Neuropatia delle piccole fibre: diagnosi e gestione - Studio Francese 2021

Small fiber neuropathies : diagnosis and management

Jean-Pascal Lefaucheur ^a,b,*

^a Università Paris-Est Créteil, EA 4391 (Excitabilité nerveuse et thérapeutique), Créteil, Francia

^b Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Henri Mondor, Unité de neurophysiologie clinique, Créteil, Francia

*Corrispondenza: Pr Jean-Pascal Lefaucheur Unité de neurophysiologie clinique, Hôpital Henri Mondor, 51 avenue du maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil cedex, Francia. E-mail: jean-pascal.lefaucheur@hmn.aphp.fr

Ringraziamo la nostra Socia Alessandra B. per la traduzione

Riassunto

Le neuropatie delle piccole fibre sono generalmente considerate neuropatie dolorose accompagnate da un esame elettroneuromiografico normale. Per questo motivo vengono effettuati test specifici, come la biopsia cutanea per calcolare la densità delle fibre nervose intraepidermiche, i potenziali evocati laser, la quantificazione delle soglie di sensibilità termica o la misurazione della conduttanza elettrochimica cutanea. Questi test, però, sono sensibili solo alla perdita di piccole fibre (A-delta e C), il che non rispecchia i meccanismi responsabili dei dolori neuropatici periferici. Una perdita selettiva delle piccole fibre sensitive genera intrinsecamente solo un deficit di sensibilità termoalgica, che non si accompagna necessariamente a dolore. Al contrario, il dolore neuropatico periferico può comparire in assenza di qualsiasi perdita di fibre nervose e può essere correlato a meccanismi complessi e diversi, che implicano modifiche dell'eccitabilità dei diversi tipi di fibre nervose e una modulazione centrale. Attribuire la causa di una neuropatia dolorosa a una neuropatia lesionale delle piccole fibre non ha quindi alcun senso dal punto di vista fisiopatologico. In questo articolo, presentiamo i principali elementi di diagnosi e gestione delle affezioni a carico delle piccole fibre. Questo comporta inizialmente un'interpretazione corretta dei segni e sintomi clinici presentati dai pazienti, distinguendo un fenotipo "nevralgico" da un fenotipo neuropatico deficitario, senza dimenticare la parte disautonomica. Saranno trattati i limiti delle indagini cliniche e paracliniche in questa fenotipizzazione. Saranno infine presentati il bilancio eziologico da svolgere necessariamente in un primo tempo e i grandi principi terapeutici. In questo quadro clinico, bisogna superare i numerosi preconcetti ed errori di interpretazione che non si basano su alcuna base fisiopatologica solida e che, sfortunatamente, persistono.

Introduzione

La "neuropatia delle piccole fibre" (NPF) viene generalmente evocata in presenza di un quadro clinico dominato dalla presenza di una sindrome dolorosa con componenti "neuropatiche" (ad esempio sensazioni di bruciore o fenomeni di allodinia di qualunque tipo con punteggio >4 al questionario DN4) e la cui distribuzione anatomica è compatibile con una neuropatia periferica. In linea di massima, una neuropatia di questo tipo può essere anche accompagnata da segni di disautonomia ma non da segni di compromissione delle "grosse fibre" sensitive né del movimento. L'esame elettroneuromiografico è normale, così come lo studio della conduzione nervosa sensitiva. La certezza della diagnosi si basa su indagini complementari, tra cui la misura della densità delle fibre nervose intraepidemiche (IENF) su biopsia cutanea, considerata il "gold standard diagnostico" in questo campo. Possono però essere utilizzati altri test, principalmente neurofisiologici, come la registrazione dei potenziali evocati nocicettivi da stimolo laser, la quantificazione delle soglie di sensibilità termica o la misurazione della conduttanza elettrochimica cutanea mediante Sudoscan® per indagare in modo obiettivo le piccole fibre sensitive e autonome e stabilire una diagnosi di NPF, in particolare a fronte di un quadro di dolori neuropatici isolati.

Questa presentazione molto classica della NPF, infatti, è AMPIAMENTE ERRATA, in quanto si basa su preconcetti e non su basi fisiopatologiche consolidate e di buon senso. È essenziale ristabilire determinate verità e lottare contro concetti abusati della NPF, in particolare per quanto riguarda la preminenza del fenotipo doloroso, che possono condurre a errori di trattamento. Questo articolo ha come primo obiettivo risituare la NPF grazie a una conoscenza approfondita delle basi fisiopatologiche all'origine dei segni e dei sintomi sensitivi e autonomici neuropatici.

Basi fisiopatologiche della semiologia neuropatica sensitiva e autonomica

Non evocheremo ovviamente la semiologia motoria (motricità volontaria striata scheletrica) che non ha alcun posto nella problematica della NPF.

Diversi tipi di fibre sensitive
 

Sul piano sensitivo, un primo errore consiste nel distinguere solo DUE categorie di fibre nervose sensitive, mentre bisogna considerarne TRE: (l) le fibre MOLTO GRANDI della sensibilità profonda muscolo-tendineo-articolare (propriocezione; fibre dei gruppi I e II), (ii) le fibre GRANDI delle sensibilità cutanea "meccanica" (tatto, pressione, vibrazione; fibre A-beta), (iii) le fibre PICCOLE della sensibilità termica e algica (debolmente mielinizzate o amieliniche; fibre A-delta e C).

Sintomatologia clinica negativa o positiva

Un secondo punto essenziale è eseguire la distinzione clinica tra: (i) i segni e sintomi sensitivi NEGATIVI (DEFICITARI) da perdita di funzione o perdita reale di fibre nervose e (ii) i segni e sintomi sensitivi POSITIVI da guadagno di funzione, iperattività o ipereccitabilità delle fibre nervose. Diverse condizioni patologiche (metaboliche, tossiche o infiammatorie) possono determinare sia la degenerazione di determinati assoni che l'ipereccitabilità di determinate fibre rimanenti. Inoltre, l'estremità delle fibre in rigenerazione può essere sede di ipereccitabilità legata all'accumulo di canali del sodio o del potassio, spiegando in particolare i dolori provocati dai neuromi [1,2]. Vi può, però, essere lesione senza ipereccitabilità e viceversa, senza relazioni di causalità diretta tra i due fenomeni. In pratica, è importante distinguere tra queste due situazioni sul piano clinico differenziando i segni deficitari che appartengono alla parte "lesionale" dai sintomi positivi "di ipereccitabilità".

Sensibilizzazione centrale

Questa visione dicotomica "periferica" tra lesione e ipereccitabilità trova i suoi limiti nell'integrazione delle afferenze sensitive a livello del sistema nervoso centrale. Infatti, una lesione nervosa periferica può in teoria essere all'origine di una ipereccitabilità delle vie nocicettive centrali (spinotalamiche): è il principio del "dolore da deafferentazione". Ricordiamo che in condizioni "fisiologiche", soltanto le "piccole fibre" (A-delta e C) trasportano le informazioni nocicettive, mentre le "grandi fibre" A-beta esercitano un effetto inibitore sulle vie nocicettive a livello delle corna posteriori del midollo secondo la teoria del "gate control" [3]. La spiegazione più semplice del dolore da deafferentazione implicherebbe quindi la perdita di questo controllo inibitorio. In realtà, la stimolazione delle fibre A-beta (mediante massaggio o neurostimolazione elettrica transcutanea [TENS], ad esempio) produce con certezza un effetto antalgico e non è mai stato

dimostrato che la soppressione del gate control possa produrre dolore [4]. Al contrario, in condizioni "patologiche", l'attivazione anormale delle fibre A-beta può arrivare a generare informazioni dolorose mediante diversi fenomeni che implicano attività ectopiche ad alta frequenza, suscettibili in particolare di modificare le modalità presinaptiche di rilascio di neurotrasmettitori che dipendono dal calcio, o di "switch fenotipico" che aumenta l'espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) o della sostanza P, o di attivazione dei neuroni ad ampio range dinamico (WDR ), il tutto a livello delle corna posteriori del midollo [5,6]. Quindi, qualunque sia il tipo di fibre nervose implicate, A-delta/C o A-beta, i fenomeni dolorosi sono essenzialmente legati a un aumento dell'attività e non a una "lesione" (perdita di fibre). Infatti, a livello del midollo, solo una relazione indiretta tra l'esistenza di lesioni delle afferenze nervose e un'attivazione microgliale potrebbe avere un effetto proalgico [7]. Invece, a livello sopraspinale, una perdita delle afferenze sensitive può essere all'origine di fenomeni dolorosi a causa dello sviluppo di una plasticità "maladattativa", come nel caso dei dolori "fantasma" dopo un'amputazione. Si tratta di fenomeni complessi di "sensibilizzazione centrale" che implicano potenzialmente le diverse strutture cerebrali delle "matrici del dolore": sensoriale (1° ordine), attenzionale (2° ordine) ed emotiva (3° ordine) [8]. Questi fenomeni sono all'origine di una sintomatologia molto più composita e multiforme rispetto a quella che può generare intrinsecamente la compromissione delle fibre nervose periferiche. Quindi, contrariamente a ciò che sottintendono alcune definizioni comuni, il dolore "neuropatico" non deve assolutamente essere imputato in modo sistematico a fenomeni "lesionali" che implichino le vie nocicettive periferiche (fibre A-delta/C) e/o centrali (fasci spinotalamici) [9]. Questo è confermato da numerosi studi che mostrano, ad esempio, che non vi sono differenze nelle soglie di sensibilità termica tra pazienti che presentano una neuropatia sensitiva dolorosa o non dolorosa [10-13] o che mostrano la normalità della IENF in pazienti che presentano una sindrome dolorosa neuropatica familiare maggiore correlata a mutazioni "gain of function" di geni di nocicettori [14].

Fenotipizzazione clinica

Se si riprendono i due elementi precedenti: 3 tipi di fibre nervose sensitive (I/II, A-beta o A-delta/C) e 2 tipi di segni e sintomi (deficitari o positivi), allora la sintomatologia clinica sensitiva può essere categorizzata in 6 fenotipi diversi. Un deficit delle fibre molto grandi corrisponderà a un'atassia propriocettiva. Un deficit delle grandi fibre

corrisponderà a una ipoestesia tattile (intorpidimento) e/o a una ipopallestesia. Un deficit delle piccole fibre corrisponderà a una ipoestesia termica e/o a una ipoalgesia. Al contrario, una iperattività delle fibre molto grandi può generare illusioni di movimento (come l'illusione di Pinocchio). Una iperattività delle grandi fibre può generare parestesie (sensazioni di scariche elettriche e/o formicolio), sensazioni di morsa e/o un'allodinia meccanica (al tocco e/o allo strofinamento). Una iperattività delle piccole fibre può generare sensazioni di puntura, bruciore, freddo doloroso e/o un'allodinia termica (al caldo o al freddo).

Quindi, sul piano della pratica clinica, non bisogna considerare soltanto DUE tipi di neuropatia sensitiva: una neuropatia delle "grandi fibre" che causerebbe atassia e una neuropatia "delle piccole fibre" che sarebbe dolorosa ma almeno TRE tipi di neuropatia sensitiva: una neuropatia delle "fibre molto grandi" che causa atassia, e due tipi di neuropatia delle "grandi fibre" e delle "piccole fibre" che si caratterizzano principalmente con ipoestesia cutanea e possono entrambe potenzialmente (ma non sistematicamente) comprendere aspetti dolorosi. Si tratterà quindi di comprendere l'implicazione rispettiva delle piccole e delle grandi fibre, anche sulla presentazione del dolore.

Clinicamente, quindi, è relativamente semplice distinguere tra: (i) un dolore legato all'iperattività patologica delle piccole fibre A-delta/C, che corrisponde a un dolore spontaneo a componente "termica" (sensazione di bruciore e/o di freddo doloroso) e/o simile a una puntura (di spilli) e (ii) un dolore legato all'iperattività patologica delle grandi fibre A-beta, che corrisponde a un dolore spontaneo tipo scarica elettrica (formicolio) e/o morsa (compressione). Anche sul piano dei dolori provocati la distinzione è semplice tra un'allodinia e/o una iperalgesia "termica" (al caldo e/o al freddo) che caratterizzano l'implicazione delle piccole fibre A-delta/C e un'allodinia e/o iperalgesia "meccanica" (alla pressione e/o allo sfregamento) che caratterizzano l'implicazione delle grandi fibre A-beta. Alcuni autori hanno messo in causa questo dogma, menzionando l'implicazione delle fibre C e A-delta legate a meccanorecettori a bassa soglia situati a livello della pelle dotata di peli rispettivamente nelle sensazioni di carezza e spostamento dei peli [15]. Quindi, in teoria, le piccole fibre possono essere implicate nell'allodinia allo sfioramento molto superficiale, ma quando sono implicati stimoli tattili più intensi o profondi (pressione, vibrazione), i fenomeni di allodinia sono obbligatoriamente mediati dalle grandi fibre A-beta.

Neuropatia o nevralgia

Dopo aver preso in considerazione i tre tipi di fibre nervose sensitive (I/II, A-beta, A-delta/C) e il fatto che esistono due situazioni patologiche ben distinte: o una "lesione" all'origine dei sintomi negativi o una "ipereccitabilità" all'origine dei sintomi positivi, bisogna aggiungere un terzo elemento di discussione che riguarda la definizione di "neuropatia periferica". Se si considera una definizione ampia come "malattia dei nervi periferici", qualsiasi fenomeno di lesione e/o di ipereccitabilità potrebbe essere chiamato "neuropatia". Questo, però, non ci pare utile per motivi di comprensione fisiopatologica e anche di gestione clinica e terapeutica. Limiteremo quindi il termine di NPF alle forme che comprendono una perdita di fibre, quindi caratterizzate da segni e sintomi di deficit, con o senza sintomi positivi concomitanti. Al contrario, un coinvolgimento clinico che comporta solo sintomi sensitivi positivi, cioè dolore, e che assomiglia a una ipereccitabilità isolata delle piccole fibre sensitive, dovrebbe essere chiamata "nevralgia delle piccole fibre" invece che "neuropatia delle piccole fibre", così come le nevralgie facciali (del trigemino) essenziali o la nevralgia del pudendo non complicata. Queste "nevralgie", correlate a una "irritazione nervosa", non sono infatti per definizione accompagnate da alcun segno di deficit né da perdita di fibre nervose [16,17].

Disautonomia

Termineremo questo capitolo con le corrispondenze fisiopatologiche dei segni e dei sintomi di disautonomia. In questo campo, lo scoglio principale per comprendere i meccanismi all'origine della sintomatologia clinica è la difficoltà a distinguere il danno all'innervazione periferica, quello al controllo centrale e quello all'organo bersaglio innervato. Facciamo qualche semplice esempio. Nel quadro della sindrome di Sjögren, la sindrome sicca può essere correlata al danno (distruzione) primario delle ghiandole salivari e lacrimali e/o alla loro innervazione. Nel quadro di una disfunzione erettile di un paziente diabetico, si tratta nella maggior parte dei casi più di un problema vascolare (vascolarizzazione del corpo cavernoso) che di un'alterazione dell'innervazione del pene. È quindi molto complicato, se non impossibile, affermare che i disturbi disautonomici sono realmente correlati a un'alterazione dell'innervazione vegetativa periferica. Conviene restare molto prudenti prima di imputare una sintomatologia autonomica a una eventuale NPF.

Metodi diagnostici

I metodi diagnostici per la NPF comprendono solitamente questionari clinici, biopsia cutanea, indagine neurofisiologica delle piccole fibre sensitive ed esami del sistema nervoso autonomo.

Questionari clinici

Per quanto riguarda i questionari clinici, si distinguono quelli specifici: (i) per la diagnosi globale di NPF, come SFN-SIQ (small fiber neuropathy – symptom inventory questionnaire), SFNSL (small fiber neuropathy screening list), o MGH-SSS (Massachusetts General Hospital small-fiber symptom survey); (ii) per la diagnosi o la valutazione del dolore neuropatico, come DN4 (questionario sul dolore neuropatico in 4 domande), NPSI (neuropathic pain symptom inventory), NPQ (neuropathic pain questionnaire), NPS (neuropathic pain scale), PD-Q (painDETECT questionnaire) o LANSS (Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs pain scale); (iii) per la diagnosi di disautonomia, come la versione breve del COMPASS (composite autonomic symptom score).

Questi questionari devono però essere usati con attenzione nella pratica clinica quotidiana. Essi, infatti, presentano problemi di "specificità" per la problematica della NPF. Ad esempio, SFN-SIQ o SFNSL comprendono voci che non hanno alcun rapporto fisiopatologico diretto con il danno periferico delle piccole fibre, come "la sensibilità cutanea aumentata", "l'allodinia allo sfregamento" o le "gambe senza riposo". Lo stesso avviene per MGH-SSS che include, ad esempio, stanchezza, mal di testa o difficoltà di concentrazione. DN4, come PD-Q o altri questionari sul dolore neuropatico, è una miscela di meccanismi fisiopatologici molto diversi, che comprendono sia elementi deficitari (intorpidimento e ipoestesia al tatto e alla puntura) che sintomi positivi che implicano potenzialmente tipi di fibre nervose molto diversi (A-beta per le scariche elettriche e il formicolio o A-delta/C per il prurito e le sensazioni di bruciore). Un punteggio di DN4 elevato, quindi, non è specifico per l'implicazione delle piccole fibre e privilegia piuttosto un meccanismo di dolore uniforme, come si può riscontrare nel contesto di una sensibilizzazione centrale piuttosto ampia. Al contrario, un meccanismo periferico molto selettivo di ipereccitabilità delle piccole fibre sensitive può corrispondere a un punteggio DN4 molto basso, di 1 o 2. Infine, sottolineiamo nuovamente che i punteggi clinici di disautonomia come COMPASS non permettono di evidenziare un'implicazione specifica del sistema nervoso periferico nella sintomatologia.

Un altro limite, molto importante nella pratica clinica, di questi questionari, è quello di

"suggerire" delle risposte ai pazienti affrontando ad esempio tutti gli aspetti del dolore. Secondo noi, sarebbe molto più pertinente, almeno in un primo tempo, farsi un'opinione clinica sulle caratteristiche del dolore di un determinato paziente ponendogli delle semplici domande aperte: "Quali sensazioni prova? Come può descrivere il suo dolore? " e anche: "Quali circostanze aumentano o eventualmente riducono il suo dolore? ". Questi primi elementi di descrizione saranno molto più affidabili delle risposte a questionari sistematici per farsi un'idea dei principali meccanismi fisiopatologici implicati in una sindrome dolorosa presentata da un paziente.

Per quanto riguarda la disautonomia, bisogna soltanto orientare l'indagine e l'esame clinico su 9 campi di valutazione ponendo le domande seguenti:

• ha disturbi della vista? (e verificare l'assenza di anomalie a carico della pupilla)
• ha la bocca o gli occhi secchi?
• ha disturbi della sudorazione?
• ha disturbi vasomotori: caldo/rossore o freddo/pallore alle estremità?
• ha disturbi cardiovascolari: ipotensione, palpitazioni? (e verificare l'assenza di ipotensione ortostatica)
• ha segni di reflusso gastroesofageo: tosse/raucedine mattutina, disfagia, otiti?
• ha disturbi della motilità intestinale: diarrea, stipsi?
• ha disturbi vescico-sfinterici: perdite, ritenzione urinaria?
• ha disturbi sessuali: problemi di erezione o eiaculazione?

Ricordiamo di nuovo che conviene restare prudenti sulla natura e sulla localizzazione anatomica dei disturbi autonomici e sulla loro attribuzione a una causa neuropatica periferica.

Indagini specifiche

Per quanto riguarda le indagini complementari, sono descritte dettagliatamente in altre pubblicazioni [18-20] e ricorderemo brevemente i principi delle tecniche più comuni. Bisogna però insistere bene sui limiti di tutti questi metodi, che hanno come unico obiettivo quello di mettere in evidenza un danno lesionale delle piccole fibre. È essenziale sapere che queste tecniche non hanno alcun interesse per spiegare una sindrome dolorosa né per fornire elementi di orientamento eziologico per una NPF.

Biopsia cutanea

Come indicato in precedenza, la quantificazione della IENF in biopsia cutanea è la tecnica di riferimento per la diagnosi di NPF a livello internazionale [21]. Questa tecnica si basa sul fatto che le sole terminazioni assonali presenti nell'epidermide e rilevate mediante immunomarcatura del neuropeptide prodotto genico 9.5 (PGP 9.5) appartengono a piccole fibre (le fibre A-beta terminano sotto la membrana basale). Le biopsie di cute (da 3 a 5 mm di diametro) sono generalmente eseguite a livello distale dell'arto inferiore (10 cm al di sopra del malleolo esterno) o a un livello più prossimale (20 cm al di sotto della cresta iliaca). Questa tecnica presenta due limiti principali: (i) i risultati sono molto variabili in funzione del sesso, dell'età o dell'origine etnica dei soggetti, il che giustifica norme di laboratorio molto precise; (ii) il prelievo è estremamente puntuale e quindi viene studiata una zona cutanea molto piccola, il che solleva dubbi sulla rappresentatività di questa misura nel contesto di una NPF a topografia variabile. Soprattutto, però, si tratta solo della conta delle fibre nervose e una diminuzione della IENF può rendere conto soltanto di un deficit sensitivo cutaneo termo-algico e in nessun caso spiegare un fenomeno doloroso.

Indagini sensitive: LEP e QST

L'indagine neurofisiologica delle piccole fibre sensitive si basa essenzialmente su due tecniche [22]: i potenziali evocati nocicettivi generalmente prodotti mediante stimolo laser (LEP) e la misurazione delle soglie sensitive termiche (QST). I LEP consistono nel registrare a livello del cuoio capelluto le risposte corticali alla stimolazione di territori cutanei mediante un fascio laser. I potenziali corticali misurati presentano una determinata latenza e ampiezza in funzione del numero di piccole fibre cutanee (A-delta) che rispondono alla stimolazione. Una perdita di piccole fibre A-delta (ma anche una perdita di fibre centrali spinotalamiche) determinerà una diminuzione dell'ampiezza dei LEP corticali. Questa tecnica non è influenzata dalle grandi fibre A-beta ed è molto sensibile alla perdita di fibre A-delta, ma non permette di affermare una localizzazione strettamente periferica delle anomalie.

La valutazione quantificata della sensibilità termica cutanea (QST) è un esame psicofisico che permette di oggettivare le soglie percettive o dolorose. La sensibilità meccanica delle "grandi fibre" è quantificata tramite stimoli di pressione o di vibrazione. La sensibilità termica delle "piccole fibre" è quantificata tramite stimoli di riscaldamento o di raffreddamento realizzati mediante una barra termica applicata sulla pelle. La misurazione delle soglie di rilevazione del caldo e del freddo non doloroso è più affidabile nella pratica clinica rispetto alla 

misurazione delle soglie di dolore. I limiti di questa tecnica sono che necessita della cooperazione del paziente è che non è possibile, come avviene per i LEP, distinguere un danno periferico da un danno centrale delle vie di sensibilità termica.

Indagini autonomiche: CEC (Sudoscan®)

Per quanto riguarda il sistema nervoso autonomico, vengono studiate principalmente due funzioni: la produzione di sudore e le funzioni cardiovascolari. Poiché le NPF sono frequentemente "lunghezza-dipendenti", l'indagine della produzione di sudore delle estremità è l'approccio più pertinente. In questo campo, il test di riferimento è all'ora attuale la misurazione della conduttanza cutanea (CEC) attraverso un apparecchio chiamato Sudoscan®. In questo metodo non invasivo, semplice e rapido (2 minuti), una corrente continua a bassa tensione (<4 V) viene erogata da elettrodi sui quali si applicano i palmi delle mani e le piante dei piedi. Questa corrente attiva le terminazioni simpatiche che innervano le ghiandole sudoripare cutanee, il che provoca un flusso di ioni cloruro all'origine di una corrente di debole intensità (0,2 mA) il cui rapporto rispetto alla tensione erogata dagli elettrodi definisce secondo la legge di Ohm la conduttanza, che è espressa in microSiemens (µS). Questa tecnica è stata convalidata come strumento diagnostico per il danno delle piccole fibre autonomiche in diversi studi, principalmente nelle neuropatie diabetiche [23] o amiloidi [24]. Altre tecniche alternative come il QSART (quantitative sudomotor axon reflex test) sono meno pertinenti perché più lunghe, più difficili tecnicamente da effettuare e meno riproducibili.

Sul piano cardiovascolare, il test più comune per studiare l'innervazione parasimpatica cardiaca è la misura della variabilità della frequenza cardiaca o RRIV (R-R interval variation). Questo test è abitualmente disponibile in tutti gli apparecchi per elettroneuromiografia ed è condotto a riposo e soprattutto durante la respirazione profonda (6 cicli al minuto).

Altre indagini

Queste tecniche non sono ridondanti ed è probabile che la combinazione di diversi approcci, istologici e neurofisiologici, rappresenti una strategia di indagine da privilegiare. Conviene, però, ricordare che le anomalie evidenziate dall'insieme di queste tecniche corrispondono a un fenomeno di perdita di fibre nervose. Questo è evidente per la IEFN ma è vero anche per le tecniche neurofisiologiche. Le indagini usuali delle piccole fibre, quindi, forniscono informazioni sulla parte "lesionale neuropatica" e non sui meccanismi implicati nel dolore. Altre tecniche potrebbero essere più pertinenti per la comprensione dei fenomeni dolorosi in quanto maggiormente 

in relazione con le anomalie dell'eccitabilità nervosa, come la microneurografia. Anche questo tipo di approccio, però, non permette generalmente di trarre conclusioni in quanto consiste nel registrare le risposte delle piccole fibre nervose a delle stimolazioni (dolori provocati) e non in una valutazione del dolore spontaneo. Inoltre, la presenza di una iperattività periferica delle piccole fibre non è in sé una condizione sufficiente per generare un quadro doloroso, tenuto conto del ruolo che potrebbe essere svolto dai controlli inibitori centrali.

Bilancio eziologico

Le cause note della NPF sono ben definite [18] e possono essere genetiche, metaboliche, tossiche o immuno-infiammatorie.

Cause genetiche

In prima fila tra le cause genetiche troviamo l'amiloidosi ereditaria legata alla mutazione della transtiretina (TTR); si tratta tipicamente di una neuropatia assonale distale che inizia con una lesione delle piccole fibre, un fenotipo doloroso molto incostante ma con una partecipazione disautonomica spesso marcata.

Le altre cause genetiche sono le HSAN (hereditary sensory and autonomic neuropathy), di cui esistono almeno 5 tipi, ma che sono forme familiari molto rare di neuropatie. In seguito, si può citare la malattia di Fabry (mutazione del gene GLA responsabile di un deficit di alfa-galattosidasi A), anch'essa molto rara, ma la cui componente "lesionale" delle piccole fibre è tardiva, aspecifica (le fibre A-beta sono spesso coinvolte in concomitanza) e non sistematica, anche in presenza di una sintomatologia da dolore neuropatico. Le acroparestesie da calore o da sforzo fisico presenti nei pazienti Fabry, specialmente durante l'infanzia o l'adolescenza, e che compongono un quadro prossimo all'eritromelalgia, sono fenomeni di ipereccitabilità ("nevralgia delle piccole fibre"). A questo stadio precoce non vi sono generalmente danni lesionali concomitanti e quindi non bisogna assolutamente rifiutare la diagnosi in base all'assenza di anomalie "neuropatiche" nelle indagini "obiettive", che sono sensibili solo alla perdita di fibre, come abbiamo ricordato in più riprese.

Lo stesso avviene, e in modo ancora più marcato, per le mutazioni "gain of function" dei nocicettori cutanei (TRPA1) o dei canali del sodio (Nav1.7-1.9 che corrispondono ai geni da SCN9A a 11A) che sono implicati nella propagazione dei potenziali

d'azione a livello delle piccole fibre nocicettive. Queste mutazioni, che restano molto rare, sono state messe in relazione con l'esistenza di sindromi dolorose familiari, spesso di tipo parossismi dolorosi, principalmente con una presentazione eritromelalgica. Questi dolori sono chiaramente correlati a una ipereccitabilità delle piccole fibre nocicettive senza alcun segno associato di perdita di fibre. Bisogna sottolineare che un certo numero di varianti dei canali del sodio, anche all'origine di un guadagno di funzione del canale, non sono in sé "patogene" e rappresentano probabilmente solo un fattore che favorisce la comparsa di dolore neuropatico sotto l'influenza di altri fattori, acquisiti, metabolici, tossici o immuno-infiammatori. L'associazione tra una mutazione "gain of function" e una NPF "lesionale", in particolare oggettivata da una perdita di fibre alla biopsia cutanea, non ha alcuna ragione causale di esistere, al di là dell'ipotizzare un fenomeno di eccitotossicità che resta da dimostrare.

Cause metaboliche e tossiche

Tra le cause metaboliche, possiamo citare la sindrome metabolica, forse più implicata che il diabete conclamato, le carenze di vitamina B12 o l'emocromatosi, ad esempio.

Tra le cause tossiche, possiamo citare alcuni chemioterapici, come il bortezomib (Velcade

®), alcuni anti(retro)virali o l'alcol. Si deve notare che una droga come l'ossaliplatino produce chiaramente e in modo acuto una sindrome da ipereccitabilità non lesionale (con parestesie e dolore), poi con il tempo una neuropatia lesionale (con comparsa di segni deficitari: ipoestesie). D'altra parte, con questa droga, la maggior parte dei sintomi comprese le componenti dolorose, è più in rapporto con il danno delle grandi fibre A-beta che delle piccole fibre. Di nuovo, è importante non mescolare i dolori neuropatici e la "neuropatia lesionale" da una parte e le "piccole fibre" dall'altra. Bisogna infine diffidare delle eziologie classicamente riferite in letteratura ma che si basano su poche pubblicazioni originali, in quanto non comprendono per forza dati solidi e controllati, come ad esempio nel caso del metronidazolo o delle statine.

Cause immunitarie e infiammatorie

Infine, tra le cause immuno-infiammatorie, citiamo l'amiloidosi AL (da cui l'importanza di ricercare una gammopatia monoclonale, comprese le catene leggere), la sindrome di Gougerot-Sjögren primaria o secondaria, la poliartrite reumatoide (e in modo più ampio tutte le patologie reumatiche immunologiche), la sarcoidosi e alcune infezioni

virali (epatite C, HIV). Non bisogna dimenticare di pensare a una causa immuno-infiammatoria in caso di comparsa acuta di una sintomatologia delle "piccole fibre" sensitive e/o autonomiche. Esistono infatti delle "acute painful auto-immune neuropathies" (aPain) che hanno un meccanismo di comparsa acuta del tipo "sindrome di Guillain-Barré" in un contesto post-infettivo e si caratterizzano per il danno selettivo delle piccole fibre, all'origine di una sintomatologia deficitaria, di ipereccitabilità o mista.

In pratica

Innanzitutto, il punto essenziale è distinguere in un primo momento sul piano clinico una vera NPF lesionale, con componenti deficitarie limitate alle piccole fibre, da una "nevralgia delle piccole fibre" legata a ipereccitabilità delle piccole fibre (Figura 1). Tuttavia, questa distinzione non avrà alcun impatto reale sul bilancio eziologico in quanto nelle due situazioni possono essere praticamente ipotizzate sempre le stesse cause. Le indagini complementari (biopsia cutanea ed esami neurofisiologici) non permetteranno di orientare il bilancio eziologico più della clinica. Di conseguenza, e tenuto conto del numero limitati di cause riconosciute all'origine della NPF lesionale e/o della nevralgia delle piccole fibre, è giustificata in un primo tempo la realizzazione di un bilancio eziologico standardizzato, senza ricorrere a indagini più specifiche delle piccole fibre.

Bilancio eziologico

Dopo un esame clinico dettagliato, principalmente per identificare e caratterizzare qualsiasi segno di deficit sensitivo o di disautonomia (esame della pupilla, ricerca di disturbi vasomotori o della sudorazione, ricerca di ipotensione ortostatica...) il bilancio complementare si baserà essenzialmente su analisi del sangue:

• Per le cause genetiche, dopo aver ottenuto il consenso: almeno la ricerca di mutazioni sui geni TTR e GLA (o dosaggio dell'alfa-galattosidasi A nell'uomo); in un secondo tempo, dopo PCR specifica, in funzione della clinica e in particolare in caso di comparsa in giovane età e/o di casi familiari: studio di un pannello NGS di geni di HSAN e/o di nocicettori (TRPA1) e canali del sodio assonali (SCN9A, SCN10A, SCN11A).
• Per le cause metabolico-tossiche: glicemia a digiuno (o HbA1c e curva glicemica), colesterolemia LDL/HDL, trigliceridemia, dosaggio della vitamina B12 (o acido metilmalonico e omocisteina), emocromo,

creatininemia, bilancio epatico (transaminasi, gamma-GT), ferritinemia, coefficiente di saturazione della transferrina, TSH.

• Per le cause immuno-infiammatorie: elettroforesi delle proteine (e immunofissazione), ricerca delle catene leggere, PCR, anticorpi anti-nucleo, anticorpi anti-SSA/SSB, crioglobulinemia, CH50, fattore reumatoide, anticorpi anti-CCP, enzima di conversione dell'angiotensina, sierologia per epatite B, C, HIV, Lyme.

Aldilà di questo bilancio eziologico, si effettuerà (abbastanza rapidamente) una biopsia delle ghiandole salivari accessorie (in particolare in vista della diagnosi di sindrome di Sjögren e della ricerca di depositi amiloidi). Gli altri esami potenzialmente interessanti sono un ecocardiogramma (o RM cardiaca), in particolare nel quadro di amiloidosi e malattia di Fabry, e una esofagogastroduodenoscopia.

Eziologia trovata

In seguito, si possono osservare due situazioni: o si trova una causa potenziale di NPF o di nevralgia delle piccole fibre, o il bilancio eziologico è negativo.

Se viene trovata una causa potenziale, bisogna identificare le argomentazioni cliniche per confermare il legame di causalità potenziale (compresa la risposta a una terapia). In seguito, si discuterà dell'interesse o meno di effettuare indagini specifiche per le piccole fibre (biopsia cutanea, esami neurofisiologici) per evidenziare e/o valutare lesioni a loro carico (l fine di una decisione o un monitoraggio terapeutico, ad esempio).

In ogni caso, poiché l'obiettivo della strategia di indagine diagnostica di una NPF è provare che si tratta proprio di una neuropatia lesionale, in un primo tempo è necessario effettuare un esame elettroneuromiografico. Se questo indica una neuropatia, non è generalmente necessario proseguire con metodi di indagine delle piccole fibre, a meno che, lo ricordiamo, non si voglia caratterizzare la parte lesionale specifica di queste fibre e non l'esistenza di dolori neuropatici associati.

Nessuna eziologia trovata

Se il bilancio eziologico è negativo, bisogna essere ancora più attenti alla sintomatologia clinica prima di ipotizzare indagini complementari. Se l'esame clinico è a favore di una NPF lesionale, le indagini specifiche per le piccole fibre (biopsia cutanea, esami neurofisiologici) avranno lo scopo di confermare in modo obiettivo l'esistenza di una neuropatia lesionale, ma senza interesse per l'orientamento eziologico. Se la sintomatologia è puramente soggettiva e positiva, del tipo "dolore", bisogna tenere bene a mente che queste

indagini non permetteranno di oggettivare o di comprendere un fenomeno doloroso ma solo di mettere in evidenza una parte lesionale che non spiega il dolore.

Un paziente, infatti, può soffrire veramente di importanti "nevralgie delle piccole fibre" tipiche (sensazioni di bruciore, allodinia termica) e non presentare alcuna anomalia lesionale delle piccole fibre alle indagini complementari. Al contrario, un paziente può avere dati oggettivi di NPF e nessun dolore. Senza dimenticare il fatto che il dolore a componente neuropatica può essere correlato a perturbazioni delle grandi fibre A-beta e non avere alcun rapporto intrinseco con una problematica delle "piccole fibre" (sensazioni di scarica elettrica, allodinia meccanica). Nel quadro rigoroso dell'indagine di una sindrome dolorosa, quindi, l'indagine delle piccole fibre non ha alcune reale pertinenza clinica. Questo tipo di indagine non deve soprattutto portare ad "affiggere un'etichetta diagnostica" di NPF a un quadro clinico che non ha per forza una correlazione. Questo in particolare non permette di distinguere tra l'esistenza di dolori "neuropatici" e non neuropatici o tra una diagnosi di neuropatia autoimmune o di fibromialgia/stanchezza cronica, ad esempio. Infine, anche se l'indagine delle piccole fibre risulta normale, questo non permette di escludere che il dolore sia correlato a una malattia/disfunzione delle piccole fibre.

A titolo esemplificativo, presentiamo alcune situazioni cliniche.

Esempio di patologia: eritromelalgia

Un primo esempio è l'eritromelalgia, la cui diagnosi è puramente clinica. Questa si basa sull'associazione obbligatoria di dolori parossistici alle estremità del tipo di sensazioni di bruciore + rossore (deve essere visibile) + calore (deve essere constatato al tocco). Nessun esame paraclinico può essere utile per diagnosticare questa sindrome che comporta una parte vascolare e/o neurologica molto variabile [25]. In questo quadro clinico, quindi, bisogna effettuare in un primo momento un bilancio eziologico alla ricerca soprattutto di una sindrome linfo/mieloproliferativa, di una sindrome metabolica o di un contesto disimmunitario. Sul piano genetico, bisognerà principalmente eliminare la malattia di Fabry e le mutazioni "gain of function" dei canali del sodio soltanto o almeno soprattutto in caso di sintomatologia comparsa nei primi anni di vita o di un contesto familiare. L'indagine specifica delle piccole fibre (biopsia cutanea, esami neurofisiologici) può mettere in evidenza solo una neuropatia lesionale che, se esistente, non spiegherà in modo causale il quadro dell'eritromelalgia. Al contrario, se questa indagine risulta normale, questo non permette di eliminare una eritromelalgia ad esempio correlata a una causa genetica (Fabry, canali del sodio), da cui l'interesse limitato di questo tipo di indagine in questo contesto.

Esempio di patologia: sindrome delle gambe senza riposo

Un secondo esempio è la sindrome delle gambe senza riposo (RLS). Questa sindrome è caratterizzata da sensazioni sgradevoli a livello delle gambe che si producono essenzialmente durante il riposo serale o notturno e possono provocare una voglia irresistibile di muoversi. L'esistenza della NPF è stata descritta nel contesto della RLS [26] ma non è sistematica. L'imputabilità del danno delle piccole fibre nella fisiopatologia di questa sindrome è quindi più che discutibile. È invece lecito ricercare attentamente in un paziente con RLS gli elementi clinici che possono rientrare nella NPF, in particolare sintomi sensitivi negativi di deficit termo-algico. Come abbiamo detto più volte, gli elementi dolorosi non sono direttamente spiegati dall'esistenza di una NPF lesionale e le correlazioni cliniche devono piuttosto essere stabilite con segni negativi, deficitari.

Esempio di patologia: fibromialgia

Un terzo esempio è quello della fibromialgia, contesto clinico nel quale diversi studi hanno dimostrato l'esistenza di anomalie che indicano l'esistenza di una NPF lesionale in una percentuale non trascurabile dei casi [27]. Di nuovo, bisogna guardarsi dal prendere

"scorciatoie" concettuali pericolose. Nel quadro di una patologia come la fibromialgia, classificata nella categoria dei dolori "nociplastici", quindi senza "lesioni" dimostrate oggettivamente, la constatazione di un fenomeno "lesionale" è in grado di modificare profondamente lo sguardo posto su questa entità e sui pazienti affetti. Come per la RLS, la presenza di una NPF non è assolutamente sistematica nei pazienti fibromialgici e non spiega di sicuro il "cuore" del quadro clinico doloroso, principalmente legato ad anomalie a livello del controllo "centrale" dell'integrazione dei messaggi nocicettivi all'interno delle "matrici del dolore". La pertinenza dell'osservazione di una NPF in un paziente che presenta un quadro tipico di fibromialgia è quindi limitata, soggetta a una valutazione clinica di qualità. In ogni caso, la messa in evidenza di una NPF mediante indagini specifiche (biopsia cutanea, esami neurofisiologici) non deve servire a "cambiare l'etichetta diagnostica" a favore di una etichetta (NPF) che sarebbe più "valorizzante" di un'altra (fibromialgia).

Esempio di patologia: sindrome di Sjögren

Un ultimo esempio è la sindrome di Sjögren appurata mediante criteri diagnostici convalidati [28] e in particolare mediante biopsia delle ghiandole salivari accessorie. In questo contesto, di nuovo, l'indagine delle piccole fibre ha come unico interesse dimostrare che esiste un coinvolgimento lesionale delle piccole fibre in caso di anomalie (e comunque senza poter dimostrare che queste anomalie siano conseguenti alla Sjögren) ma non spiegare una sindrome dolorosa. I dolori neuropatici correlati alla sindrome di Sjögren, infatti, sono dovuti a una ipereccitabilità/sensibilizzazione delle piccole fibre nocicettive tramite un meccanismo infiammatorio locale e questa sensibilizzazione non può essere oggettivata e non si accompagna per forza a una perdita concomitante di piccole fibre. Si possono quindi riscontrare tutti i quadri ipotizzabili: (i) un paziente con Sjögren dolorosa SENZA neuropatia lesionale delle piccole fibre (solo una ipersensibilizzazione periferica di origine infiammatoria); (ii) un paziente con Sjögren dolorosa CON neuropatia lesionale delle piccole fibre (alcune fibre sono andate perse e altre fibre, ancora presenti, sono iperattive); ma anche (iii) un paziente con Sjögren non dolorosa CON neuropatia lesionale delle piccole fibre (ma senza ipersensibilizzazione associata) e ovviamente (i) un paziente con Sjögren non dolorosa SENZA neuropatia lesionale delle piccole fibre.

Riassumendo

Il nostro messaggio principale è che la ricerca di una NPF deve partire da un'analisi clinica e semiologica approfondita, il che può essere problematico perché richiede tempo ed esperienza. L'esistenza di dolori non è intrinsecamente correlata all'esistenza di una NPF lesionale. Inoltre, una NPF sensitiva si basa innanzitutto sull'esistenza di segni deficitari ma questi possono essere molto discreti e difficili da evidenziare durante l'esame clinico. È comune, davanti a un quadro doloroso di aspetto neuropatico e a un esame clinico subnormale, ricercare l'esistenza di una NPF mediante indagini complementari (biopsia cutanea, esami neurofisiologici). In questo contesto, la scoperta di anomalie deve essere messa in correlazione con l'esame clinico e non collegata in modo sistematico e semplicistico alla presenza di una sintomatologia dolorosa.

Orientamenti terapeutici

Prima di concludere, indicheremo alcune nozioni di orientamento terapeutico per la gestione delle NPF o delle "nevralgie delle piccole fibre". O è stata trovata l'eziologia e il trattamento sarà correlato a tale eziologia, accompagnato da un trattamento

sintomatico. O non è stata trovata l'eziologia e il trattamento sarà soltanto sintomatico.

Per la sintomatologia deficitaria, non esiste alcun trattamento farmacologico ipotizzabile per ripristinare le funzioni sensitive perse ma è ipotizzabile una gestione attraverso diverse misure di terapia fisica. Ad esempio, i disturbi propriocettivi possono beneficiare di tecniche podo-posturologiche, ma questo è probabilmente valido anche in modo più ampio per le disfunzioni sensitive esterocettive che colpiscono le grandi fibre.

Per la sintomatologia positiva, essenzialmente dolorosa, il trattamento si basa sulle strategie di gestione dei dolori neuropatici. Saranno da prediligire il gabapentin e gli antidepressivi secondo le ultime raccomandazioni pubblicate [29]. Non bisogna però dimenticare i trattamenti locali (lidocaina in prima intenzione, capsaicina, o tossina botulinica) e anche le prese in carico non farmacologiche. Queste ultime sono principalmente basate sull'interesse a rinforzare i controlli inibitori centrali spinali o sopraspinali. A livello centrale, l'obiettivo è rinforzare il "gate control" e quindi attivare le afferenze delle "grandi fibre" (A-beta). Questo potrà avvenire mediante terapie fisiche (massaggio e uso di solette) o mediante elettrostimolazione (TENS o stimolatore midollare impiantato). Per rinforzare i controlli sopraspinali, si potranno proporre diversi approcci, come l'agopuntura o l'auricoloterapia, l'ipnosi o la psicoterapia (cognitivo-comportamentale o mindfulness) o diverse tecniche di neurostimolazione. Infatti, anche se lo stimolo è periferico, tutti i dolori presentano una componente centrale. Questa sarà tanto più sospetta se esistono segni "generali" (stanchezza, disturbi della concentrazione, disturbi timici) e un aspetto multiforme dei dolori.

Conclusioni

Per concludere, potrebbero vedere la luce a breve nuovi medicinali con una efficacia specifica su determinati meccanismi o strutture implicati più specificatamente nelle vie del dolore.

Questa prospettiva rafforza l'interesse di sviluppare modelli e strumenti di indagine per comprendere meglio i meccanismi disfunzionali o lesionali del danno delle piccole fibre e le loro correlazioni cliniche. I segni e i sintomi positivi e negativi legati alla problematica di un danno delle piccole fibre sono originati da una combinazione complessa di contesti eziologici, genetici e/o acquisiti, che variano enormemente da una persona all'altra. Permettendo di comprendere i meccanismi neuronali sottostanti, la caratterizzazione fenotipica del dolore e dei disturbi della sensibilità sul piano clinico potrebbe in futuro servire da guida nella implementazione di un approccio terapeutico personalizzato.

Dichiarazione di interessi

Gli autori non hanno comunicato loro eventuali rapporti di interesse con questo articolo.

Punti essenziali

• Distinguere tra la sintomatologia deficitaria e positiva nelle domande e nell'esame clinico.
• Distinguere tra il danno delle fibre molto grandi, delle grandi fibre e delle piccole fibre nelle domande e nell'esame clinico.
• In caso di dolore, caratterizzarne le componenti principali prima dell'uso di qualsiasi questionario e, a partire da questo, tentare di distinguere il ruolo potenziale del danno delle grandi fibre, delle piccole fibre e/o della sensibilizzazione centrale.
• Tutte le neuropatie dolorose non sono "neuropatie delle piccole fibre".
• Se la problematica corrisponde realmente a una problematica delle piccole fibre (neuropatia lesionale con segni deficitari e/o nevralgia da ipereccitabilità), effettuare un bilancio eziologico standard.
• Se viene identificata una eziologia e/o se sono presenti segni deficitari, è ipotizzabile l'esecuzione di indagini complementari per oggettivare la gravità del danno lesionale (interesse per il monitoraggio e l'evoluzione della terapia).
• Se non viene identificata alcuna eziologia e non è presente alcun segno deficitario, non vi è alcuna giustificazione all'esecuzione di indagini per caratterizzare, ad esempio, una sindrome dolorosa.
• Se queste vengono comunque eseguite e mettono in evidenza un danno lesionale, questo non deve essere utilizzato per "applicare un'etichetta di neuropatia delle piccole fibre" a una sindrome dolorosa.
• Allo stesso modo, questi risultati non permettono di distinguere tra dolore "neuropatico" e "non neuropatico".
• La gestione delle nevralgie delle piccole fibre può basarsi su un approccio farmacologico ma anche non farmacologico.

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Figura 1. Algoritmo della gestione di un sospetto di danno lesionale o funzionale delle piccole fibre nervose. NPF: neuropatia lesionale delle piccole fibre; LPE: potenziali evocati laser; QST: quantificazione della sensibilità termica

Versione: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1878776221000376

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