95% intervallo di confidenza 0,53–4,53). Non sono state riscontrate differenze significative su nessuno degli altri risultati prespecificati, inclusi il benessere generale, i sintomi autonomici e il funzionamento e la disabilità complessivi.

Conclusioni:Questo studio randomizzato e controllato ha dimostrato che il trattamento con IVIG non ha avuto effetti significativi sul dolore nei pazienti con NPF idiopatica.

Questo lo studio più rilevante:

[71] Gibbons CH, Rajan S, Senechal K, Hendry E, McCallister B, Levine TD. “A double-blind placebo-controlled pilot study of immunoglobulin for small fiber neuropathy associated with TS-HDS and FGFR-3 autoantibodies” - Muscle Nerve. 2022;67:363-370. doi:10.1002/mus.27745

Sono stati arruolati venti soggetti; 17 hanno completato il trattamento (8 IVIG, 9 placebo). Tre non disponevano di dati finali a causa della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Biopsia cutanea L'IENFD è migliorata di 0,5 ± 0,8 fibre/mm nel gruppo placebo e è migliorata di 0,6 ± 0,6 fibre/mm nel gruppo trattato con IVIG (p = NS). Nell'arco di 24 settimane la variazione dei punteggi del dolore (scala del dolore a 11 punti) era -1,9 ± 2,6 nel gruppo placebo e  −1,7 ± 0,9 nel gruppo IVIG (p = NS), l'UENS è migliorato di 3,0 ± 5,8 nel gruppo placebo e è migliorato di 1,8 ± 3,9 nel gruppo IVIG (p = NS ).

Discussione: Questo studio pilota non ha rilevato un beneficio del trattamento con IVIG in pazienti con NPF e autoanticorpi contro TS-HDS e FGFR-3.

Possiamo quindi trarre 2 importanti conclusioni (confermateci anche dai ricercatori neurologi che si dedicano alla NPF, che abbiamo interpellato):

• Questi studi dimostrano come terapie immunomodulanti come le immunoglobuline non determinano nessun beneficio sulla NPF. 
• I dati suggeriscono che tali autoanticopri non abbiano nessun ruolo nel provocare una neuropatia piccole fibre. Sono presenti anche in persone sane e in altre patologie. 

Il seguente studio infatti recita:

Chompoopong P, Rezk M, Mirman I, Berini SE, Dyck PJB, Mauermann M, Shouman K, Klein C, Mills JR, Dubey D. TS-HDS autoantibody: clinical characterization and utility from real-world tertiary care center experience. J Neurol. 2023 Sep;270(9):4523-4528. doi: 10.1007/s00415-023-11798-9. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37294321.

Le IgM S-HDS hanno una specificità fenotipica o patologica limitata; è risultato positivo tra i pazienti con vari fenotipi di neuropatia e tra i pazienti senza evidenza oggettiva di neuropatia. Il miglioramento clinico con l’immunoterapia, sebbene sia stato osservato in una piccola percentuale di pazienti sieropositivi per TS-HDS IgM, non è stato più frequente rispetto ai pazienti sieronegativi con presentazioni simili.

Per la POTS la questione è la medesima. Riportiamo le parole che un ricercatore interpellato ci ha scritto:

"Recentemente, gli sforzi iniziali di diversi gruppi di ricercatori hanno portato all’identificazione di autoanticorpi contro recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR) nella POTS. I GPCR sono recettori con una peculiare struttura e posizione nella membrana cellulare che vengono attivati ​​dal legame con un ligando presente nell’ambiente extracellulare. Oltre ai ligandi endogeni, anche gli autoanticorpi (aab) possono legarsi ai GPCR. Possono attivare percorsi cellulari diversi e specifici che contribuiscono a varie malattie. Gli autoanticorpi contro i GPCR attivano questi recettori che amplificano le risposte infiammatorie attraverso la loro via di segnalazione (molto è stato scritto riguardo al loro ruolo nel COVID-19 e condizioni cliniche Post-Covid). Questi includono autoanticorpi che modulano la funzione di recettori adrenergici e muscarinici rilevanti per la funzione autonomica. (Fedorowski et al., 2017; Gunning et al., 2019; Li et al., 2019).

E’ stato proposto che questi autoanticorpi siano la spiegazione meccanicistica unificante per i cambiamenti cardiovascolari nella POTS, ma il ruolo effettivo di questi anticorpi rimane ancora da chiarire. Bassi titoli di autoanticorpi contro questi e altri GPCR possono essere riscontrati in controlli sani e sono stati ben descritti in pazienti con una varietà di altre condizioni, tra cui le cardiomiopatie e l’asma, così come condizioni autoimmuni come il Lupus eritematoso sistemico e la malattia di Sjögren. Anche se è possibile che in alcuni casi la POTS possa essere una malattia autoimmune mediata da anticorpi, la presenza di questi ultimi potrebbe anche rappresentare una disregolazione di un fisiologico network di autoanticorpi GPCR (Cabral-Marques et al., 2018) che non è specifico della POTS. 

Questa disregolazione potrebbe contribuire all’automantenimento a tempo indefinito del fenotipo POTS, o potrebbe effettivamente rappresentare un adattamento (o disadattamento) immunomediato ad altri cambiamenti fisiologici primari. I futuri studi sugli autoanticorpi dovranno essere confermati su popolazioni più ampie e da studi collaborativi tra più istituzioni, con armonizzazione delle tecniche di analisi e delle metodologie. Anche gli studi sugli anticorpi dovranno essere accuratamente controllati con analisi di confronto simultanee su soggetti sani e su pazienti con altri tipi di disautonomia, ipovolemia o decondizionamento cardiovascolare. Studi precedenti hanno documentato la neuropatia delle piccole fibre in circa circa la metà dei pazienti con POTS (Billig et al., 2020; Gibbons et al., 2013; Peltier et al., 2010), 

e ci sono prove che la Neuropatia delle piccole fibre nella POTS può essere correlata alla ridotta innervazione cardiaca (Haensch et al., 2014). 

È pertanto necessaria un’ulteriore caratterizzazione della neuropatologia della POTS, inclusa un'ulteriore esplorazione dell’innervazione cardiaca, vascolare e gastrointestinale. Inoltre, non sono state condotte ricerche di neuropatologia in bambini e adolescenti con POTS. 

Poiché la POTS è una sindrome, sarà necessaria una definizione più precisa della malattia non soltanto riguardo ad una maggiore comprensione dei meccanismi fisiopatologici e dei fenotipi clinici, ma anche sui biomarcatori utili per valutare l’attività della malattia e la risposta della malattia  alla terapia. La gravità dei sintomi è scarsamente correlata all’entità della tachicardia posturale (Boris et al., 2020a; Parsaik et al.,2013)

 e quindi abbiamo necessità di avere marcatori più specifici di attività della malattia e della sua severità. Il biomarcatore ideale deve essere sensibile e allo stesso tempo specifico, riproducibile, conveniente, prontamente disponibile e in grado di servire come marcatore di progressione della risposta alla terapia (FDA-NIH Biomarker Gruppo di lavoro, 2016)."

Concludiamo quindi affermando che il percorso messo in atto con la plasmaferesi in questi casi non ha nessun fondamento scientifico. 

Si tratta di centinaia (quando non sono migliaia) di euro spesi inutilmente.

Per ultimo la plasmaferesi, anche se raramente, potrebbe dare degli effetti collaterali rilevanti come anemia, ipotensione arteriosa e reazioni allergiche.

AINPF SI DISSOCIA TOTALMENTE DA QUESTO ITER, CHE LEDE I PAZIENTI E CREA DISINFORMAZIONE E CONFUSIONE.

Ricordiamo ai pazienti, soprattutto a chi si è ammalato recentemente, che non esiste nessun salvatore che arriva con la pillolina magica e guarisce istantaneamente.

La NPF è una patologia Cronica ed un eventuale miglioramento avviene nel tempo.

Fondamentali sono gli studi, che come quelli sopra citati permettono di capire e poter avanzare nella comprensione della malattia.

Gli altri studi citati:

72. Pindi Sala T, Villedieu M, Damian L, et al. Long-term efficacy of immunoglobulins in small fiber neuropathy related to Sjogren's syndrome. J Neurol. 2020;267(12):3499-3507. doi:10.1007/s00415-020-10033-z

73. Tavee JO, Karwa K, Ahmed Z, Thompson N, Parambil J, Culver DA. Sarcoidosis-associated small fiber neuropathy in a large cohort: clinical aspects and response to IVIG and anti-TNF alpha treatment. Respir Med. 2017;126:135-138. doi:10.1016/j.rmed.2017.03.011

74. Souayah N, Chin RL, Brannagan TH, et al. Effect of intravenous immunoglobulin on cerebellar ataxia and neuropathic pain associated with celiac disease. Eur J Neurol. 2008;15(12):1300-1303. doi:10.1111/j.1468-1331.2008.02305.x

75. Liu X, Treister R, Lang M, Oaklander AL. IVIg for apparently autoimmune small-fiber polyneuropathy: first analysis of efficacy and safety. Ther Adv Neurol Disord. 2018;11:1756285617744484. doi:10.1177/1756285617744484